常用的流行病学研究方法——队列研究
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能获得发病率
缺 点
所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性
第一节 概
述
前瞻性队列研究应用条件
明确地检验假设
所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰
明确规定暴露因素和结局变量
可靠的测量手段
足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力
第一节 概
述
历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study
变化范围 适用条件 0~∞ 结局事件的发生率低 不宜直接计算率时
第四节 资料的整理和分析
预期发病（死亡）数的计算：
全人口某病的发病（死亡）率×观察人口数
第四节 资料的整理和分析
SMR的意义
被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人 群的多少倍 SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群 SMR>1 研究人群某病发病（死亡）危险>标准人 群，是标 准人群的SMR倍 SMR<1 研究人群某病发病（死亡）危险<标准人群
第二节 研究实例
CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同
表4-2 CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较
临床类型 心肌梗塞 致死性心肌梗塞 非致死性心肌梗塞
RR 3.57 4.69 2.74
AR 5.25 3.21 2.04
心绞痛 心电图冠心样改变
1.89 1.4
11.6 6.1
第二节 研究实例
第四节 资料的整理和分析
二、人时的计算
精确法 近似法
寿命表法
第四节 资料的整理和分析
三、率的计算
累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化比例死亡比
第四节 资料的整理和分析
累积发病率 (cumulative incidence)
CI=
观察期内发病（或死亡）人数 观察开始时的人口数
变化范围 0~1 适用条件 样本大 人口稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短
引 言
病因和危险因素研究是流行病学研究
的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该
是先有病因存在，然后有疾病发生。
因
果
第一节 概
述
第二节 研究实例 第三节 研究设计与实施 第四节 资料的整理与分析 第五节 常见偏倚及其控制 第六节 优点与局限性
第一节 概
概 念
述
基本原理 研究目的 研究类型
第一节 概
述
第一节 概
述
四、研究类型
前瞻性队列研究(prospective cohorቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ study)
历史性队列研究(historical cohort study） 双向性队列研究(ambispective cohort study)
第一节 概
述
过去
现在
历史性队列
将来
双向性队列
继续前瞻性收集资料
回顾性收集已有的历史资料
Z N
2 P 1 P Z P1 1 P1 P0 1 P0
P1 P0
2
2
P ：两个发病率的平均值
P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率
第三节 设计与实施
已知
p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1
计算样本量 根据上述条件
三、确定研究现场和人群
暴露组
1942—1967年某粘纤厂25至64岁， 343名男性工人 有5年以上CS2暴露史
对照组
年龄±3岁 出生地区相同 工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人
第二节 研究实例
四、资料收集
查阅档案记录
用药情况、既往车间CS2的浓度等
询问
姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余 时间的体力活动情况
第二节 研究实例
20世纪60年代芬兰职业卫生研究所 Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究
一、确定研究因素
研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定 义 在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车 间工作>5年
第二节 研究实例
二、确定研究结局
心肌梗死
血压变化
心电图的改变
心绞痛发作
第二节 研究实例
第一节 概
述
双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study
研究队列的确定是过去
根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组
需要随访
部分结局可能已出现
第二节 实例研究
二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系
第二节 研究实例
二硫化碳（CS2）
神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢， 造成心血管疾病 长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化 短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒
