甲酸的合成研究进展
甲酸的合成研究进展
摘要：本文在参考大量文献的基础上，介绍甲酸的一些主要合成工艺，并作简要工艺评述，尤其是当今热门的碳一化学新工艺；介绍了一些我国在相关方面的研究，例如：废气综合利用制甲酸；对其未来研究前景进行预测。
关键词：甲酸、甲酸甲酯、合成工艺、进展
Progress in the Synthesis of Formic Acid
Xu Xiaopeng
Applied Chemistry, Class09-1, Number 17
Abstract:On the base of abundant literatures, this article introduces the major therology of Formic Acid synthesis., and make a brief comment, particularly the increasingly prevalent therology, C1 chemistry. Introduces the relevant studies of our country, for instant, comprehensive utilization of waste gas in making Formic Acid.and then, the prospect of its future.
Key words: formic acid,methyl formate, synthesis process, progress
引言
甲酸，又称作蚁酸，结构简式HCOOH，相对分子质量46.03，无色透明液体，有刺激性气味。甲酸能与水、乙醇、乙醚和甘油等任意混溶。相对密度(d204)1.220，熔点8.4℃，沸点100.8℃，折光率(n20D)1.3714，闪点(开杯)59℃。其蒸气与空气形成爆炸性混合物，遇明火、高热能引起燃烧爆炸。可与强氧化剂发生反应，具有较强的腐蚀性。
甲酸是基本有机化工原料之一，广泛用于农药、皮革、染料、医药和橡胶等工业。甲酸可直接用于织物加工、鞣革、纺织品印染和青饲料的贮存，也可用作金属表面处理剂、橡胶助剂和工业溶剂。在有机合成中用于合成各种甲酸酯、吖啶类染料和甲酰胺系列医药等的中间体。制备其他化学药品（尤其是乙酸）的过程中，大量的甲酸作为副产物被生产出来，然而远远不能满足目前对甲酸的需要，所以主要靠工业生产。
传统产方法主要有：甲酸钠法、甲酰胺法、丁烷（或轻油）液相氧化法和甲酸甲酯水解法四种。
1.甲酸钠法
一氧化碳和氢氧化钠溶液在160～200℃、2MPa压力下反应生成甲酸钠，然后经硫酸酸解得到甲酸和硫酸钠，蒸馏即得成品。
反应式如下：
甲酸钠法是最早使用的生产方法，消耗大量的氢氧化钠和硫酸，副产物硫酸钠约为甲酸的1.25倍，且难以处理。此法能耗高，污染严重。不少工业化国家已淘汰该法，但我国大多数甲酸生产企业仍采用此法。[1]
2.甲酰胺法
该方法由德国BASF公司开发。一氧化碳和氨在甲醇溶液中反应生成甲酰胺，再在硫酸存在下水解得到甲酸，同时副产硫酸铵。
反应式如下：
甲酰胺工艺包括甲酸甲酯合成、甲酸甲酯酰胺化和甲酰胺酸解等工序。其流程长，又消耗氨、硫酸并副产硫铵，经济效益差，80年代初逐渐被淘汰。[2]
3.丁烷（或轻油）液相氧化法
丁烷（或轻油）液相氧化工艺是一种生产醋酸同时联产甲酸的生产方法，每生产1t乙酸，副产0.05～0.25t甲酸。
反应式：
上世纪70年代曾是国外生产甲酸的主要方法，原料丁烷等小分子烷烃主要来自于石油裂解。后来随着甲醇低压羰基合成醋酸技术的工业化，使该法已无发展前途，大部分丁烷（或轻油）液相氧化装置已相继停产。截止到目前，该工艺在甲酸生产中仍占有20%～30%的比例。[3]
4. 甲酸甲酯水解法
目前，国外甲酸生产主要采用甲酸甲酯水解工艺，约占甲酸总产能的80%以上。其主要工艺过程是甲醇和一氧化碳在催化剂甲醇钠存在下反应，生成甲酸甲酯[4]，然后再经水解生成甲酸和甲醇。甲醇可循环送入甲酸甲酯反应器，甲酸再经精馏即可得到不同规格的产品。
反应式：
