肠黏膜屏障
小肠细胞生长因子在肠道黏膜屏障的作用研究

小肠细胞生长因子在肠道黏膜屏障的作用研究随着现代生活节奏的不断加快,肠道问题逐渐成为一个越来越广泛的话题。
肠道黏膜屏障作为肠道健康的第一道防线,对于人类健康的重要作用不言而喻。
而小肠细胞生长因子,作为促进肠黏膜细胞生长和修复的一种因子,对于维护肠道黏膜屏障的稳定性、保持肠道正常功能具有重要作用。
因此,本篇文章将围绕小肠细胞生长因子在肠道黏膜屏障作用中的研究展开论述。
一、肠道黏膜屏障的作用肠道黏膜屏障是指由肠道上皮细胞形成的一道物理屏障和生物屏障。
它可以防止有害物质通过肠道黏膜屏障直接进入血液循环系统,从而保护人体免受细菌、毒素等有害物质的侵害,同时还可以分泌黏液以及内皮素等物质,维持肠道内部环境的平衡和稳定性。
二、小肠细胞生长因子的作用小肠细胞生长因子是一种多肽,主要由肠上皮细胞分泌,它能够促进肠道黏膜细胞的生长和分裂,并加速肠道黏膜细胞的修复,同时还可以增加肠道黏膜细胞的清除能力和维护肠道内部环境的平衡性。
三、小肠细胞生长因子在肠道黏膜屏障的作用研究最近的研究表明,小肠细胞生长因子不仅可以促进肠道黏膜细胞的增殖和修复功能,同时还可以通过对肠上皮细胞的作用,维护和修复肠道黏膜的屏障功能,对于肠道健康具有重要的作用。
具体来说,小肠细胞生长因子在肠道黏膜屏障作用中的具体作用有:1.促进肠道黏膜细胞的增殖和修复小肠细胞生长因子作为一种细胞因子,主要通过对肠上皮细胞和肠道干细胞诱导,促进肠道黏膜细胞的增殖和修复,从而加强肠道黏膜屏障的防护能力。
2.维持肠道黏膜的完整性肠上皮细胞是肠道黏膜最外层的细胞,主要负责吸收和分泌功能,同时也是肠道黏膜屏障的主要构成元素。
小肠细胞生长因子能够通过对肠上皮细胞的生长和分裂的调节作用,维持肠道黏膜屏障的完整性,从而保护肠道内部环境的平衡性。
3.降低肠道炎症的发生肠道炎症是一种常见的肠道疾病,严重影响肠道健康。
小肠细胞生长因子通过对肠上皮细胞的生长和分裂的调节,可以调整肠上皮细胞的免疫应答,从而降低肠道炎症的发生。
肠道屏障的组成
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肠道屏障的组成
肠道屏障是指肠道内防止有害物质和病原体进入体内的一系列生理和解剖结构。
它由以下几个部分组成:
1. 物理屏障:肠道的物理屏障主要由肠黏膜上皮细胞和黏液层构成。
肠黏膜上皮细胞紧密连接,形成一个紧密的屏障,阻止病原体和有害物质的侵入。
黏液层覆盖在肠黏膜表面,为上皮细胞提供润滑和保护作用,同时也能捕获和排除病原体和有害物质。
2. 化学屏障:肠道内存在许多有益的细菌,它们通过共生关系与宿主相互作用,形成一个稳定的微生物群落。
这些细菌可以产生一些抗菌物质,如酸性环境、短链脂肪酸等,抑制病原体的生长和定植。
3. 免疫屏障:肠道是人体最大的免疫器官之一,拥有丰富的免疫细胞和分子。
肠道相关淋巴组织(GALT)包括派尔集合淋巴结、肠系膜淋巴结等,能够识别和清除病原体,并产生适应性免疫应答。
4. 微生物屏障:肠道内的有益细菌形成了一个微生物群落,称为肠道微生物群。
这些细菌通过竞争营养、产生抗菌物质、调节免疫系统等方式,维护肠道内环境的稳定,防止病原体的定植和感染。
综上所述,肠道屏障的组成包括物理屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障。
这些屏障相互协同,共同保护肠道免受有害物质和病原体的侵害,维持肠道健康和身体稳态。
肠黏膜屏障的组成和相应的功能
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肠黏膜屏障的组成和相应的功能
肠黏膜屏障是由多种组织和细胞组成的结构,主要包括肠上皮细胞、肠黏液、肠道免疫系统和肠道微生物群落等。
肠上皮细胞是肠道黏膜最外层的细胞,其表面有微绒毛和肠道壁基底膜,可以防止细菌、毒素等有害物质进入血液循环系统。
此外,肠上皮细胞表面还有多种黏附蛋白和隐突蛋白等,能够形成紧密连接,防止有害物质通过间隙进入血液。
肠黏液是由肠道黏膜腺分泌而来的,主要成分是黏蛋白、免疫球蛋白等。
黏蛋白可以形成粘稠物质,能够吸附细菌、毒素等有害物质,防止其进入肠黏膜屏障。
免疫球蛋白则可以识别和中和病原菌。
肠道免疫系统是肠黏膜屏障中的主要组成部分,包括肠道固有淋巴组织、Peyer氏斑、肠道黏膜免疫细胞等。
它们可以识别和攻击病原菌、细菌等外来物质,保护肠道免受侵害。
肠道微生物群落是肠黏膜屏障中的最后一道防线,与宿主形成了共生关系。
它们可以占据肠道内存活空间,防止病原菌滋生。
同时,肠道微生物群落还可以产生有益代谢产物,维持肠道黏膜屏障的完整性和稳定性。
总之,肠黏膜屏障的组成和相应的功能是多种细胞和组织的协同作用,主要包括肠上皮细胞、肠黏液、肠道免疫系统和肠道微生物群落等,旨在保护肠道免受有害物质的侵害,维持身体健康。
- 1 -。
肠黏膜屏障
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肠黏膜屏障—免疫屏障
* 派尔集合淋巴小结(Peyer’s patch) 约200个,回肠
*可调节并启动黏膜的IgA免疫,参与 排斥反应,增加细胞毒性T细胞的数量
绒毛
绒毛
微皱褶细胞(microfold cell,M cell)
*呈递抗原
吸收细胞
微皱褶细胞
吸收细胞
SIgA 作用: 抑菌、中和毒素,局部防御作用
吸收细胞 机械屏障作用
杯状细胞 分泌黏液、SIgA等参与机械和免疫屏障
潘氏细胞 分泌溶菌酶、防御素和抗生肽(antibiotic peptide ),
调节肠道菌群
寿命6、7天
细胞间紧密连接
由多种功能各异的蛋白质组成,封闭细胞间顶部间隙, 维持肠上皮屏障功能的完整。
肠黏膜屏障—机械屏障
上皮 肠腔内物质通过上皮的途径
兼性厌氧菌
定植抗性 膜菌群有抵御腔菌群附着或定植于肠上皮的能力
菌群之间保持着稳定的比例,构成一个相互作用、 相互依赖的微生态系统。
肠黏膜屏障—生物屏障
保护作用:
✓ 调整并维持肠道微生态平衡,拮抗致病菌,中和或 减少肠道内某些有毒物质对肠黏膜造成损害;
✓ 通过酵解作用产生短链脂肪Байду номын сангаас,降低肠道pH值,提 供能量,改善局部黏膜血供,促进损伤修复;
浓度有关。
【低钙、高渗饮食 -- 通透性增高】
TNF抑制表达紧密连接的构成蛋白,致肠腔内大分子物质进入组
织。
(ZO1)
肠黏膜屏障—机械屏障
固有层
浆细胞 分泌IgA 树突状细胞(DC)和巨噬细胞 呈递抗原&吞噬作用 肥大细胞 对肠黏膜通透性影响最大(释放多种物质) 调节黏液分泌、上皮和血管内皮的通透性、血流量、 血管增生、平滑肌运动和免疫应答。
肠道屏障名词解释
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肠道屏障名词解释一、肠道屏障的定义肠道屏障是指肠道能够防止肠腔内有害物质(如细菌、毒素等)穿过肠黏膜进入体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。
二、肠道屏障的组成部分1. 机械屏障- 由肠道黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接以及上皮表面的黏液层构成。
- 肠道黏膜上皮细胞是肠道屏障的第一道防线,它不断更新以维持屏障的完整性。
这些细胞之间的紧密连接可以阻止大分子物质和细菌等的通过。
黏液层由杯状细胞分泌,覆盖在肠黏膜表面,具有润滑作用,同时也能阻止细菌与上皮细胞直接接触,其中的黏蛋白等成分还可以结合细菌和毒素,防止它们入侵。
2. 化学屏障- 主要由肠道分泌的各种化学物质组成。
- 例如胃酸可以杀灭进入胃内的部分细菌;胆汁中的胆盐具有抗菌作用;肠道分泌的消化液如胰液、肠液等含有多种酶类和抗菌物质,有助于维持肠道内的化学环境稳定,抑制有害菌生长,从而保护肠道屏障。
3. 生物屏障- 主要是由肠道内的正常菌群构成。
- 肠道内存在着大量的细菌,这些正常菌群之间以及它们与宿主之间存在着共生关系。
正常菌群可以通过占位性保护作用(占据肠道黏膜表面的生存空间)、营养竞争(争夺营养物质)和产生抗菌物质(如细菌素等)来抑制有害菌的生长繁殖,从而维护肠道屏障的功能。
4. 免疫屏障- 肠道相关淋巴组织(GALT)是肠道免疫屏障的重要组成部分。
- 它包括派氏集合淋巴结、孤立淋巴滤泡等结构。
肠道黏膜中存在着大量的免疫细胞,如淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等。