未患所研究疾病
分为暴露人群和非暴露人群
第三节 设计与实施
暴露人群选择
职业人群 特殊暴露人群
一般人群
有组织的人群团体
第三节 设计与实施
非暴露人群选择
内对照(internal controls)
一群研究对象内部
外对照(external controls) 一群研究对象外部 总人口对照(total population controls) 整个地区现成的发病或死亡资料 多重对照(multiple controls) 两种或以上的对照形式
回顾与思考
1、队列研究属于前瞻性研究还是回顾性研 究 2、队列研究可分为几种？如何分类的？ 3、有何优点和缺点 4、用什么指标估计病因和疾病的联系的？ 5、队列研究常见的偏倚有哪些？
队列 原意是指古罗马军团中的一个分队， 流行病学家加以借用，表示有共同经历或 共同状态的一群人，例如一组出生队列有 相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的 吸烟经历。
第四节 资料的整理和分析
标化比例死亡比
（standardized proportional mortality ratio,SPMR）
实际死亡数 SPMR 预期死亡数
变化范围 0~∞ 仅有死亡人数、原因、日期和年龄
适用条件 不能得到历年人口资料
第四节 资料的整理和分析
预期死亡数计算
全人口中某病因死亡数 全部死亡数
一、概
暴露(exposure)
念
指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。
队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列 危险因素（risk factor）
泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其 发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方 式、环境和遗传等多方面的因素。
第三节 设计与实施
随访(follow-up)
随访对象、内容和方法 随访间隔
随访者
观察终点（研究对象出现了预期的结果）
观察终止时间（整个研究工作截止的时间）
第三节 设计与实施
资料收集方式
查阅纪录 调查询问 健康或疾病检查
环境监测等
第三节 设计与实施
质量控制
调查员选择 调查员培训
制定调查员手册
监督
主要暴露因素
在描述性研究和病例对照研究的基础上确定
可能影响结局的因素 混杂因素 暴露测量 性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录 人口学特征等
第三节 设计与实施
二、确定研究结局
结局是研究队列中预期结果事件
发病或死亡 血清指标 分子标志的变化 定性或定量
第四节 资料的整理和分析
发病密度 (incidence density)
ID =
变化范围
观察期内发病（或死亡）人数 观察人时 0~∞
适用条件
观察时间长
人口不稳定 存在失访 资料很整齐
第四节 资料的整理和分析
标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)
研究人群中观察发病（死亡）数 SMR 标准人口（全人口）预期发病（死亡）数
实验室检查
血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心 脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化
第二节 研究实例
五、资料分析
CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生 率和总的心肌梗死发生率差异有显著性
表4-1 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR
发病数 暴露组 （343 人） 致死性 非致死性 合计 对照组 （343 人） 致死性 非致死性 合计 14 11 25 3 4 7 5 年累积发病率（%） 4.08 3.21 7.29 0.87 1.17 2.04 RR 4.69 2.74 3.57 RR95%CI 1.34 -16.47 0.86 -8.69 1.52 -8.37
第一节 概
述
固定队列
Fixed Cohort
出现结局 未出现结局
研究开始
研究结束
第一节 概
述
动态队列 Dynamic Cohort
出现结局 失访
研究开始
研究结束
第一节 概
述
二、基本原理
根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研
究对象分成暴露组（E）与非暴露组（Ē）
随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发
前瞻性队列
前瞻性收集资料
时间顺序
第一节 概
述
Exposure
Study starts
Disease occurrence
双向性队列
time
Exposure Disease occurrence Study starts 历史性队列
time
Study starts Exposure Disease occurrence
第四节 资料的整理和分析
资料的基本整理模式
人时的计算
率的计算 效应估计
第四节 资料的整理和分析
一、资料的基本整理模式
病例 a 非病例 b 合计 a+b=n1
暴露组 非暴露组 合计
c a+c=m1
d b+d=m0
c+d=n0 a+b+c+d=t
表4-3 队列研究资料归纳整理表 暴露组发病率=a/n1 非暴露组发病率=c/n0
根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去
某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现
第一节 概
述
优 点
短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快
缺 点