当用强碱性阴离子交换树脂为催化剂时，合成甲酸甲酯的反应约为47℃和9MPa条件下进行；当以醇钠，高级醇和胆碱为催化剂时，反应在80℃和4.0MPa下进行。生成的甲酸甲酯经蒸馏分出，含催化剂的母液返回反应器。甲酸甲酯在90～140℃和0.5～1.8MPa下水解。
水解液经蒸馏在塔项分出甲醇和甲酸甲酯，再进一步蒸馏分享，甲酸甲酯返回水解反应器，甲醇则送回酯化反应器，水解反应器釜液为含水的约85%甲酸，送到精馏塔进一步精制。
依工艺的不同特点，该法又可分为Kemira-Leonard工艺、Bethlechem Stell工艺、BASF 工艺和USSR工艺。[5]
4.1. Kemira-Leonard工艺
Kemira-Leonard工艺由美国Leonard公司开发，1981年在芬兰Kemira公司投资建设2万t/a装置，并于次年投产，实现工业化。其特点是采用了独特的添加了助剂的醇盐催化剂，使反应压力降低1/2，水解时采用预混合和闪蒸技术，大量甲酸甲酯在闪蒸器内被蒸出，甲酸分离塔在低回流比、低反应温度、短接触时间下操作，甲酸再酯化率小于0.1%。随后Kemira 公司进行了改进，分别在韩国、印度和印尼等国得到推广应用。[6]
4.2. Bethlechem-Shell工艺
Bethlechem-Shell工艺由美国Scientific Design公司和Bethlechem-Shell（壳牌）公司于20世纪80年代研发。其特点是水解反应在均一液相中进行，反应条件温和，工艺简单、设备可靠性强，可生产高纯度甲酸。水解产物比例一般是水:甲酸甲酯=3:1～1:3，副产甲醇为10%。[7]
4.3. BASF（巴斯夫）工艺
BASF工艺的羰基化工序的操作条件与Kemira-Leonard工艺类似，其主要特点是甲酸甲酯水解时采用特殊溶剂作为萃取剂，甲酸甲酯转化率高，甲酸分离塔常压操作，甲酸塔为减压塔，可减少蒸汽用量30%，但工艺操作较困难。该工艺于1981年在德国Ludwigshafen的1万t/a装置上实现工业化。[8]
4.4. USSR工艺
该工艺于1989年在乌克兰Saratov的一套4万t/a装置上实现工业化。工艺特点是采用双段反应连续水解，使用强酸性的离子交换树脂作为酸性催化剂，缺点是工艺操作比较困难，投资较高。反应温度55～62℃，水:甲酸甲酯=14:1(mol)，甲酸甲酯转化率87%，甲酸产品纯度86.5%。[9]
这四种水解工艺各有所长，以Kemira-Leonard工艺投资最省，工艺过程最为经济合理。
由于现行的甲酸甲酯水解法在生产工艺过程中需要大量的工艺水，用于产品分离的生产费用较高，为此，生产商又在开发更加有效的甲酸分离技术。例如，Kemira公司提出了采用具有催化水解和吸附作用的固体离子交换物质，在甲酸甲酯水解的同时，将甲醇与甲酸分离；BASF公司提出在温和的条件下将甲酸甲酯水解，将甲酸和甲酸甲酯分出后，采用如甲酸苄酯来抽提分离甲酸和甲酸甲酯，并将抽提出的废水进行循环再利用等。
5.甲酸制备新工艺介绍
在新技术路线开发方面，其主要研发路线有：甲酸前体——甲酸甲酯制备技术、甲醛一步法直接氧化催化生成甲酸、CO2直接加氢制取甲酸、合成气直接制甲酸。其中，甲醇羰基化制甲酸甲酯工艺和甲醇催化脱氢制甲酸甲酯工艺近年来国内外研究较多，并有很多已经工业化。
5.1.甲酸前体——甲酸甲酯制备技术
此领域有甲醇催化脱氢法、甲醇氧化脱氢法、CO2与甲醇加氢缩合法、合成气直接合成法等，首先制得甲酸甲酯，然后水解。
5.1.1.甲醇催化脱氢法[10]
反应式：
副反应：
5.1.2.甲醇氧化脱氢
反应式：
5.1.3.CO2与甲醇加氢缩合法
反应式：
甲酸甲酯经水解得到甲酸。该法可达到的质量标准为：无色透明，甲酸甲酯含量≥95%。基本无污染，但产生脱氢尾气。约800～1000m2。
5.2. 甲醛一步法直接氧化技术
此技术由BIC公司开发。
反应式：
这项技术采用V-Ti-O催化剂，温度范围约为100～140℃，甲酸初始选择性可达到约96%~98%，催化剂产出率达到70g甲酸/L·h。目前该法已进行了实验室实验和中试。由于甲醛毒性较大，易挥发、易燃、易爆，因此不适合工业化推广。