当有外来病原体入侵时,免疫细胞可以识别并启动免疫应答,清除病原体,同时又能避免对肠道正常菌群和自身组织的过度免疫反应,维持肠道屏障的稳定。
三、肠道屏障的功能意义1. 阻止有害物质入侵- 保护机体免受肠道内细菌、病毒、毒素等有害物质的侵害,防止它们进入血液循环引起全身性感染或中毒等情况。
2. 维持内环境稳定- 肠道屏障有助于维持肠道内的微生态平衡,保证肠道正常的消化和吸收功能,进而对整个机体的内环境稳定(如水电解质平衡、营养物质代谢等)起到重要的支撑作用。
肠道粘膜屏障的构成及功能
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肠道粘膜屏障的构成及功能前言人体肠道内栖息着大量的正常微生物,这些微生物在长期进化过程中和宿主形成了共生关系。
正常情况下并不损害机体继康,这完全依赖于机体完整的肠道粘膜屏障功能。
肠道粘膜屏障主要由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障四部分组成,这些功能分别有相应的结构基础,是防止肠道内有害物质和病原体进人机体内环境,并维持机体内环境稳定的一道重要屏障。
以上任何一方面损害均可能造成细菌及内毒素易位。
1. 肠道屏障的构成肠道屏障功能是指正常肠道具有较为完善的功能隔离带,可将肠腔与机体内环境分隔开来,防止致病性抗原侵入的功能。
肠道屏障包括机械、化学、生物及免疫屏障。
1.1 机械屏障由肠道粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接等构成,肠上皮由吸收细胞、杯状细胞及潘氏细胞等组成,细胞间连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接及桥粒连接等,尤以紧密连接最为重要。
紧密连接主要由紧密连接蛋白组成,包括咬合蛋白(occludin)、闭合蛋白(claudin)家族、带状闭合蛋白(zonula occludens,ZO)家族、连接黏附分子(junctional adhesion molecule,JAM)等。
广义的机械屏障还包括肠道的运动功能,肠道的运动使细菌不能在局部肠黏膜长时间滞留,起到肠道自洁作用。
吸收细胞侧面和质膜在近肠腔侧与相邻的细胞连接形成紧密连接复合体,只允许水分子和小分子水溶性物质有选择性通过。
潘氏细胞具有一定的吞噬细菌的能力,并可分泌溶菌酶、天然抗生素肽、人类防御素5和人类防御素6,在抑制细菌移位、防治肠源性感染方面日益受到重视。
杯状细胞分泌粘液糖蛋白,可阻抑消化道中的消化酶和有害物质对上皮细胞的损害。
并可包裹细菌;还与病原微生物竞争抑制肠上皮细胞上的粘附素受体,抑制病菌在肠道的粘附定植从而可预防小肠细菌过度增生和肠源性感染。
1.2 化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、各种消化酶、溶菌酶、粘多糖、糖蛋白和糖脂等化学物质构成了肠道的化学屏障。
肠黏膜屏障
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Wilmore等曾把肠道称作是外科患者应激反应的中心器官之一。
近年来研究表明,肠道是人体最大的外周免疫器官,肠黏膜间质中的T淋巴细胞和浆细胞在抗原刺激下产生大量的分泌型S-IgA,这种局部免疫反应构成肠黏膜屏障的第一道防线;若抗原物质穿过肠壁进入门静脉或淋巴管,到达肝脏或肠系膜后,肠壁和肠系膜的淋巴组织及肝、脾内网状内皮系统可起到吞噬和解毒作用,此为免疫屏障的第二道防线。
在免疫系统受损时,侵入的细菌及内毒素进入体循环和组织。
临床研究亦显示在创伤、手术、饥饿、长期全胃肠外营养(TPN)时肠黏膜屏障功能减弱,肠黏膜的通透性增大,导致细菌移位、内毒素血症,直至败血症,最终的结果便是肠衰竭直至多器官衰竭而危及生命。
因此,了解肠内营养(EN)与肠屏障功能的关系有着非常重要的临床意义。
1 肠黏膜屏障的生理组成与作用正常人体的肠黏膜屏障由肠黏膜上皮、肠道内正常菌群、肠道内分泌物和肠相关免疫细胞组成,正常情况时肠黏膜表面生长着大量的厌氧菌,肠黏膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞,内分泌细胞及Paneth细胞。
近年来,国外学者还发现肠道内还存在着一种M细胞,它是肠壁上唯一具有通透性的上皮细胞,抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内。
正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA,以及非特异性的机械和化学屏障,如胃酸、蠕动、肠上皮紧密连接、黏液、消化酶和正常菌群等。
维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位,保护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位。
肠黏膜约有500万个绒毛,总面积约10m2,在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。
当机体应激反应过度或失调,可首先使肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏,肠黏膜通透性增高,使原先寄生于肠道内的细菌和内毒素穿越受损的肠道黏膜,大量侵入正常情况下是无菌状态的肠道以外的组织,如黏膜组织、肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器和系统,发生细菌(内毒素)移位,进入血液循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜,进一步加重肠黏膜屏障受损,导致肠道黏膜通透性继续增高,如此形成了恶性循环,甚至发生全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官系统功能衰竭(MOSF)。
符合肠道健康的三个标准
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符合肠道健康的三个标准
肠道健康是指肠道系统的正常运作,其中包括肠道内的微生物群落,肠黏膜屏障和肠道免疫系统。
肠道健康直接影响整个身体的健康。
下面将介绍符合肠道健康的三个标准:
1. 正常的微生物群落
肠道微生物群落是指居住在肠道内的微生物种群,包括细菌、真菌、病毒等。
这些微生物种群对人体健康有很大的影响,如帮助消化食物、合成维生素、保护肠道屏障等。
符合肠道健康的标准是肠道内的微生物群落应该保持平衡,即有益菌的数量应该超过有害菌,且没有过度生长或死亡现象。
这需要通过饮食、运动、充足睡眠等方式来维持。
2. 健康的肠黏膜屏障
肠黏膜屏障是肠道内的一层细胞膜,类似于一道防线,防止有害物质进入人体。
符合肠道健康的标准是肠黏膜屏障应该保持健康,没有损坏或破裂。
这需要通过饮食、减少压力、充足睡眠等方式来维持。
3. 健康的肠道免疫系统
肠道免疫系统是指肠道内的一组细胞和蛋白质,可以帮助人体防止病毒和细菌的侵害。
符合肠道健康的标准是肠道免疫系统应该保持健康,能够有效地应对外部病原体的攻击。
这需要通过饮食、适量运动、充足睡眠等方式来维持。
总体来说,符合肠道健康的标准需要我们保持健康的生活方式,饮食均衡、适量运动、减少压力等,从而保持肠道微生物群落的平衡、肠黏膜屏障的健康和肠道免疫系统的正常运作。
小肠黏膜屏障的研究进展-刘玉兰
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肠道黏膜非特异性免疫系统
溶菌酶
黏液中的补体成分——与溶菌酶和Ig协同作用
转铁蛋白与细菌代谢的拮抗作用
二、肠道黏膜特异性免疫
为肠道黏膜免疫系统介导的体液免疫和 细胞免疫应答
双重机制
对病原体的特异性免疫 对食物抗原的免疫排除
肠道黏膜免疫的组成
组成:
有结构的组织黏膜滤泡 传入淋巴区
肠道黏膜非特异性免疫系统
5. 肠道的液体动力系统
组成: 两种定向下行动力
肠段的定向蠕动 黏液流
定向下行的冲刷作用,可清除附着的病原 体
肠道黏膜非特异性免疫系统
6. 受体类似物的作用
黏膜表面常稳定沐浴在富含糖蛋白和糖脂的黏 液分泌物中,其中糖蛋白和糖脂是针对细菌黏 附素在黏膜细胞上的受体类似物,可与细菌结 合.形成复合物被液体动力系统及时排除.
