儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识

儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识

本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(11) : 806-810

作者：中华医学会儿科学分会神经学组中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会

智力障碍或全面发育迟缓是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病，常共患孤独症谱系障碍、注意缺陷多动障碍等多种精神行为障碍。智力障碍或全面发育迟缓是全球儿童主要致残原因之一[1]，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素，临床表现复杂多样，异质性强，国内对其病因诊断流程还存在较多问题，缺乏规范。为此，中华医学会儿科学分会神经学组及中国医师协会神经内科分会儿童神经疾病专业委员会成立专家组，讨论并提出儿童智力障碍或全面发育迟缓的病因诊断策略中国专家共识，以期规范智力障碍或全面发育迟缓患儿的诊断流程，以利于早期明确病因、早期干预，避免重复过度检查，提供更准确的预后评估及遗传咨询。

一、智力障碍的命名

据世界卫生组织数据显示，在东亚及南亚地区，用来表示智力障碍的术语和概念有：智力落后（mental retardation, MR）和智力缺陷

（mental deficiency, MD）等[2]。2010年10月5日，美国联邦法律（公共法111-256，Rosa法）以"智力障碍"代替众多现行联邦法律中所使用的"智力落后"[3]。此后，智力障碍科学研究国际协会（IASSID）、美国智力与发育障碍协会（AAIDD)、美国精神病协会（APA）等组织发表相关研究均支持采用"智力障碍"这一新术语。目前国内经常使用的诊断名词"智力低下"，由于存在明显的歧视性意味，建议停止使用，应统一采用"智力障碍"作为中文诊断名词。

二、智力障碍或全面发育迟缓定义和诊断标准

2013年，APA修订的第5版诊断和统计学手册（DSM-5）将智力障碍定义为：发育阶段出现的障碍，包括智力和适应功能缺陷，表现在概念、社交和实用的领域中[4]。这是目前国内外被广泛认可的定义，诊断需符合全部3个标准：（1）缺陷在发育阶段发生。（2）总体智能缺陷：包括推理、解决问题、计划、抽象思维、判断、学业和经验学习等，由临床评估及个体化、标准化的智力测试确认。智能缺陷通常对应智商（intelligence quotient, IQ）低于平均值2个标准差，国内目前已有用于智商评定及筛查的标准化测试量表。（3）适应功能缺陷：是指适应功能未能达到保持个人的独立性和完成社会责任所需的发育水平和社会文化标准，并需要持续的支持。在没有持续支持的情况下，适应缺陷导致患儿一个或多个日常生活功能受限，如交流、社会参与和独立生活，且发生在多个环境中，如家庭、学校、工作和社区。标准化测试得分低于平均值2个标准差时，则定义存在适应功能损害。

DSM-5定义与之前标准的最大不同是不再把智力障碍视为个体内在、固有的特质，而是把智力障碍视为个体的一种动态变化的功能状态，是个体与环境相互作用的结果。虽然标准化的智商测试为儿童智力障碍诊断提供了有力参考，但不再单独用于智力障碍受损严重程度分类，而是通过适应功能的损伤程度来分度。当标准化测评因为伴随感觉或躯体障碍，如失明或学语前听力丧失，特定运动障碍或存在严重行为问题，或同时出现精神障碍，其智力缺陷程度的评估存在困难或不能进行时，可诊断为非特定智力障碍，此诊断专用于≥5岁的个体，只应在特殊情况下使用且需要间隔一段时间后再评估[4]。

智力障碍这个术语通常应用于≥5岁的儿童。全面发育迟缓专用于小于5岁，在≥2个能区（大运动或精细运动、语言、认知、社交和社会适应能力等）没有达到预期的发育标志，且无法接受系统性智力功能评估，包括年龄太小而无法参与标准化测试的儿童。此类别同样需要一段时间后再评估，并非所有的全面发育迟缓儿童随着成长还会符合智力障碍的诊断标准。因为智力测试和适应行为测试在这个年龄组的准确性、可靠性和可重复性较低，尤其是婴幼儿。早期评估对尽早发现儿童是否存在需要早期干预的缺陷虽很有价值，但并不能准确预测未来的智力。一些轻度发育迟缓的儿童通过适当的支持性措施，5岁之前可能进步至正常功能范围而不再符合智力障碍的诊断标准。

三、智力障碍或全面发育迟缓的流行病学

智力障碍在全世界人群中的患病率约为1%，严重智力障碍的患病率约为0.6%[4]。智力障碍在美国患病率为1.2%[5]，在欧洲的患病率小于1.0%，其中严重智力障碍患病率为0.3%~0.4%[6]，在亚洲患病率最高的是中国香港地区，为1.0%~1.4%[7]。据我国1987年和2006年的两次全国残疾人抽样调查的数据，智力障碍患病率为0.43%~0.96%[8]。在年龄<5岁的儿童中，全面发育迟缓的患病率不详。值得注意的是，并非所有全面发育迟缓患儿日后均会发展为智力障碍。

四、智力障碍或全面发育迟缓的病因

1．非遗传性因素：

非遗传性因素对轻度智力障碍或全面发育迟缓影响很大[9]。产前常见的因素包括先天性感染、接触致畸物或环境毒物（如药物、酒精、铅、汞、辐射、化学致畸物）；产时因素包括早产、低出生体重、产伤、窒息、缺氧、颅内出血等；产后因素有中枢神经系统感染、低血糖、脑外伤、惊厥后脑损伤、佝偻病、甲状腺功能低下、碘缺乏、营养不良、脑血管疾病、核黄疸、听力障碍、肿瘤以及社会文化经济心理因素等。

2．遗传性因素：

遗传性因素估计占不明原因智力障碍的50%[10]，在中重度智力障碍患者中尤为突出，比例达2/3甚至更高[11]。遗传性因素包括染色体数目和结构异常、单基因病、线粒体病、多基因和（或）表观遗传异常等。据统计，染色体数目和结构异常占整个遗传因素的25%~30%。通过常规的染色体核型分析可为5%~10%的患者找到遗传学病因[12,13]。随着荧光原位杂交、多重连接探针扩增技术等细胞分子遗传学技术被应用于染色体亚端粒区异常的检测，诊断率约5%[14]。染色体微阵列芯片分析（CMA）是目前检测全基因组拷贝数变异（CNVs）的经典方法。国内外数据报告，10%~19%智力障碍或全面发育迟缓患者可通过CMA找到病因[15,16,17]。因此，自2010年起，CMA和脆性X综合征检测已经被推荐作为寻找或排除潜在不明原因智力障碍遗传性病因的一线诊断手段[18,19]。

截至2016年4月，通过对在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）及美国国立生物技术信息中心（NCBI）中"智力障碍"等相关词汇的搜索，共确立了同智力障碍或全面发育迟缓相关的818个编码致病基因[20,21]。其中，常染色体显性遗传占智力障碍或全面发育迟缓比例为13%~39% [19]，新生突变是导致重度智力障碍或全面发育迟缓的重要病因[22]。常染色体隐性遗传占智力障碍或全面发育迟缓比例为10%~20%[23]，在近亲婚配的家庭中比例增加。另外，先天性代谢缺陷疾病多为常染色体隐性遗传的单基因病，占智力障碍或全面发育迟缓病因的1%~5%[24]。X连锁智力障碍占男性智力障碍患儿的