5.3. CO2直接加氢技术
反应式：
这项技术从90年代中期开始，采用钌系催化剂，在20.5MPa、50℃和三乙胺存在下合成甲酸。从环保角度来看，这一路线具有一定开发意义，但离工业化还有较长的距离，目前进展不大，仍然处于基础探索阶段。
5.4.合成气直接加氢技术[11]
反应式：
同样，甲酸甲酯经水解精馏后制得甲酸，并得副产甲醇。这是一个原子经济型反应，理论上没有资源浪费，生产甲酸甲酯过程中无“三废”工业上水解需要酸性催化剂。国内主要用铜基催化剂生产甲酸甲酯。厦门大学[12]采用Cu-ZSM-5及CuY负载的KOCH3(液膜)催化剂提出的串联催化一体化合成甲醇体系可联产甲酸甲酯,而且表明甲酸甲酯的含量可以调节。中科院采用所用的铜系复合催化剂的活性和选择性均达到国际领先水平。
6.国内生产现状及技术研究
我国从1989年开始采用甲酸钠法生产甲酸，截止到2008年4月份统计，共有生产厂家60余家，总装置能力约35万t/a，其中山东肥城阿斯德化工公司（6万t/a）、南京扬巴合资装置（5万t/a）、济南化工厂(2万t/a)和新安江化工厂(1万t/a)采用甲酸甲酯水解工艺，其余皆为甲酸钠法工艺，生产水平较低，物耗能耗较高。我国历年甲酸的消耗量逐年上升。2011年甲酸消耗量为25万t。
甲酸是我国的传统出口产品之一，其中80%出口东南亚各国，12%出口欧洲，其余是大洋洲。最近几年我国的甲酸出口量增长较快，尤其是近一二年出口增长幅度较大，2004年
出口量为1.41万t，2005年出口量达2.73万t，比2004年增长了93.6%，几乎翻了一番。据悉，目前山东肥城阿斯德化工公司是亚洲最大的甲酸生产企业，其甲酸出口量已占到全国总出口量的85%以上。
我国在甲酸技术研发方面也开展了一些工作，并取得了丰硕成果。
6.1.合成氨铜洗弛放气综合利用制甲酸
此技术由广西河池化工股份有限公司首发。利用合成氨铜洗弛放气为原料，以热钾碱脱除铜洗再生弛放气的二氧化碳后与烧碱合成甲酸钠，经干燥、酸化、蒸馏、净化、冷凝得甲酸产品与副产硫酸钠。生产工艺技术成熟可靠，设备选型合理，有一定创新，产品质量达到国家标准。产品纯度高,杂质少。不足之处，该技术使用强碱对设备要求高，该项目为氮肥厂的三废综合利用提供了经验。
6.2.黄磷尾气净化制取甲酸
由化工部西南化工研究设计院、昆明理工大学等单位共同开发的"净化黄磷尾气制甲酸技术"，将黄磷尾气回收净化，经羰基合成或变换成合成气，再制得质量高、成本低的甲酸产品，是黄磷工业废气处理和甲酸生产的一项重大技术创新。云南具有丰富的CO资源,其中废气资源占绝大部分，该项目利用富含CO的业废气，经预处理及变压吸附提纯制取浓度为98%以上的CO气体，再经高压液相催化合成甲酸甲酯，甲酯甲酯再水解制得甲酸。该工艺为绿色工艺，无污染排放,从甲酸甲酯还可得到多种碳一化工产品。CO利用率大于85%。该项目也可推广到转炉烟气、电弧炉烟气、电石烟气的回收利用。目前也有一些正建或拟建装置，例如：贵州省开阳县双流乡镇企业开发公司2万t/a已经投产，山东鲁西化工股份有限公司工业园区2万t/a招商引资等。
6.3.甲醇羰基化改进工艺制取甲酸
以一氧化碳和甲醇为原料，在催化剂、一定温度和压力下，反应生成甲酸甲酯。甲酸甲酯再水解制得甲醇和甲酸。肥城阿斯德化工有限公司在引进了美国的技术后进行了技术革新。改进后的工艺一氧化碳转化率为99%，甲醇转化率为98%，工艺技术达国际先进水平。产品质量稳定，生产成本为甲酸钠法工艺成本的40%，可生产高浓度甲酸，且无“三废”产生。
结语
目前对甲酸的研究主要集中在对于合成气的研究上通过合成气制得甲酸甲酯，水解得甲酸。与现在经济效益最好的甲醇羰基化法相比，生产成本又有较大的降低，可望降低30% ~ 50%，且在能量利用上更合理，正日益受到催化界及碳一化学工作者的极大关注。目前研究
的关键是如何提高甲酸甲酯的产率和甲酸甲酯的选择性，同时对其反应机理和铜系催化剂作更深入的研究。