肠道屏障功能障碍 (衰竭)
国内:各种原因引起的肠黏膜损伤, 萎缩,肠道通透性增加,肠道菌群失 调从而导致细菌及内毒素异位,并可 诱发和加重SIRS和MODS
肠功能衰竭的分类
1. 继发于肠道疾病的肠功能衰竭:IBD, 肠梗阻,放射性肠炎等
2. 继发于肠外疾病的肠功能衰竭: TPN, 重症胰腺炎,创伤,烧伤,肝功能衰竭
肠功能衰竭的临床特点及机制
1. 肠道黏膜屏障受损:黏膜变性坏死,谷氨 酰胺代谢紊乱 2. 肠道微生态紊乱:致病菌增加,乳酸菌等 减少,细菌易位 3. 肠道动力障碍;肠麻痹,腹泻 4. 肠道免疫功能受损:IgA减少等
肠功能衰竭的临床特点
细菌易位及组织缺血再灌注损伤导致肠 道巨噬细胞及相关淋巴组织过度激活, 细胞因子释放,过度激活中性粒细胞, 导致SIRS、MODS--肠功能衰竭为 发动机(MOTOR OF SEPSIS)
肠内营养与肠黏膜屏障的保护
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膜细胞 释放 胆囊收缩 素和促胰 液素 , 进一步通过 内分泌调 节
刺激胰腺细胞 , 引起胰 液分泌增多。A P治疗过 程 中, 减少胰
液分泌使 “ 胰腺休息 ” 十分 必要 的。关 于 E 能否有 效 的 是 N 使“ 胰腺休 息” 既往争论颇 多 , , 现在 的共识 是营 养膳食 绕过 胃、 十二指肠 和空肠上端 1 2 m, 5 ̄ 0c 行空肠 内管饲可最大限
道相关淋 巴样组织 、ee 集合淋 巴小结 、 Pyr 肠上皮 、 细胞 、 M 免
疫球蛋 白、 肝脏 网状 内皮 系统 等构成 。研究表 明 E N有助于 肠道 细胞 正常分泌 IA, g 维持肠 黏膜 的免疫 屏 障作用 ; N维 E 持 和增强 肠道 相关淋 巴组 织的 功能 。应 激反应 可损 伤肠 道
肠道是人体最大 的细菌库 , 肠道细菌 中多数为厌氧 菌如
乳酸杆菌 、 双歧 杆菌等 , 也有少量需 氧菌和兼性厌氧 菌 , 同 共
构成 相互依 赖的微生态系统 , 可以对致病菌产生生 物拮抗作 用; 激活肠道免疫系 统活性 , 产生 抑菌 肽。还 可提 高营养 素
的消化 吸收率。E N有助 于肠道 固有 菌丛 的正 常生 长 , 保持
给予谷氨酰胺 , 有助 于维持肠 黏膜结 构的完 整 、 降低 肠上 皮 通 透性和肠道 细菌 移位 。应 激时肠 黏膜 结构 被破 坏 , N可 P 导致肠 黏膜萎缩 、 绒毛减少 、 吸收 能力减退。E 后黏 膜 N 2周 绒 毛高度 、 皮细胞增殖速 度均优 于 P 上 N组 。胡森 等制作 大 鼠空肠 袋 , 分别 向袋 内注 射不 同的 营养 物质 , 结果 缺 血再 灌 注时肠 黏膜 A P显著 降低 , 予丙氨酸 或葡萄 糖/ 氨酸 混 T 给 丙 合液使肠 黏膜 A P含 量进 一步 降低 ; 给予 葡 萄糖 组 A P T 而 T
肠黏膜屏障与肠功能障碍
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肠黏膜屏障与肠功能障碍吕宾【摘要】肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障所组成,能够防止肠内细菌、毒素等有害物质通过肠黏膜进入机体。
一旦肠黏膜屏障受损,肠通透性增加、肠菌群失调,可导致细菌和(或)内毒素易位,并可诱发和(或)加重全身炎症反应和多器官功能障碍,对危重疾病的发生、发展、转归有重要影响。
严重创伤、休克、感染、烧伤等危重疾病,重症急性胰腺炎、重症胆管炎、炎症性肠病等消化道疾病,化疗及放疗等各种理化损伤等均可导致肠功能障碍。
积极治疗原发疾病、改善肠道微循环、合理实施营养支持治疗、促进肠黏膜修复以及维持肠道菌群平衡是防治肠功能障碍的基本措施。
【期刊名称】《现代消化及介入诊疗》【年(卷),期】2013(000)004【总页数】3页(P232-234)【关键词】肠黏膜屏障;肠功能障碍;肠内营养;谷氨酰胺;肠道微生态【作者】吕宾【作者单位】310006浙江中医药大学附属第一医院消化科【正文语种】中文肠道不仅具有消化、吸收作用,而且能够阻止肠腔内细菌、毒素等有害物质侵入人体、从而发挥重要的屏障功能,并且还是调控机体应激反应、生成炎症介质的重要器官,在多脏器功能障碍(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)的发生发展中起重要作用。
肠屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其它组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。
它包括:肠黏膜上皮、肠粘液、肠道菌群、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐、激素和胃酸等。
一、肠黏膜屏障的组成肠黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成[1]。
1.机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构;由肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接、上皮基膜及上皮表面的菌膜三者共同构成,防止肠腔内大分子物质向肠壁渗透、肠壁固有层物质进入肠腔,能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液。
肠道黏膜是机体中生长最快的组织之一,肠上皮不断更新是保持黏膜屏障完整性的重要机制,当黏膜受损时,肠上皮细胞增生、迁移加快,促进黏膜修复。
第四章肠道粘膜屏障与炎症性肠病
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第四章肠道粘膜屏障与炎症性肠病肠道是机体内最大的细菌贮存库,而健康人的肠道可以防止肠腔内的细菌和毒素穿过黏膜进入血液循环和其它的组织器官。
这一功能有赖于肠黏膜上皮特殊的结构及其防御机制——肠黏膜屏障。
目前普遍认为,肠道不仅仅是个消化和吸收的器官,同时也是人体内最大的免疫器官。
肠道粘膜屏障的组成肠粘膜屏障不仅可以防止病原微生物及有害物质进入肠壁和组织内,还可以避免体内的生物大分子物质漏入肠腔。
广义上的肠粘膜屏障包括:机械屏障、化学屏障、微生物屏障及免疫屏障[1]。
1.机械屏障肠粘膜组织即为肠道的机械屏障。
粘膜上皮细胞及其细胞间的各种连接结构是肠道抵御外环境中有害物质或病原体入侵粘膜组织的关键,是维持肠上皮的选择通透性及其屏障功能的结构基础。
上皮细胞本身具有多种机理防护自身免受攻击因子的损害。
正常情况下,肠粘膜上皮细胞的修复更新极快,不需要上皮细胞本身的分裂,而主要是由存在于肠绒毛隐窝处的幼稚细胞增殖和移行来完成的。
肠粘膜上皮不断地衰老、脱落,位于粘液腺颈细胞区的细胞开始向绒毛的顶端移行,伸长并覆盖粘膜基质,直到粘膜上皮完全修复。
这种修复过程中,肠粘膜突出区域的暂时缺失,可能是细菌移位的突破口。
如果局部缺血、直接或间接的损伤将使正常的肠粘膜修复难以完成,从而造成粘膜的萎缩,甚至形成溃疡。
病原菌入侵的机率也随之大大提升[2]。
肠上皮细胞之间的连接具有多样性,相邻的肠上皮细胞通过桥粒连接、缝隙连接及紧密连接形成完整的单层上皮。
其中发挥关键作用的是位于上皮细胞顶侧的紧密连接。
紧密连接的结构呈一狭长的带状,相邻的细胞相互包裹形成一系列“拉链样”结构的吻合点[3]。
多种蛋白质如桥粒蛋白、钙粘着蛋白、闭锁蛋白(occludin)等将吻合点连接起来,使相邻细胞呈咬合状态,从而将细胞顶部与基侧膜分开,并且对一些离子和大分子物质起选择性通透作用。
适当的血流灌注是所有重要细胞功能的先决条件,肠道屏障的完整性也有赖于足够的粘膜灌注。
肠道屏障功能
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肠道屏障功能
肠道屏障功能是指肠道黏膜对外界有害物质的阻隔和保护作用。
肠道黏膜作为器官的内在屏障,具有多种功能来维护肠道的健康。
首先,肠道黏膜通过物理屏障防止有害物质的侵入。
肠道黏膜表面覆盖着一层粘液层,能够阻止细菌、毒素等有害物质的进入。
同时,肠道上皮细胞之间通过紧密连接的方式紧密相连,形成了一个完整的屏障,有效防止有害物质渗入血液循环系统。
其次,肠道黏膜具有免疫屏障功能。
肠道黏膜内分布着大量的免疫细胞,如巨噬细胞、淋巴细胞等,它们能够识别并清除病原体、细菌及其代谢产物等有害物质。
此外,免疫球蛋白A (IgA)也是肠道黏膜免疫屏障的重要组成部分,它能够抵御
感染的发生。
再次,肠道黏膜还具有吸收屏障功能。
肠道黏膜表面有很多微绒毛,它们提高了肠道对营养物质的吸收效率。
同时,肠道黏膜上还有丰富的血管和淋巴管网络,可以迅速将吸收的营养物质运送到全身各个组织器官中,维持机体正常的生理功能。
最后,肠道黏膜还参与调节菌群平衡。
肠道内存在着大量的微生物,它们与肠道黏膜之间存在着密切的相互作用。
肠道黏膜通过产生黏液和抗菌肽等物质,维持菌群的平衡,避免有害菌的过度生长。
同时,肠道黏膜也提供了一种适宜的生存环境,有利于有益菌的繁殖和生长。
综上所述,肠道黏膜的屏障功能对维护肠道健康起着至关重要的作用。
保护肠道黏膜的完整性和功能,能够有效防止有害物质的进入,预防肠道疾病的发生。
因此,保持良好的饮食习惯,增加膳食纤维摄入量、适量摄入有益菌等措施是维护肠道屏障功能的重要手段。
肠黏膜屏障损害与肠道功能障碍
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THANK YOU
胆汁
溶菌酶
胃酸
粘多糖
肠粘膜化学屏障
球蛋白
糖蛋白
补体
糖脂
Massey VL, Arteel GE: Acute alcohol-induced liver injury. Front Physiol 2012, 3:193.