资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对 象的暴露和结局的历史记录或档案材料
前瞻性队列
time
第一节 概
述
前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study
研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在的暴露分组
需要随访(follow-up)
结局在将来某时刻出现
第一节 概
述
优 点
时间顺序增强了病因推断的可信度
直接获得暴露与结局资料，结果可信
×某单位实际全部死亡数
第四节 资料的整理和分析
率的显著性检验
U检验 直接概率法
二项分布检验
泊松（Poisson）分布检验
2检验
计分检验（score test）
第四节 资料的整理和分析
四、效应的估计
第三节 设计与实施
四、确定样本量
计算样本量时需考虑的问题 抽样方法 暴露组与非暴露组的比例 失访率
第三节 设计与实施
影响样本量的因素
非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0 暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0 第一类错误概率α 把握度(power) 1-β
第三节 设计与实施
样本大小的估计： 查表 公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）
一次研究可有多个结局
慢性 支气 管炎
吸烟 吸烟
肺癌
冠心 病
结局的测量
采用国际或国内通用的标准
第三节 设计与实施
三、确定研究现场与研究人群
有足够符合条件的研究对象
研 究 现 场
领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高 有代表性
第三节 设计与实施
研 究 人 群
从目标人群中抽出的具有代表性的人
Zα=1.96， Zβ=1.282 ，q0=0.993
p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人
第三节 设计与实施
五、资料的收集与随访
基线资料 随 访 资料收集
第三节 设计与实施
基线(base-line)资料
暴露的资料 个体的其他信息
六、结 论
长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系
CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主
措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容
许浓度从20ppm降至10ppm
第三节 设计和实施
确定研究因素 确定研究结局
确定研究现场与研究人群
确定样本量
资料的收集与随访
质量控制
第三节 设计与实施
一、确定研究因素
生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系
第一节 概
述
结局 暴露
Y
E
目标人群
代表性 样本 N
Ē
时间顺序
Y
N
第一节 概
述
主要特点
观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系
第一节 概
述
三、研究目的
检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史( natural history of disease) 新药的上市后监测
缺 点
所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性
第一节 概
述
前瞻性队列研究应用条件
明确地检验假设
所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰
明确规定暴露因素和结局变量
可靠的测量手段
足够的观察人群和暴露情况 能完成随访的人群 足够的人、财、物力
第一节 概
述
历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study
变化范围 适用条件 0~∞ 结局事件的发生率低 不宜直接计算率时
第四节 资料的整理和分析
预期发病（死亡）数的计算：
全人口某病的发病（死亡）率×观察人口数
第四节 资料的整理和分析
SMR的意义
被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人 群的多少倍 SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群 SMR>1 研究人群某病发病（死亡）危险>标准人 群，是标 准人群的SMR倍 SMR<1 研究人群某病发病（死亡）危险<标准人群
第二节 研究实例
CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同
表4-2 CS2与不同临床类型冠心病的RR和AR比较
临床类型 心肌梗塞 致死性心肌梗塞 非致死性心肌梗塞
RR 3.57 4.69 2.74
AR 5.25 3.21 2.04
心绞痛 心电图冠心样改变
1.89 1.4
11.6 6.1
第二节 研究实例
第四节 资料的整理和分析
二、人时的计算
精确法 近似法
寿命表法
第四节 资料的整理和分析
三、率的计算
累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化比例死亡比
第四节 资料的整理和分析
累积发病率 (cumulative incidence)
CI=
观察期内发病（或死亡）人数 观察开始时的人口数
变化范围 0~1 适用条件 样本大 人口稳定 整齐的资料 报告时必须注明时间长短
引 言
病因和危险因素研究是流行病学研究
的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该
是先有病因存在，然后有疾病发生。
因
果
第一节 概
述
第二节 研究实例 第三节 研究设计与实施 第四节 资料的整理与分析 第五节 常见偏倚及其控制 第六节 优点与局限性