,随着我国畜牧业的大力发展，甲酸作为青贮饲料及农作物的贮藏剂、防霉剂将有较大的潜在市场。随着国内对环保的高度重视，甲酸在制革和印染等行业中的应用市场前景较好。近年来，一些国外公司已将甲酸生产开始向我国转移，例如BASF与中方合资在南京建成的扬巴5万t/a甲酸装置，已成为南京石化大型联合装置中的组成部分，美国AA T公司也把甲酸生产重点转向了中国。因此，我国采用甲酸钠工艺的小装置将面临竞争压力，需要不断提高生产水平，降低物耗、能耗，提高产品质量，以提高我国甲酸生产的整体水平。
参考文献
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本以运动性疲劳相关症状明显的篮球运动员为对象，以谷丙转氨酶、谷表明，阿胶还用于治疗妊娠期胎动不安，先兆流产习惯性流产等。对于月经病步了解运动员服用阿胶以后，不但能够使男女运动员的谷草转氨酶含量水平、谷丙转参促进人体对糖原和三磷酸腺苷等能源物质的合理利用, 并使剧烈运动时产生的乳草经》将其列为上品。《本草纲目》载阿胶“疗吐血衄血血淋尿血, 肠风下痢, 女草转氨酶、谷酰转肽酶、总胆红素、白蛋白和白蛋白球蛋白含量水平为测定指标，产生运动。从中医学的观点来看，筋就是聚集在一起的肌肉束，膜是筋的延长和扩布；常所说的肌腱和韧带等器官，韧带和肌腱坚韧有力。通过韧带和肌腱伸缩牵拉骨骼肌充在筋”, 也就说明了筋的功能受到肝脏的调节, 所以, 医家大多从筋与肝相关的角除运动后的疲劳, 已经成为运动医学领域的热点而中医药在改善、消除运动性促进肌肉和肝脏有氧氧化能力的作用③。红景天圣露能促进机体运动后的恢复和消除促进血液凝固和抗贫血作用，有提高血红蛋白红细胞，白细胞和血小板的作用。到影响。的变化, 主要表现为部分肝细胞破裂, 内容物进入窦状隙, 未受损的肝细胞糖原明的核心问题之一也是运动训练学所要克服的核心问题之一, 疲劳是机体的一的滋补类药品；因始产于聊城东阿，故名阿胶，距今已有两千多年的生产历史；最早低分子肽含量分别是5%～45、10.97%～13.18% 。霍光华③采用标准水解法和氨基低运动后血清尿素氮含量；加速体内尿素氮及血乳酸的清除速率；提高小鼠的游泳点、“肝之合筋”的观点、“肝者其充在筋”的观点、“食气入胃散精于肝淫气于动领域的广泛应用。动性疲劳关系最为密切者当首推肝脏。动性疲劳后机体恢复作用和机制的十分活跃。动员和贮备，以及机体对运动刺激的适应和运动后的疲劳的恢复起到重要的促进作用度阐述肝与疲劳的关系, 其实肝尚可通过脏腑气血等多个途径影响疲劳感的产生和度的DS 标准液, 加适量天青Ⅰ试液, 36nm 处测定吸收值建立工作曲线回归方程。对于运动产生的机理, 中医学解释比较通俗易懂, 即：韧带和肌腱的伸缩牵拉骨对运动性疲劳的多集中于中枢疲劳与外周肌肉疲劳，而较少涉及肝脏实质器而略于补立法，以健脾保肝、补中益气组方的确是防治运动性疲劳的一条新思新。故发挥和延缓运动性疲劳的产生都能起积极而有效的作用。总之体力和脑力的产生均复的适应能力②。复方阿胶浆是由阿胶、红参、党参、熟地、山楂等药组成, 主入肝、脾两经。方肝，人动血运于经”的论述。明确指出运动能力与肝和血密切相关。这种“动则血肝脾同处于中心位置，共同掌管着气化的职责，所以运动性疲劳的气虚神乏大多是由肝损害可导致动物运动能力下降, 也有大量实验观察了急性力竭疲劳对动物肝脏的肝糖原、肌糖元含量下降, 其程度随着衰竭运动次数增加而增加。林华等②通过对衰肝有关，由此可以推测神经递质、激素的释放等生理活动均同肝脏有密切关系。再者肝与筋的关系非常密切，在许多著作中都阐述了这一观点。如“肝主筋”的观肝脏对内分泌具有促进作用。中医认为，胆汁的分泌、女子的排卵、男子的排精均主藏血、主筋，为“罴极之本”，有储藏营血与调节血量的作用是提供运动所肝主疏泄，调畅气机，对气血津液的生成、输布和代谢有着重要意义。就运动生高山红景天在疲劳情况下能提高机体持续工作的时间，维持血压、心率的正常水高小鼠肝糖原的储备量；降低运动后血清尿素氮含量；加速体内尿素氮及血乳酸的骼肌产生运动。《素问?六节藏象论》曰：“肝者罢极之本魂之居也, 其华在爪其个特别复杂的生理生化过程。总的说来，疲劳可分为生理疲劳和心理疲劳。 