肠粘膜的机械和化学屏障
Bischoff et al. BMC Gastroenterology 2014, 14:189
应激 肠道缺血 肠道上皮损伤 通透性增加 细菌和内毒素易位 细菌或毒素进入循环系统的路径
肠道 SIRS
Chrysostomos D. Anastasilakis ,Digestion 2013;88:193–208
脂多糖导致肠屏障损伤后肠内内分泌 细胞增加GLP-1(胰高血糖素样肽)分泌
1.LPS通过TLR 4依赖机制诱导L细胞分泌GLP-1 2.肠缺血损伤与人的即时GLP-1分泌有关。 3.L细胞是肠损伤后LPs的粘膜传感器。 4.Glp-1分泌与肠道炎症密切相关。 GLP-1: 胰高血糖素样肽 LPS:脂多糖 TLR4: Toll样受体4 L cell:肠内分泌细胞
Tremellen K,Med Hypotheses 2012, 79:104–112.
肠粘膜屏障示意图
Hanne Van Spaendonk
AJ: Adherens junction; D: Desmosome; IEL: Intraepithelial lymphocyte; TJ: Tight junction .
J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013September;68(9):1045–1056
肠黏膜免疫屏障及其保护措施
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动物营养学报2014,26(5):1157⁃1163ChineseJournalofAnimalNutrition㊀doi:10.3969/j.issn.1006⁃267x.2014.05.005肠黏膜免疫屏障及其保护措施谢天宇1㊀胡红莲2㊀高㊀民2∗(1.内蒙古农业大学动物科学学院,呼和浩特010018;2.内蒙古农牧业科学院动物营养与饲料研究所,呼和浩特010031)摘㊀要:肠黏膜是构成动物体内与外界环境之间最大的接触表面,是易受病原体定植和入侵的最常见部位㊂肠黏膜免疫屏障作为保护动物机体免受外来病原微生物侵扰的重要防线,可在抗原的刺激下利用免疫细胞和免疫相关物质产生特异性免疫应答,同时可对无害抗原下调免疫反应或产生免疫耐受㊂研究肠黏膜免疫屏障功能作用的机制并通过人为保护性措施来预防和修复肠黏膜免疫功能损伤对于动物机体免疫屏障功能的正常发挥和生产实践具有重要意义㊂关键词:肠黏膜;免疫屏障;保护措施中图分类号:S852.2㊀㊀㊀㊀文献标识码:A㊀㊀㊀㊀文章编号:1006⁃267X(2014)05⁃1157⁃07收稿日期:2013-12-11基金项目:国家自然科学基金(31101739);现代农业(奶牛)产业技术体系建设专项资金资助(CARS⁃37)作者简介:谢天宇(1989 ),男,内蒙古乌兰浩特人,硕士研究生,研究方向为反刍动物营养与调控㊂E⁃mail:xie8803262@163.com∗通讯作者:高㊀民,研究员,硕士生导师,E⁃mail:gmyh1588@126.com㊀㊀我们通常所说的肠道屏障功能主要是依靠肠黏膜屏障功能来实现的,肠黏膜不仅是动物机体重要的消化吸收场所,同时也是抵御毒性大分子㊁防止机体感染的重要局部部位㊂正常情况下,肠黏膜处于低渗状态,肠黏膜上皮细胞的紧密连接结构状态和肠道相关淋巴组织(gut⁃associatedlymphoidtissue,GALT)的免疫防护作用可有效地阻止大分子物质通过,尤其是抑制细菌㊁毒素等通过肠黏膜向机体内部扩散的途径㊂但是肠黏膜屏障在受损时就会为细菌㊁组胺和内毒素等有害物质吸收入血提供通道,尤其是内毒素,其吸收入血会产生一系列的放大反应,轻则引起炎性反应㊁黏膜感染,重则导致动物多器官和系统性损伤,甚至导致机体不可抑制性的炎症反应,进而危及生命[1]㊂肠黏膜屏障主要包括机械屏障㊁生物屏障㊁化学屏障以及免疫屏障[2],本文主要对肠黏膜免疫屏障的功能特点㊁免疫机制以及保护性措施进行综述㊂1㊀肠黏膜免疫屏障的结构特点和免疫机制1.1㊀肠黏膜免疫屏障的结构特点㊀㊀肠黏膜免疫屏障是迄今为止动物和人类最重要的屏障之一[3-4]㊂肠黏膜免疫是区别于动物整体免疫系统的局部免疫,主要在抗原的刺激下产生局部的免疫反应,中和抗原物质,以避免机体本身受到损害㊂肠黏膜免疫屏障主要由GALT及其分泌的分泌型免疫球蛋白A(secretedimmunoglob⁃ulinA,sIgA)㊁细胞因子等免疫生成物质构成㊂GALT包括派伊氏结(peyer spatch,PP)㊁黏膜淋巴集合体㊁弥散黏膜淋巴组织以及免疫细胞,其中免疫细胞包含肠上皮细胞(intestinalepithelialcell,IEC)㊁上皮内淋巴细胞(intraepitheliallymphocyte,IEL)和固有层淋巴细胞(laminapropriallympho⁃cyte,LPL)等㊂1.2㊀肠黏膜免疫屏障的免疫机制㊀㊀肠黏膜免疫屏障主要是由摄取㊁递呈㊁处理抗原的诱导部位免疫细胞和发生免疫反应的效应部位免疫细胞共同发挥免疫功能构成的独立免疫体系,其以sIgA介导的体液免疫为主,细胞毒性介导的细胞免疫为辅㊂㊀㊀肠黏膜免疫应答是免疫系统的特殊免疫细胞对于潜在危害病原进行识别及处理的过程㊂首先,诱导免疫细胞,如PP内的微褶皱细胞(micro⁃foldcell,M细胞)选择性接触㊁黏附㊁摄取外部抗㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报26卷原,将抗原吞噬并转运至胞膜另一侧递呈给抗原递呈细胞(antigen⁃presentingcell,APC),再进一步将其释放到肠黏膜固有层和皮下;其次,进入黏膜固有层及皮下的抗原刺激效应部位免疫细胞IEL㊁LPL,进而带动一系列效应免疫反应㊂IEL绝大多数为分化抗原簇(clusterofdifferentiation,CD)3+T细胞㊁CD4+T细胞和CD8+T细胞,以CD8+T细胞为主,可直接识别未加工的抗原,具有自然杀伤性(NK)细胞活性,同时释放细胞因子㊂LPL主要包括T细胞㊁B细胞㊁杀伤(K)细胞㊁NK细胞㊁巨噬细胞(macrophages,mø)㊁肥大细胞(mallcell,MC)和树突状细胞(dendriticcell,DC)等,以CD4+T细胞为主㊂通常情况下,GALT中CD4+/CD8+是检验动物机体肠道免疫功能正常与否的重要指标之一㊂固有层中存在两种相互协同的免疫方式,即:1)固有层中的大量CD4+T细胞分泌细胞因子,下调免疫反应;2)致敏后转移的B细胞在固有层中同型转换成免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A,IgA产生后被释放到浆膜细胞外侧,与黏膜上皮细胞分泌片段结合形成复合物sIgA,最终分泌于黏膜或浆膜表面,从而发挥免疫效应㊂目前,以sIgA和细胞因子主导的肠黏膜免疫机制是免疫学研究的2大重点㊂1.2.1㊀sIgA主导肠黏膜免疫功能的正常发挥㊀㊀大多数病菌利用宿主肠黏膜表面作为入侵感染的第1个入口[5-6],而以sIgA为主的体液免疫在肠黏膜免疫系统中起主导作用,是阻止病菌在肠黏膜黏附和定植的重要防御前线[7]㊂sIgA是肠黏膜免疫屏障最主要的体液免疫防御因子,能包裹外来病菌,封闭病菌与IEC的特异结合位点,使其丧失吸附于IEC的黏附能力,这是避免细菌移位途径的重要依赖方式㊂作为肠黏膜免疫屏障的主要效应因子,sIgA不仅可阻止肠黏膜上皮细胞对细菌㊁毒素和其他有害分子的识别及摄取,并借助肠道机械蠕动清除病原体和毒素,还能减弱外部抗原刺激所引起的全身性免疫反应即免疫耐