第一节 概
概 念
述
基本原理 研究目的 研究类型
第一节 概
述
第一节 概
述
四、研究类型
前瞻性队列研究(prospective cohorቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ study)
历史性队列研究(historical cohort study） 双向性队列研究(ambispective cohort study)
第一节 概
述
过去
现在
历史性队列
将来
双向性队列
继续前瞻性收集资料
回顾性收集已有的历史资料
Z N
2 P 1 P Z P1 1 P1 P0 1 P0
P1 P0
2
2
P ：两个发病率的平均值
P1：暴露组预期发病率 P0：对照组预期发病率
第三节 设计与实施
已知
p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1
计算样本量 根据上述条件
三、确定研究现场和人群
暴露组
1942—1967年某粘纤厂25至64岁， 343名男性工人 有5年以上CS2暴露史
对照组
年龄±3岁 出生地区相同 工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人
第二节 研究实例
四、资料收集
查阅档案记录
用药情况、既往车间CS2的浓度等
询问
姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余 时间的体力活动情况
第二节 研究实例
20世纪60年代芬兰职业卫生研究所 Hernberg和Tolonen教授做的前瞻性队列研究
一、确定研究因素
研究因素 长期低剂量的CS2暴露 定 义 在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车 间工作>5年
第二节 研究实例
二、确定研究结局
心肌梗死
血压变化
心电图的改变
心绞痛发作
第二节 研究实例
第一节 概
述
双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study
研究队列的确定是过去
根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组
需要随访
部分结局可能已出现
第二节 实例研究
二硫化碳长期低剂量的暴露与冠心病的关系
第二节 研究实例
二硫化碳（CS2）
神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢， 造成心血管疾病 长期接触低浓度CS2可引起慢性中毒和动脉粥样硬化 短时间接触高浓度的CS2蒸气可急性中毒
未患所研究疾病
分为暴露人群和非暴露人群
第三节 设计与实施
暴露人群选择
职业人群 特殊暴露人群
一般人群
有组织的人群团体
第三节 设计与实施
非暴露人群选择
内对照(internal controls)
一群研究对象内部
外对照(external controls) 一群研究对象外部 总人口对照(total population controls) 整个地区现成的发病或死亡资料 多重对照(multiple controls) 两种或以上的对照形式
回顾与思考
1、队列研究属于前瞻性研究还是回顾性研 究 2、队列研究可分为几种？如何分类的？ 3、有何优点和缺点 4、用什么指标估计病因和疾病的联系的？ 5、队列研究常见的偏倚有哪些？
队列 原意是指古罗马军团中的一个分队， 流行病学家加以借用，表示有共同经历或 共同状态的一群人，例如一组出生队列有 相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的 吸烟经历。
第四节 资料的整理和分析
标化比例死亡比
（standardized proportional mortality ratio,SPMR）
实际死亡数 SPMR 预期死亡数
变化范围 0~∞ 仅有死亡人数、原因、日期和年龄
适用条件 不能得到历年人口资料
第四节 资料的整理和分析
预期死亡数计算
全人口中某病因死亡数 全部死亡数
一、概
暴露(exposure)
念
指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。
队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征的一群人 分为固定队列和动态队列 危险因素（risk factor）
泛指能引起某特定不良结局（outcome），或使其 发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方 式、环境和遗传等多方面的因素。
第三节 设计与实施
随访(follow-up)
随访对象、内容和方法 随访间隔
随访者
观察终点（研究对象出现了预期的结果）
观察终止时间（整个研究工作截止的时间）
第三节 设计与实施
资料收集方式
查阅纪录 调查询问 健康或疾病检查
环境监测等
第三节 设计与实施
质量控制
调查员选择 调查员培训
制定调查员手册
监督
主要暴露因素
在描述性研究和病例对照研究的基础上确定
可能影响结局的因素 混杂因素 暴露测量 性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 实验室检查 查阅记录 人口学特征等
第三节 设计与实施
二、确定研究结局
结局是研究队列中预期结果事件
发病或死亡 血清指标 分子标志的变化 定性或定量
第四节 资料的整理和分析
发病密度 (incidence density)
ID =
变化范围
观察期内发病（或死亡）人数 观察人时 0~∞
适用条件
观察时间长
人口不稳定 存在失访 资料很整齐
第四节 资料的整理和分析
标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)
研究人群中观察发病（死亡）数 SMR 标准人口（全人口）预期发病（死亡）数
实验室检查