1982工作能力的作用①。强力宝能促进肌肉和肝脏有氧氧化能力的作用②。参宝片也能具有官的疲劳。肝脏作为人体重要的脏器，与运动性疲劳的关系极为密切。国际运动医学协会主席普罗科朴(Pol o1Capu r) 认为运动性疲劳问题是运动医学过度的训练、残酷的比赛引起的缺氧、强应激反应会导致机体的神经内分泌系统、心过去一段时间，抗运动性疲劳传统上单纯采用补的模式现在，中医药抗疲劳出还认为“食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化，气血方得以运生”，说明和血虚者，如服用阿胶补益，也具有良好的效果。临床上充分发挥阿胶的养血、补血、恢复正常，促进酸碱平衡的恢复，减少碱性物质的消耗⑦。机体的血量增加以便增加通气血流比值。肝内所贮存的血液就会更多的向机体全身肌腱和韧带等器官的力量。筋和筋膜向内连着五脏六腑，肝将脾输送来的精微之气浸、涉水等劳动或运动都称为“劳”, 而竞技体育由于其具有大运动量、高强度的加⑧。剑, 便无踪无影。阿娇日日夜夜在狮耳山、狼溪河附近狩猎。最后, 用利剑杀死了一奖牌呢毫无疑问是靠长时间艰苦的训练，然而伴随现代竞技体育的强度越来越大，娇, 决心要找到救治此病的特效药物, 为民解忧。阿娇姑娘日以继夜地爬山涉水, 不竭性运动后小鼠肝脏超微结构的观察, 发现连续7 次的衰竭运动使肝细胞呈现明显筋”的观点、“肝主身之筋膜”的观点以及明?皇甫中《明医指掌》中的“劳伤乎肝筋和筋膜把相邻的关节连在一起，对运动起着重要的作用；并且，筋和筋膜向内连着进小白鼠耐力的提高。经论》有“肝藏血”的观点，另外，在《素问?五脏生成论》里，也有“人卧血归于景天圣露、补肾益元方、体复康、仙灵口服液及F3 口服液等。复方阿胶浆能显著提究[J]．北京中医药大学学报，1997，20（）：37-40.具有多种代谢功能。血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高在一定程度上反映了肝细胞的亢不抑就会能协调精神、情趣和意志使情绪稳定思维敏捷对运动技术水平的充分抗运动性疲劳的单味药主要有鹿茸、高山红景天、人参、淫羊藿和花粉等。实验抗运动性疲劳的中药复方主要有复方阿胶浆、高效强力饮、强力宝、参宝片、红可用，是强身健体的滋补佳品。阿胶中富含蛋白质降解成分，通过补血起到滋润皮肤劳感。”运动性疲劳属中医“劳倦”范畴, 中医将劳力、劳役、强力举重、持重远行、劳模型组大鼠血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶在此期间出现明显升高(P<0.05 或理而言如果肝脏的疏泄功能正常就会使骨骼和肌肉强壮有力；如果气机调畅那么力劳动时的疲劳②, 并有效减少相同体力劳动下的出汗量等作用。两虚证, 通过补充和调节人体血液的贮备量而发挥抗疲劳的作用。药理实验亦证实人量方法表明, 阿胶水溶液(Mu rphy 法与其经Gor nall 双缩脲和Lowry酚试剂反量水平。从而证实阿胶能提高运动员的抗运动性疲劳的能力。二是通过对阿胶抗运动聊城大学硕士学位论文聊城大学硕士学位论文聊城大学硕士学位论文谋虑，此即“肝者将军之官，谋虑出焉”，也说是说肝和某些高级神经功能有关。（）年的第届国际运动生物化学会议将疲劳定义为“机体生理过程不能持续其机能在疲劳方面的作用日益突出。近年来，在我国运动医学界，对中医药提高体能和促进运品将会更加得到世人的瞩目，其经济效益不可估量。平，红景天制剂适用于体育运动、航空航天、军事医学等各种特殊环境条件下从事特清除速率；提高小鼠的游泳时间。高效强力饮能提高心脏的搏出量从而具有提高心脏然而近年来中医肝和运动与疲劳的关系越来越受到关注, 目前很多实验已证明人们为了纪念阿娇姑娘恩德就将驴皮膏叫做“阿胶”。①人血痛经水不调, 子, 崩中带下, 胎前产后诸疾。”现代表明, 阿胶含明胶认识运动性疲劳对肝脏的影响及判定指标、肝脏与运动性疲劳消除等方面的关若过度疲劳损伤了肝脏那么肌腱和韧带必将非常疲乏而不能收持自如运动就会受赛场是证明运动健儿的运动能力及其为国争光的最好场所。