受的形成,阻止肠黏膜免疫屏障系统对肠道共栖的有益菌群产生免疫应答[8]㊂研究表明,适当的sIgA免疫应答对于维持肠道内环境稳态㊁降低细菌引起的炎症反应以及调控过敏反应等起着重要作用,同时肠道菌群的平衡程度也可反作用于sIgA,调节其分泌释放㊂值得注意的是,sIgA介导的肠黏膜免疫应答在很大程度上依赖于GALT的T细胞和白细胞介素(interleukin,IL)⁃4㊁IL⁃6㊁转化生长因子(transforminggrowthfactor,TGF)⁃β等细胞因子的参与㊂㊀㊀IgA蛋白水解酶作为水解sIgA的关键水解蛋白酶,具有水解sIgA㊁抑制细胞凋亡㊁刺激促炎症因子释放和诱导T细胞特异性反应等特殊作用以及其他潜在疾病治疗等多方面免疫功能,从而受到广泛关注㊂因此,对于肠黏膜IgA和sIgA的研究,有必要继续探究IgA蛋白水解酶的致病机理和生物学性能,同时有关于IgA㊁IgA蛋白水解酶㊁IgA蛋白酶水解抑制因子3者之间详细的互作关系亦有待进一步研究㊂1.2.2㊀细胞因子对肠黏膜免疫屏障的关键性调节作用㊀㊀在肠黏膜免疫系统被激活时,活化的免疫细胞释放细胞因子,介导免疫应答㊁炎症反应的效应分子,能在局部作用于特定的免疫细胞以发挥免疫效应,同时还能影响动物机体神经㊁内分泌等非免疫组织,在许多生理㊁病理过程中发挥重要作用㊂㊀㊀肠黏膜免疫屏障可产生多种细胞因子,包括淋巴因子㊁趋势化细胞因子㊁生长因子(GF)㊁肿瘤坏死因子(TNF)㊁白细胞介素(IL)㊁干扰素(IFN)等,目前研究较多的是炎性细胞因子(IL⁃2㊁IFN⁃γ㊁TNF⁃α)和抗炎性因子(IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃10)等㊂IL⁃2主要在于肠黏膜固有层中由T辅助细胞1(Thelp⁃ercell1,Th⁃1)产生,与sIgA一样属于分泌型免疫分子,可诱导调节T细胞㊁B细胞的生长分化,激活NK细胞,促进IgA的分泌,参与淋巴细胞归巢,介导炎症反应和创伤愈合,是具有明显的免疫增强和免疫治疗作用的免疫调节因子㊂IFN⁃γ对IgA的分泌起抑制或下调作用,还可与其他细胞因子联合作用,影响紧密连接蛋白基因表达,并参与肠黏膜细胞介导的免疫㊂TNF⁃α主要来源于巨噬细胞,能与其他细胞因子和相应的介质受体结合引起细胞凋亡和细胞因子的瀑布式释放从而进一步影响黏膜免疫效应;IL⁃4㊁IL⁃5等细胞因子由T辅助细胞2(Thelpercell2,Th⁃2)产生,对IgA免疫反应有明显增强作用㊂IL⁃10是一种免疫调节性细胞因子,可限制和终止炎症反应㊁调解多种免疫细胞的分化增殖㊁防止过度免疫应答所造成的损害[9],并在一定程度上影响紧密连接蛋白的表达,保证小肠上皮完整性㊂另外,一些趋势化细胞85115期谢天宇等:肠黏膜免疫屏障及其保护措施因子如胸腺表达趋势化细胞因子(TECK)㊁黏膜相关上皮趋势化细胞因子(MEC)等在对淋巴细胞㊁DC㊁NK细胞的吸引作用以及抗炎症反应等方面发挥明显的上调免疫反应作用㊂诸多细胞因子的免疫作用机制和治疗潜力对于开发免疫增强性疫苗㊁研究动物免疫疾病意义重大㊂2㊀肠黏膜免疫屏障的保护性措施㊀㊀鉴于肠黏膜免疫屏障对动物机体免疫健康影响意义重大,因此关于肠黏膜免疫屏障功能的调节与保护有必要进行深入研究,以下是常见的黏膜免疫屏障的调节保护性措施㊂2.1㊀益生菌㊀㊀肠道栖息着数量巨大的菌群,作为肠黏膜的潜在致病性抗原,不仅时刻威胁肠黏膜,还对黏膜免疫屏障具有明显的刺激作用㊂肠道菌群影响黏膜免疫抗原提呈通路的活化[10]㊁sIgA和细胞因子的生成以及免疫应答的激活等㊂现阶段,益生菌制剂的添加应用是维持肠道菌群平衡㊁改善肠黏膜免疫屏障功能最有效的保护措施之一㊂㊀㊀益生菌是一群可以在胃肠道内定植的有益微生物群落,主要包括乳酸菌㊁双歧杆菌㊁酵母菌㊁芽孢杆菌等,不仅可有效地维持肠道内菌群平衡,即抑制病原菌在肠道的黏附定植和腐败菌的过度生长㊁促进有益菌生长,还能与肠黏膜共同构成一道屏障,增强肠黏膜紧密连接蛋白的表达,并对于sIgA㊁细胞因子㊁肠黏膜淋巴细胞都有明显的调节作用,具有明显的维护正常肠道菌群环境㊁优化肠黏膜免疫系统㊁预防和治疗特殊病理状况的多重保护菌株特性㊂Yang等[11]在用芽孢杆菌㊁布拉氏酵母菌和嗜酸性乳酸杆菌的混合益生菌灌喂蛋鸡的试验中发现,益生菌可显著提高肠液中IgA的含量,IgA㊁IgM和IgG生成细胞数量也有显著增加趋势,同时伴有盲肠段T细胞数量的显著增加㊂研究显示,益生菌存在着通过多类型抗原识别受体Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)㊁髓样分化因子88(myeloiddifferentiationprimaryresponsegene88,MyD88)信号转导途径㊁MyD88非依赖途径来影响肠黏膜免疫屏障功能的先天免疫防御机制[12],并对肠炎㊁过敏性皮肤炎㊁风湿性关节炎的实验小动物诱导产生积极的免疫效果㊂Galdeano等[13]在用益生菌干酪乳杆菌灌注小鼠诱导激活肠黏膜免疫的试验中发现,连续灌服后,试验组小鼠小肠中CD206+细胞数量与对照组相比显著增加且固有层中Toll样受体2(TLR⁃2)基因表达水平显著上调,IgA数量和IL⁃6生成细胞数量在灌注后期与对照组相比有明显的增加趋势㊂2.2㊀饲粮调控㊀㊀肠道是营养物质消化吸收的主要场所,动物机体肠内和肠外的特定营养状态很大程度上影响肠黏膜免疫屏障功能,适当调控饲粮营养因子水平是维持正常肠内营养供给㊁保证肠黏膜免疫屏障功能的最重要且最常见的调节㊁保护性措施,主要包括补饲精氨酸(arginine,Arg)㊁谷氨酰胺(glu⁃tamine,Gln)及锌(Zn)㊁硒(Se)和维生素A等微量元素㊂2.2.1㊀补饲Arg和Gln㊀㊀Arg是一种条件性必需氨基酸,作为一氧化氮(NO)的前提物质,不仅在营养代谢中起重要作用,参与蛋白质的合成以及尿素㊁肌酸㊁多胺和激素的合成与释放,还对肠黏膜免疫屏障功能起着至关重要的调节保护作用㊂Arg可促进肠道T细胞活化,增加吞噬细胞活性,强化肠道免疫屏障对外来病原体㊁内毒素的清除作用㊂研究表明,饲粮添加Arg对多种病理因素尤其脂多糖(LPS)㊁热应激等所致的肠黏膜损伤有明显的缓解作用,改善肠黏膜结构及免疫屏障功能[14]㊂Zhu等[15]研究发现,L⁃Arg对疟疾感染的小鼠有潜在治疗功能,可以提高宿主免疫应答,饲粮补充L⁃Arg,可显著增加感染早期小鼠的胃肠和脾脏CD4+T细胞㊁IFN⁃γT细胞以及巨噬细胞数量,同时伴随着CD4+㊁IFN⁃γT细胞㊁巨噬细胞数量明显增加,TNF⁃α和NO水平提升,此外,成熟DC的兼容性复合基因Ⅱ(MHC⁃Ⅱ)㊁CD86和TLR⁃9基因表达上调㊂Fan等[16]在对严重烧伤的小鼠试验中发现,肠内营养补充Arg改变肠道细胞因子浓度,sIgA数量较对照组显著升高,同时,IL⁃4和IL⁃10水平增加,而IFN⁃γ和IL⁃2水平显著降低㊂㊀㊀Gln是一种条件性必需氨基酸,是肠黏膜细胞蛋白㊁核酸合成的底物㊂Gln是肠道上皮细胞和淋巴细胞的最主要能源物质,同时又是细胞增殖分化的氮源,可满足上皮细胞快速增殖㊁修复的需要,充分保证肠道正常发育,尤其是降低应激状态所导致的肠黏膜通透性变化,稳定肠黏膜上皮细胞的紧密连接结构[17],抑制细菌和毒素的移位侵入途径,并大幅度增强肠黏膜免疫性能,提高淋巴9511㊀动㊀物㊀营㊀养㊀学㊀报26卷细胞㊁吞噬细胞功能㊂因此,在饲粮中可以考虑添加适量的Gln以维持上皮细胞增殖与修复的需要,进而保护肠道屏障功能,缓解多种因素所致的黏膜损伤状况㊂研究表明,动物机体受创㊁烧伤后,补充Gln能明显抑制TNF⁃α表达㊁增加肠黏膜sIgA的分泌和肠黏膜上