血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心 脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化
第二节 研究实例
五、资料分析
CS2暴露组发生心肌梗死的RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生 率和总的心肌梗死发生率差异有显著性
表4-1 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RR
发病数 暴露组 （343 人） 致死性 非致死性 合计 对照组 （343 人） 致死性 非致死性 合计 14 11 25 3 4 7 5 年累积发病率（%） 4.08 3.21 7.29 0.87 1.17 2.04 RR 4.69 2.74 3.57 RR95%CI 1.34 -16.47 0.86 -8.69 1.52 -8.37
第一节 概
述
固定队列
Fixed Cohort
出现结局 未出现结局
研究开始
研究结束
第一节 概
述
动态队列 Dynamic Cohort
出现结局 失访
研究开始
研究结束
第一节 概
述
二、基本原理
根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研
究对象分成暴露组（E）与非暴露组（Ē）
随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发
前瞻性队列
前瞻性收集资料
时间顺序
第一节 概
述
Exposure
Study starts
Disease occurrence
双向性队列
time
Exposure Disease occurrence Study starts 历史性队列
time
Study starts Exposure Disease occurrence
第四节 资料的整理和分析
资料的基本整理模式
人时的计算
率的计算 效应估计
第四节 资料的整理和分析
一、资料的基本整理模式
病例 a 非病例 b 合计 a+b=n1
暴露组 非暴露组 合计
c a+c=m1
d b+d=m0
c+d=n0 a+b+c+d=t
表4-3 队列研究资料归纳整理表 暴露组发病率=a/n1 非暴露组发病率=c/n0
根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去
某时刻的暴露情况的历史材料分组 不需要随访，研究开始时结局已出现
第一节 概
述
优 点
短期内完成资料的收集和分析 时间顺序仍是由因到果 省时、省力、出结果快
缺 点
资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必 符合要求 需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对 象的暴露和结局的历史记录或档案材料
前瞻性队列
time
第一节 概
述
前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study
研究队列的确定是现在(concurrent) 根据研究对象现在的暴露分组
需要随访(follow-up)
结局在将来某时刻出现
第一节 概
述
优 点
时间顺序增强了病因推断的可信度
直接获得暴露与结局资料，结果可信
×某单位实际全部死亡数
第四节 资料的整理和分析
率的显著性检验
U检验 直接概率法
二项分布检验
泊松（Poisson）分布检验
2检验
计分检验（score test）
第四节 资料的整理和分析
四、效应的估计
第三节 设计与实施
四、确定样本量
计算样本量时需考虑的问题 抽样方法 暴露组与非暴露组的比例 失访率
第三节 设计与实施
影响样本量的因素
非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0 暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0 第一类错误概率α 把握度(power) 1-β
第三节 设计与实施
样本大小的估计： 查表 公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）
一次研究可有多个结局
慢性 支气 管炎
吸烟 吸烟
肺癌
冠心 病
结局的测量
采用国际或国内通用的标准
第三节 设计与实施
三、确定研究现场与研究人群
有足够符合条件的研究对象
研 究 现 场
领导重视、群众支持 医疗条件较好，交通较便利 发病率较高 有代表性
第三节 设计与实施
研 究 人 群
从目标人群中抽出的具有代表性的人
Zα=1.96， Zβ=1.282 ，q0=0.993
p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人
第三节 设计与实施
五、资料的收集与随访
基线资料 随 访 资料收集
第三节 设计与实施
基线(base-line)资料
暴露的资料 个体的其他信息
六、结 论
长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系
CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主
措施 芬兰当局已于1972年把CS2的车间最高容
许浓度从20ppm降至10ppm
第三节 设计和实施
确定研究因素 确定研究结局
确定研究现场与研究人群
确定样本量
资料的收集与随访
质量控制
第三节 设计与实施
一、确定研究因素
生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系
第一节 概
述
结局 暴露
Y
E
目标人群
代表性 样本 N
Ē
时间顺序
Y
N
第一节 概
述
主要特点
观察法 设立对照 由因到果，符合时间顺序 确证暴露和结局因果关系
第一节 概
述
三、研究目的
检验病因假设 ( hypothesis) 评价预防措施效果 (effect of prevention) 研究疾病的自然史( natural history of disease) 新药的上市后监测