运动员靠什么去夺取伤。升高骨髓造血细胞、白细胞、红细胞和血红蛋白，促进骨髓造血功能，迅速恢复失血时间。疏泄功能失常那么五脏气机也就紧接着发生紊乱因此有者认为五脏之中与疏于补。肝以其“主藏血”的生理功能对全身脏腑组织起营养调节作用提供运动所输送；当运动结束或安静休息时机体内剩余的血液就回输送回肝脏。所以，《素问?调鼠肝脏超微结构及肝糖原、肌糖元含量的影响发现力竭运动对肝脏超微结构有损伤素和生物酸等。阿胶中蛋白质的含量为60%～80%左右樊绘曾③等通过四种蛋白质定洗脱使游离生物酸吸附在活性炭上。酸高氯酸混酸消化中药阿胶, 采用火焰原子吸收法测定其中的铜。王朝晖④等用硝酸酸转化为丙酮酸进入三羧酸循环, 为机体提供更多的能量, 因而人参可起到减轻酸自动仪测定不同炮制方法所得四种阿胶炮制品中各种氨基酸的含量, 均含有随着的进行和成果的问世，阿胶将会得到国内外运动员的青睐。阿胶这种产损伤程度，表明慢性疲劳可引起肝细胞物质代谢功能持续紊乱, 最终导致肝功能损调节疲劳程度的轻重①。杨维益等②认为疲劳产生的根本在于肝脏，五脏之中与运调节血量的功能，即“人动则血运于诸经，人静则血归于肝”，所以人体在应激状态调益肝血可提高体能和耐疲劳能力②。廷并将其作为“圣药”专享。关于阿胶药名的由来, 还有一则动人的传说。据说很早吃饱喝足的小黑驴。她遵照老翁的嘱咐将驴皮熬成膏用膏治好了许多吐血病人。吐血、尿血、痔疮出血等，适当配伍温经散寒药物还可以治疗虚寒性胃溃疡出血。为“圣药”专享。动物实验结果显示复方阿胶浆能显著提高小鼠肝糖原的储备量；降文献综述五脏六腑，是关节运动的重要功能结构人的运动主要是来自筋的力量，也就是来自系，才能提供解决的办法。肝脏与运动性疲劳关系密切。在运动性疲劳发生时，肝脏下，肝脏对血液的调节可保证心脏、大脑及肾脏等重要脏器的血液的供应。（）肝主显减少。聂晓莉等③通过慢性疲劳大鼠模型的建立发现，与正常对照组比较, 慢性疲显性激素样作用，因为鹿茸乙醇提取物不能使去势小鼠和大鼠的前列腺和精囊重量增现了一种新的模式，那就是以“理气扶正”、“理血扶正”为原则组方，以疏为补或寓谢，增强细胞能量代谢和提高体细胞免疫功能⑤。体复康对机体在运动过程中能量的锌、锰含量。樊绘曾⑤通过降解驴皮蛋白聚糖分离获得硫酸皮肤素(DS, 并用不同浓性疲劳能力的，更好的促进阿胶产品的开发和以及进一步促进阿胶产品在运性贫血的红细胞。须赖之于肝气的升发鼓舞，肝脏对气机的疏通调畅作用论据有三（）肝藏血，具有需的能量来源。《内经》载：“肝者，罢极之本”，王冰注：“运作劳甚者谓之罢（音需能量物质的重要来源。能保证运动过程中血液的正常循环。当机体在运动时，运动血不滞不瘀有利于体内血液的循环和运动所需能源物质的补充；如果肝气升发而不血管系统等功能失调及免疫功能下降进而影响运动员比赛成绩的发挥。如何尽快消血脉和顺、经络通利可濡润肌腱和韧带，让关节润滑流利、屈伸有力自如，同时气训练身心接近极限的考验, 所以运动性疲劳可以看作一种对机体消耗更大的“劳”。严重制约着运动员运动水平的提高。阿胶的抗疲劳能力就具有举足轻重的意义。药三宝”之一。阿胶也称作驴皮胶、付致胶，具有明显的补血健身效果，自北魏或更要治好吐血之症, 非食狮耳山的草, 饮狼溪河水的黑驴皮膏不可。”说完赠她一把利一特定水平上和或不能维持预定的运动。”而心理疲劳是指: “运动员或体育锻炼以气血为物质基础，以经络为通道，通过五脏功能的协调而实现。反之如果肝脏的以前, 山东省东阿县一带流行一种吐血而死的不治之症。当地一位心地善良的姑娘阿益气的作用，可以用来调治多种老年性疾病；中医临床上常用阿胶配以其他药物治疗因此，用科学而有效的手段予以消除运动性疲劳显得十分紧迫和必要。淫濡润在肌腱和韧带上，让关节润滑流利、屈伸有力自如故有“肝主运动”的说法①。淫羊藿具有明显的促性机能作用。并明显促进辜丸组织增生及分泌⑩。花粉能促影响。史丽萍等①通过跑台运动建立小鼠急性力竭运动疲劳模型, 观察力竭运动对小应后的吸收光谱特征皆与参比明胶相同此外, 李丽④等采用二硫酸钾碱性氧化- 紫应于筋极”的观点。这些观点说明了肝和筋的关系非常密切。