皮内T细胞㊁B细胞增殖活力,减轻多种严重创伤导致的肠黏膜机械屏障和免疫屏障的损伤[18]㊂Han等[19]发现Gln对TNF⁃α㊁IL⁃2和IL⁃10的产生和释放以及炎性㊁抗炎性细胞因子之间的平衡有重要影响㊂在肠内㊁肠外营养添加Gln饲喂小鼠的试验1周后发现,肠内营养Gln组较对照组TNF⁃α含量显著下降;相同时间点内,肠外营养Gln组与对照组的TNF⁃α含量相比亦有显著下降的趋势;肠内营养Gln和对照组的IL⁃2水平较饲喂第4天显著上升,而IL⁃10水平显著下降㊂2.2.2㊀饲粮Zn㊁Se水平㊀㊀Zn㊁Se不仅是维持动物肠道健康的重要营养性微量元素,还可通过结合抗体和细胞因子来调节黏膜免疫应答㊂研究表明,饲粮中适宜的Zn水平可促进肠黏膜sIgA和IL⁃2的分泌,进而维持肠黏膜免疫屏障功能,同时针对动物机体抗氧化能力㊁生产性能以及肠炎症类疾病的防治具有较好的饲喂效果[20-21]㊂Zhang等[22]在饲粮中添加Zn对沙门氏菌攻毒肉仔鸡肠黏膜屏障功能影响的试验中发现,在鼠伤寒沙门氏菌感染的情况下,不同饲粮Zn水平有利于缓解伤寒沙门氏菌应激对于回肠黏膜SOD活性和sIgA含量的降低情况,增加紧密连接蛋白1(ZO⁃1)的含量,维持肠黏膜屏障功能㊂㊀㊀谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GPx)是动物机体抗氧化和局部㊁整体免疫的关建酶[23],而Se作为GPx的重要组成成分,可维持肠黏膜屏障相对稳定㊂Smith等[24]在Se对小鼠胃肠特定线虫驱除以及免疫应答变化的研究中发现,饲粮缺Se会抑制小鼠小肠内局部TH2基因表达,进而抑制肠黏膜屏障的自我免疫保护;而饲喂充足Se饲粮的小鼠小肠内寄生虫诱导的局部免疫应答加强,分泌IL⁃4㊁IL⁃5㊁IL⁃6㊁IL⁃10和IL⁃13等细胞因子,可快速恢复黏膜免疫功能以及自我驱虫机制㊂值得注意的是,过量尤其是中毒剂量的Zn㊁Se水平严重影响胃肠黏膜结构完整性和上皮淋巴细胞数量㊁结构㊂因此,应控制饲粮适宜的微量元素水平,同时注意微量元素之间的协同㊁拮抗作用㊂2.2.3㊀饲粮维生素A水平㊀㊀维生素A动物机体内的代谢产物视黄酸影响肠黏膜DC数量㊁sIgA含量㊁T细胞和B细胞功能以及细胞因子的产生,同时VA也可减弱黏膜炎症和恢复维生素A缺乏所导致的黏膜免疫应答受损状况㊂DC是肠黏膜中功能最强的APC,其表面的TLR受体识别外源病原体刺激后,迅速诱导DC的成熟化并向次级淋巴组织迁移,进而与T细胞共同影响细胞因子和炎症因子的合成,产生一系列免疫应答㊂研究表明,维生素A显著调节肠黏膜DC的数量㊁变异性㊁成熟程度,进而影响识别受体模式TLR2㊁TLR4和MyD88基因表达[25]㊂另外,Dong等[26]发现,DC也是维生素A的关键靶细胞,且维生素A酸受体(retinoicacidreceptor,RAR)在维生素A黏膜免疫中对维生素A活性起重要作用㊂因此,从APC(如DC㊁巨噬细胞)这一免疫应答起始环节来研究维生素A作用黏膜免疫以抵抗黏膜感染症状的免疫研究被广泛认可㊂2.3 预防应激㊀㊀环境因素的突然变化(温度变化㊁饲粮变化㊁抗生素的使用等)㊁惊吓㊁束缚以及不可预见性的长时间慢性轻度应激等多种应激方式会对动物机体多系统多组织器官产生影响㊂肠道是最易受应激反应影响的器官之一,尤其肠黏膜结构的完整性受之影响更甚,诸多应激方式还会诱导肠黏膜免疫系统的免疫激活㊂其中热应激严重损伤动物机体的黏膜结构和黏膜免疫屏障性能,是动物生产性能和肠道健康的重要环境制约因素[27]㊂研究证实,热应激㊁氧化应激等抑制黏膜免疫功能的主要原因是其导致内毒素含量显著增加,进而诱导机体炎症反应㊂内毒素是革兰阴性细菌细胞壁外膜上的一种LPS与微量蛋白质的复合物㊂LPS对肠黏膜产生强烈的免疫刺激,使肠黏膜通透性增高㊁局部吞噬细胞和炎性介质数量增加,尤其破坏黏膜免疫的M细胞启动步骤,直接或间接损伤小肠黏膜屏障功能㊂Liu等[28]在内毒素改变小鼠胃肠黏膜免疫屏障功能的研究中对试验组小鼠进行尾静脉注射LPS(100mg/头)以刺激小鼠胃肠道,注射后2㊁6㊁12和24h分4个时间点观察肠道免疫指标变化,发现试验组在相同时间点内与对照组相比,小肠黏膜M细胞㊁DC细胞㊁CD8+T细胞㊁06115期谢天宇等:肠黏膜免疫屏障及其保护措施SIgA数量显著减少;相反,Tr细胞㊁CD4+T细胞以及凋亡淋巴细胞数量显著增加;同时,小肠黏膜IL⁃4㊁IFN⁃γ水平在不同时间段内呈现增加或减少的变化趋势㊂因此,多角度阐明LPS引起的免疫应激对肠黏膜免疫功能影响的作用机制,探究不同应激方式所附带的不同特异性免疫效应的潜在规律,将是今后研究应激的致病㊁防治工作的主要关键点㊂在束缚性应激㊁氧化应激㊁热应激等应激状态下,动物机体会产生一系列活性氧族(reactiveoxygenspecies,ROS),包括超氧阴离子(㊃O-2)㊁过氧化氢(H2O2)㊁羟自由基(OH㊃)等,这些活化氧过量表达时,肠黏膜组织受损,大分子发生过氧化[29],如DNA损伤㊁淋巴细胞功能丧失甚至凋亡㊁肠黏膜免疫屏障功能下降㊂另外,失血性休克㊁创伤㊁烧伤和肠内营养缺失[30-32]等重度应激状况可导致动物机体全身性的免疫失调,严重影响胃肠黏膜免疫屏障的防御功能,如动物在失血性休克时,各器官的血液供给发生变化,肠道会处于缺血缺氧的低灌注状态并且不易恢复,T细胞的分化能力降低,炎性细胞因子释放量增加㊂㊀㊀应对上述应激的预防措施主要有:1)减少氧化应激,如应用别嘌呤;2)饲粮中添加牛初乳和山羊奶粉;3)补饲Gln直接对上皮免疫细胞补充营养;4)使用低浓度一氧化碳(CO)以抑制LPS所致损伤;5)提前热应激处理㊂2.5㊀其㊀他㊀㊀近年来,肠黏膜免疫保护的研究更加趋向于多组织器官㊁多层次营养和多应用水平相结合的研究方向发展,除上述所介绍的预防保护措施外,神经干预㊁核苷酸㊁脂肪酸㊁N-乙酰半胱氨酸㊁酵母复合物以及异麦芽低聚糖㊁低聚果糖等功能性低聚糖也是常见且应用效果明显的影响黏膜免疫屏障的重要因素㊂例如,肠神经系统(ENS)和GALT的免疫细胞分泌的降钙素基因相关肽(cal⁃citoningene⁃relatedpeptide,CGRP)㊁血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)和神经肽(neu⁃ropeptideY,NY)等相关神经介质在很大程度上影响淋巴细胞增生㊁细胞因子和IgA的合成释放进而诱导肠黏膜免疫应答,可通过运用神经活性药物或神经阻断等方式来调节肠黏膜免疫性能㊂3㊀小㊀结㊀㊀肠黏膜免疫屏障功能主要是依靠以sIgA为代表的分泌型免疫球蛋白和以IEL㊁LPL等为代表的免疫活性细胞以及诸多细胞因子共同的免疫调控来实现㊂针对性的采取有效措施以期改善肠黏膜免疫防御效果,加强肠黏膜免疫屏障性能必然是未来免疫学㊁营养学㊁动物生理学等领域的研究重点㊂目前,还有许多影响肠黏膜免疫屏障功能的制约因素被人们忽略或未被明确解析㊂例如,霉菌毒素对肠黏膜T细胞数量㊁巨噬细胞功能的抑制程度尚未明确;TLR2和TLR4等主要病原体识别受体识别外来危险信号与下游炎性介质㊁细胞因子激活合成的详细链接过程还不完全清楚;生长抑素㊁重组人生长激素㊁胰高血糖素样肽-2等肠道营养效应生长类激素在肠黏膜机械屏障和免疫屏障之间的综合应用效果以及部分免疫淋巴细胞和分子在神经-免疫-内分泌网络体系㊁肠黏膜免疫㊁炎症反应和过敏反应等生理病理过程之间的调节关联方式亦有待进一步重视和研究㊂针对这些问题,通过进一步的深入研究,以期更全面的为肠黏膜免疫的研究和肠道类免疫性疾病的防治提供科学依据㊂㊀㊀致谢:感谢国家自然科学基金(31101739)和现代农业(奶牛)产业技术体系建设专项资金(CARS⁃37)的资助,同时感谢马燕芬㊁杜瑞平㊁张兴夫老师在文稿写作中给予的宝贵意见㊂参考文献:[1]㊀黎介寿.肠衰竭 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肠黏膜屏障功能异常与炎症性肠病
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摘要
正 常 肠 黏 膜 屏 障 由机 械 屏 障 、 学 屏 障 、 疫 屏 障 、 物 屏 障构 成 , 有 效 阻 止 肠 道 内 细 菌 和 内 毒 素 易 化 免 生 能
位 。检 测肠 黏膜 通 透 性 可 反 映 肠 黏 膜 屏 障 功 能 。 黏 膜 屏 障 受 营 养 、 染 、 伤 等 多 种 因 素影 响 。 究 表 明肠 黏 膜 屏 肠 感 损 研
p e o n n s c n a o te it si a n a h n me o e o d r t h n e t li f mma in i si o t v r ilis e y n l t s t l a c n r e sa s u .Prt ci n a d r so a in o are o l o o e t n e tr t b rir o o f
胃肠 病 学 2 1 年 第 1 第 6期 01 6卷
・
3 9 7
肠 黏 膜 屏 障功 能异 常 与炎 症 性肠 病
曹 霞 t 综 述 于成 功 1 审校 , 南 京 中 医药 大 学 鼓 楼 临 床 医学 院 ’2 0 0 】 南 京 大 学 医 学 院 附属 鼓 楼 医 院消 化 科 ( 1 0 8
பைடு நூலகம்
障功 能 损 伤 与 炎 症 性 肠 病 ( D 密 切 相 关 , 而其 为 ID 的病 因还 是 继 发 性 改 变 目前 仍 存 在 争 议 。 保 护 和 恢 复 肠 黏 I ) B 然 B
膜 屏 障功 能 对 ID 的治 疗 具 有 重 要 意 义 。 B 关键词 炎 症性 肠 病 ; 肠 黏 膜 屏 障 ; 上 皮 细 胞 ; 通 透 性 ; 紧 密 连 接 部
U i rt M dcl c olN nig(10 8, ma : hn gn . @g icn n es y e i h o aj 2 00 )E i c egog u ma . v i aS , n l y lo
肠粘膜屏障及功能障碍
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是淋巴细胞和巨嗜细胞)
49
谷氨酰胺(Gln)
肠粘膜细胞本身无法合成和储存Gln 正常情况下饮食提供少量外源性Gln Gln主要依靠肌肉和肺泡内源性合成 创伤/感染后的高分解状态,使Gln不足,与前
者的严重程度成正比。 Gln不足一方面导致肌肉蛋白质-热量营养不良,
正常菌群构成的肠道生物屏障的破坏
19
肠粘膜支持能力下降:机械、化学屏障破坏
长期禁食、长期肠外营养 肠道休眠、肠绒毛萎缩、肠粘膜变薄、粘膜更新修复能力降低
消化液、消化酶分泌减少,肠液化学杀菌能力下降。
肠道病菌繁殖
20
肠粘膜支持能力下降:免疫屏障破坏
第一防线:分泌sIgA形成局部反应 第二防线:肠壁或肠系膜淋巴结、肝脾
( L/M )为:0.021±0.0016
34
五、肠粘膜屏障损害的治疗
35
对肠粘膜屏障损害和衰竭应注意防重于治。 一旦发生大量细菌移位,很难阻断由活性物
质激活的一系列连锁反应。
36
肠粘膜屏障损害的治疗
一般措施 抗氧化剂 抗内毒素单克隆抗体 抗炎性介质 调整肠道菌群 营养支持,加强免疫屏障 中药治疗
1
肠粘膜屏障
前言
肠粘膜屏障功能障碍,肠内细菌及内毒素 易位是导致全身炎症应答综合征(SIRS)、多 器官功能障碍综合征(MODS)、系统器官衰 竭(MSOF)的重要因素。
2
前言
肠屏障功能已成为判断危重病人预后 的重要指标,肠道不仅是MODS的靶器 官,更是MODS的启动者。因此,对肠 屏障功能衰竭的防治研究已成为当前医 学领域研究的一个重要课题。
修复组织作用。 川芎嗪注射液作用于肠管和大网膜毛细血管网,使微血管开放,血管内静
肠黏膜屏障的组成和相应的功能
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肠黏膜屏障的组成和相应的功能肠黏膜屏障是指在肠道内部形成的一种屏障,负责防止细菌、毒素、嗜酸性粒细胞等有害物质进入血液循环系统,从而保护机体免受感染和疾病的侵害。
肠黏膜屏障由多种组件组成,包括肠细胞、肠道菌居群、肠道免疫系统等。
本文将从组成和相应的功能两个角度来详细介绍肠黏膜屏障的结构与作用,目的在于使读者更全面深入的了解肠黏膜屏障,提高自我保护意识。
一、肠黏膜屏障由多种组件组成1、肠细胞肠细胞是构成肠道黏膜的主要细胞,其表面有非常丰富的微绒毛、细胞间隙、小管等结构。
这些结构在肠道黏膜形成完整的屏障,顶部的微绒毛可以吸收营养,肠道黏液层可以让营养物质通过,底部的细胞间隙可以阻止细菌和其他有害物质的进入。
2、肠道菌居群肠道菌居群由大肠杆菌、双歧杆菌、嗜酸性乳杆菌等组成,负责维持肠道的菌群平衡。
这些菌群可以协同阻止有害细菌进入,还可以产生乳酸、醋酸等有机酸物质,降低肠道PH值,提高抗菌作用。
3、肠道免疫系统肠道免疫系统主要由肠管内的IgA免疫球蛋白和肠道Peyer氏板组成。
IgA免疫球蛋白能识别细菌和毒素等有害物质,将其包围并沉淀到肠腔,起到防止细菌和其他有害物质进入血液和组织、器官的作用。
二、相应的功能1、维护营养摄入平衡肠黏膜屏障不仅可以阻止有害物质的侵入,还能调控营养物质的摄入,使之保持平衡。
在黏膜层的表面,微绒毛、肠道黏液层、小管三者合力将营养物质分布到不同的部位,再进行不同速度的吸收,从而保证营养的平衡。
2、保护机体免受感染和疾病的侵害肠黏膜屏障能够防止肠道内有害物质的渗透,从而遏制肠道内病原细菌的繁殖和传播,减少和抑制肠道的炎症反应。
通过防止肠道病毒、细菌和毒素进入血液系统,从而保障机体免受感染、肠炎、肠胃溃疡等肠道疾病的侵害。
3、维持机体内部环境的平衡肠道菌群和所产生的有机酸物质可以调节机体内部的PH值,保持生物体体内的环境平衡,协同维持人体内部的稳定性。
总结肠黏膜屏障是构成肠道内部屏障环境的复杂系统。
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Wilmore等曾把肠道称作是外科患者应激反应的中心器官之一。
近年来研究表明,肠道是人体最大的外周免疫器官,肠黏膜间质中的T 淋巴细胞和浆细胞在抗原刺激下产生大量的分泌型S-IgA,这种局部免疫反应构成肠黏膜屏障的第一道防线;若抗原物质穿过肠壁进入门静脉或淋巴管,到达肝脏或肠系膜后,肠壁和肠系膜的淋巴组织及肝、脾内网状内皮系统可起到吞噬和解毒作用,此为免疫屏障的第二道防线。
在免疫系统受损时,侵入的细菌及内毒素进入体循环和组织。
临床研究亦显示在创伤、手术、饥饿、长期全胃肠外营养(TPN)时肠黏膜屏障功能减弱,肠黏膜的通透性增大,导致细菌移位、内毒素血症,直至败血症,最终的结果便是肠衰竭直至多器官衰竭而危及生命。
因此,了解肠内营养(EN)与肠屏障功能的关系有着非常重要的临床意义。
1 肠黏膜屏障的生理组成与作用
正常人体的肠黏膜屏障由肠黏膜上皮、肠道内正常菌群、肠道内分泌物和肠相关免疫细胞组成,正常情况时肠黏膜表面生长着大量的厌氧菌,肠黏膜细胞主要是柱状上皮细胞及少量的杯状细胞,内分泌细胞及Paneth细胞。
近年来,国外学者还发现肠道内还存在着一种M细胞,它是肠壁上唯一具有通透性的上皮细胞,抗原、细菌、病毒可通过这一薄弱环节侵入体内。