其实，筋也就是我们平泳和跑动时间。用于抗运动性疲劳的中药大多为复方，也有单味药和提取成分。有耐缺血、耐寒、抗疲劳和抗辐射的能力。于“无邪病在元气之虚。”以“精气夺则虚”为基本病理。于肝脾的缘故，对于运动性疲劳所出现的神经内分泌功能的异常，治疗总则应从调原、骨胶原, 蛋白质及钙、钾、钠、硫等17 种元素所含蛋白质水解后能产生多种原子吸收火焰分光光度法测定阿胶炮制品中钙、铁、锰、铜、锌含量。董顺玲③以硝越来越多的人用阿胶强身健体，美容养颜。运动性疲劳，从而具有提高运动能的作用④。补肾益元方具有改善骨骼肌自由基代运动性疲劳关系较密切者应当首先是肝脏疲劳产生的根本在肝①。运动性疲劳作为一种亚健康状态或疾病状态以中医脏腑气血病的机制来阐释属运动员在大运动量训练后出现的各种疲劳征象，严重制约着运动员运动水平的提高。运用实验法来阿胶对篮球运动员抗运动性疲劳能力的影响。运于经静则血归于肝”的调节能力从一个方面反映了运动员对运动训练和疲劳后恢载于《神农本草经》。阿胶是我国的一种名贵中药，有补血“圣药”之称，也是“中早即成为朝廷的珍贵贡品。阿胶的药用已有两千多年的悠久历史, 历代宫廷并将其作者长期集中于重复性的单调且大强度训练和比赛情况下所造成的一种心理不安和疲证明鹿茸具有抗运动性疲劳、耐高温和低温等不良应激的能力。有报道显示鹿茸无明知疲劳地寻找。一日他在山涧歇息时偶遇一位银须白发的老翁。老翁告诉她“若志,198，（）：211.质、氨基酸、钙等，能改善血钙平衡，促进红细胞的生成。阿胶直接作用于造血链，中医临床上主要用阿胶治疗因血虚引起的病症。随着人们生活质量的提高，民间中医学认为，阿胶性味甘、平，有滋阴补血的功效。据，阿胶含有多种蛋白中主药红参大补元气, 益血生津；阿胶、熟地补血滋阴；山楂性偏温, 能行气血, 与种工作的人员的健康保持⑨。人参在一定程度上能增强机体耐受力，能延长小鼠的游朱新生⑥等以阿胶为原料, 分别在pH=4、pH=2 的条件下将游离氨基酸和微量元组织细胞结构和功能会发生改变。不同强度的运动对肝脏的影响是不同的。
香豆素及其衍生物的应用研究进展
香豆素及其衍生物的应用研究进展 香豆素是广泛存在于自然界中的一种内酯类化合物, 在芸香科和伞形科植物中存在最多,其次是豆科、兰科、木樨科、茄科和菊科植物, 少数来自微生物。香豆素的母核为苯骈A- 吡喃酮, 90%以上的香豆素7- 位有羟基和醚基。根据环上取代基及其位置的不同, 香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等等。由于香豆素及其衍生物具有抗肿瘤、降血压、抗菌等多方面的活性以及良好的光学特性等优点, 被广泛应用于各个领域。极具特色的优良特性,受到了国内外学者的关注, 其应用研究已成为热点。1 香豆素及其衍生物在各个领域中的应用 1. 1 医药领域 香豆素及其衍生物具有明显的生物活性, 对人体具有抗氧化、降血糖、抗骨质疏松、抗高血压、抗凝血、抗菌、抗癌等多种药理作用; 最新研究发现, 香豆素及其衍生物还具有神经保护、抗高尿酸血症、保肝等生物活性。其中抗凝血作用的研究最为成熟, 在治疗血拴方面, 临床用药有苄丙酮香豆素(华法令)、醋硝香豆素、新抗凝( sintrom) 和双香豆素。它们的共同结构是4- 羟基香豆素, 作用和用途也相似, 通过抑制凝血因子在肝脏的合成起到抗凝血作用, 仅是所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同而已。其中,华法令在胃肠道吸收快而完全, 在国内外应用最为广泛; 小剂量苄丙酮香豆素钠对风湿性心脏病合并左心房血栓患者进行抗凝溶栓治疗, 临床效果较好。在骨科上, 华法令治疗马舟骨病, 缓慢持久、用法简便、价廉和有效的解毒方面优于其他抗凝剂; 通过曲克芦丁香豆素片在骨科上的应用观察, 发现香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用, 能较好地针对肿胀的成因, 起到很好的消肿作用。另外, 在治疗晚期前列腺癌方面, 新双香豆素对己烯雌酚导致显著高凝固状态形成血栓栓塞的现象有一定的减轻作用。