正常肠屏障功能的维持依赖于由胃肠相关淋巴组织产生的特异性的分泌型免疫球蛋白S-IgA,以及非特异性的机械和化学屏障,如胃酸、蠕动、肠上皮紧密连接、黏液、消化酶和正常菌群等。
维持正常的上皮细胞能防止经上皮的细菌移位,保
护好紧密连接能防止经细胞旁通道的细菌移位。
肠黏膜约有500万个绒毛,总面积约10m2,在某些情况下是细菌及毒素侵入人体的危险通道。
当机体应激反应过度或失调,可首先使肠道黏膜屏障的完整性遭到破坏,肠黏膜通透性增高,使原先寄生于肠道内的细菌和内毒素穿越受损的肠道黏膜,大量侵入正常情况下是无菌状态的肠道以外的组织,如黏膜组织、肠壁、肠系膜淋巴结、门静脉及其他远隔脏器和系统,发生细菌(内毒素)移位,进入血液循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜,进一步加重肠黏膜屏障受损,导致肠道黏膜通透性继续增高,如此形成了恶性循环,甚至发生全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官系统功能衰竭(MOSF)。
2 肠黏膜屏障损伤的原因
2.1 肠黏膜通透性增高肠黏膜通透性是指肠道黏膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性。
临床上肠黏膜通透性主要是指分子量>150的分子物质对肠道上皮的渗透。
严重感染、创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎等均可导致肠黏膜屏障受损。
早在肠道黏膜形态学出现明显变化之前,肠黏膜通透性增高已经发生,故肠黏膜通透性增高可反映早期肠道黏膜屏障的损害。
目前认为,多种细胞因子(cytokines)均可引起肠黏膜通透性增高,其中包括内毒素、肿瘤坏死因子(TNF)、γ-干扰素、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL -2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等。
内毒素可使肠黏膜上皮细胞的超微结构发生病理改变,通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接,从而导致肠黏膜通透性增高。
TNF增加肠上皮通透性可能
是通过破坏细胞间紧密连接的机制而实现的。
但离体研究发现,γ-干扰素可使离体培养的薄层肠上皮对甘露醇的通透性增加,TNF、IL-1和IL-2则未能增加此时肠上皮对甘露醇的通透性。
当给小鼠注射PAF 后,可导致小鼠胃肠黏膜出现明显的病理损害,使其肠腔内125I标记的白蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加,可能是通过激活黏附的白细胞释放氧自由基,损伤细胞旁路通道而使肠黏膜通透性发生改变。
在细胞因子复杂的连锁反应中,TNF可能起着核心作用。
有研究表明,内毒素通过脂多糖结合蛋白(LBP)和脂多糖受体CD14的增敏系统,打开细胞内信号传导通路,激发肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL -1)和白细胞介素-6(IL -6)等基因的表达,介导单核-巨噬细胞的活化,打破促炎因子和抑炎因子的平衡,引发一系列病理生理改变并可最终导致MOSF。
2.2 肠黏膜支持能力下降肠道黏膜支持系统包括正常菌群构成的生物屏障和健全的免疫系统。
其中任一环节受损,均可导致肠道黏膜支持系统整体受损,并降低黏膜更新和修复能力。
长期禁食或长期接受肠外营养,使肠道长期处于无负荷的“休眠”状态,黏膜缺少食物和消化道激素的刺激,可使肠绒毛萎缩,肠黏膜变薄,并使黏膜更新和修复能力降低;同时,胃酸、胆汁、溶菌酶、黏多糖和蛋白分解酶分泌减少,肠液化学杀菌能力减弱,都可促使肠道致病菌繁殖。
另外,广谱抗生素的广泛使用造成在正常情况下专性厌氧菌占主导地位的肠道菌群失调,并使由正常菌群构成的肠道生物屏障被破坏。
肠道通透性与肠黏膜屏障密切相关,当肠道通透性增高时,细菌
和内毒素便可穿过相邻上皮细胞顶端的紧密连接的间隙进入血液和淋巴中,导致全身炎症反应综合征(SIRS),直至多器官功能障碍综合征(MODS),进入血循环中的细菌和内毒素又反过来再作用于肠黏膜,进一步加重肠黏膜受损直至肠衰竭。
3 肠内营养对肠黏膜屏障的维护
3.1 肠道营养重要性的再认识全胃肠外营养(TPN)刚开始应用于临床之际,医师们十分热情地接受这一新疗法。
TPN广泛地应用于临床,并发挥了重大作用,在临床营养中占据着主要地位。
随着临床实践经验的增多及研究的深入,TPN的不足之处逐渐呈现。
长期应用TPN虽然可以使患者的肠道得到休息,利于氮平衡的快速恢复,但仍存在许多问题,最主要的仍是代谢紊乱,例如脂肪和水分增加偏多,无脂肉质增加不够,肠黏膜萎缩以及胆汁淤积,因此对肠内营养再度引起重视。
同时还发现在长期应用TPN时,肠上皮细胞DNA含量减少,蛋白质合成减弱,肠腔内黏液层厚度变薄,肠道SIgA分泌减少,肠黏膜固有层淋巴细胞数目亦减少,肠黏膜屏障功能发生一系列病理生理变化,导致肠黏膜萎缩及通透性增大,但在及时应用EN 后,可迅速改变这种情况,可能的机制为,一些营养物质,如谷氨酰胺能直接为肠上皮细胞提供营养,长链脂肪酸为小肠提供能量来源,短链脂肪酸在结肠内分解为乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐后为结肠提供能量,同时腔内营养素可引起多种胃肠道激素的释放,刺激肠道蠕动,促进肠黏膜上皮细胞的增殖及肠内泌细胞分泌S-IgA等免疫球蛋白。
特别是20世纪80年代中期以来,肠道细菌移位所导致的感染成
为外科领域中所关注的焦点问题,发现长期应用TPN可导致肠黏膜萎缩,肠黏膜屏障功能障碍或损害,继而发生细菌移位。
故近年来,国内外又重新认识到肠内营养的重要性,尤其是肠内营养对肠屏障的保护作用的研究。
肠道营养有助于维持肠黏膜细胞结构与功能的完整性,支持肠道黏膜屏障,明显减少肠源性感染的发生。
尤其是当病情危重时,机体免疫力下降,肠道低血流状态导致肠黏膜营养性损害,同时危重状态下代谢受损,TPN易使代谢偏离生理过程,代谢并发症增加,此时,肠道营养显得尤为重要。
目前人们已重新到认识到肠内营养的重要性,并明确提出在肠道功能允许的条件下,首选肠内营养。
3.2 肠内营养维护肠黏膜屏障的作用机制近年来研究表明,肠内营养维护肠黏膜屏障的作用机制包括:(1)维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度,保持肠黏膜的机械屏障;(2)维持肠道固有菌比值的正常生长,保持肠黏膜的生物屏障;(3)有助于肠道细胞正常分泌SIg-A,保持肠黏膜的免疫屏障;(4)刺激胃酸及胃蛋白酶分泌,保持黏膜的化学屏障;(5)刺激消化液和胃肠道激素的分泌,促进胆囊收缩、胃肠蠕动,增加内脏血液,使代谢更符合生理过程,减少了肝、胆并发症的发生。
4 问题与展望
目前我们已明确肠黏膜屏障功能障碍,肠内细菌及内毒素移位是导致全身炎性反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)甚至多系统器官衰竭(MSOF)的一个重要因素,在预防方面,除了应用有效的抗生素外,EN地位愈加明显。
因此如何及早应用EN,何时
应用EN; 维护肠屏障功能的营养的药物的研究;EN的更为合理的配方及输注途径将是未来我们需要重点研究的内容。