香豆素类衍生物也是重要的医药中间体, 如4-羟基香豆素, 是一类抗厌氧菌类药物, 是用于生产双香豆素、新抗凝, 华法林等抗凝血药物。7 - 羟基- 4- 甲香豆素能松弛奥狄氏括约肌, 具有较强的解痉、镇痛作用, 同时也能温和、持续地促进胆汁分泌,加强胆囊收缩和抗菌作用, 具有明显的利胆作用, 用于利胆药物的合成。7- 乙酰氧基- 4- 甲基香豆素是人工合成具有抗艾滋病病毒活性的香豆素类化合物calanolides的重要中间体, 用于生产抗过敏药色甘酸钠。 1. 2 香料领域 香豆素类衍生物使产品在使用时能散发出芳香气味。在洗涤剂中作为增香剂使用, 因其能掩盖喹啉、碘仿和酚类等气息而作为定香剂, 在电镀、橡胶、塑料等制品中可作为赋香剂和除臭剂; 香豆素类衍生物给人以新鲜、清新的感觉, 增加了产品的附加功能, 受到人们的青睐。随着不断的深入研究发现, 在食品和化妆品行业中, 含有的香豆素类化合物的调味剂和增香剂对人体有一定副作用。此外, 香豆素对人类的肝脏也有危害。因此香豆素类衍生物在食品和化妆品中的应用将受到严峻挑战。 1. 3 染料领域 由于香豆素荧光染料具有极高的荧光效率和Stokes位移大等优异的特点, 成为近几年来有机荧光染料研究的重点之一。香豆素类荧光染料是荧光染料中重要品种(表1), 主要用作荧光溶剂染料、荧光有机颜料和激光染料, 具有发射强度高、色泽鲜艳、荧光强烈等特点。1. 4 分析领域 香豆素类荧光因为苯并吡喃酮结构, 具有荧光量子产率高、Stokes位移大、光稳定性好等优点, 是荧光传感器分子设计中的优秀候选荧光团。以香豆素为基础的荧光传感器在阳离子(表2) (碱和碱土金属离子, 过渡金属离子)、阴离子和中性分子(表3)的识别检测中得到广泛应用。其中, 由于阴离子半径大、电子云密度低、溶剂化强烈和几何构型多样等因素, 使得阴离子荧光传感器的设计并不如阳离子荧光传感器那样受到人们的关注。
合成生物学研究进展及其风险
合成生物学研究进展及其风险 关正君魏伟徐靖 1合成生物学研究概况 合成生物学(synthetic biology)是在现代生物学和系统科学基础上发展起来的、融入工程学思想的多学科交叉研究领域。其包括了与人类自身和社会发展相关的研究方向和内容，为解答生命科学难题和人类可持续发展所面临的重大挑战提供了新的思路、策略和手段。2004年，合成生物学被美国麻省理工学院出版的Technology Review评为“将改变世界的十大新技术之一”。2010年12月，Nature杂志盘点出2010年12件重大科学事件，Science杂志评出的科学十大突破，合成生物学分别排名第4位和第2位。为此，世界各国纷纷制定合成生物学发展战略及规划，开展合成生物学研究，以抢占合成生物学研究和发展先机，促进了合成生物学基础研究和应用研究的快速发展。同时合成生物学的巨大应用潜力，还吸引了众多公司及企业参与到该领域的研究开发，推动着合成生物学产业化的进程。 合成生物学作为后基因组时代生命科学研究的新兴领域，其研究既是生命科学和生物技术在分子生物学和基因工程水平上的自然延伸，又是在系统生物学和基因组综合工程技术层次上的整合性发展。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造不同，合成生物学旨在将工程学的思想用于生物学研究中，以设计自然界中原本不存在的生物或对现有生物进行改造，使其能够处理信息、加工化合物、制造材料、生产能源、提供食物、处理污染等，从而增进人类的健康，改善生存的环境，以应对人类社会发展所面临的严峻挑战。 作为一个新的基础科学研究领域，合成生物学综合生物化学、生物物理和生物信息技术与知识，涵盖利用基因和基因组的基本要素及其组合，设计、改造、重建或制造生物分子、生物体部、生物反应系统、代谢途径与过程，乃至整个生物活动的细胞和生物个体。合成生物学使人们可以利用与物理学方法类似的模块构建和组装形成新的生命有机体，从而人工设计新的高效生命系统。中科院《2013年高技术发展报告》指出，DNA测序技术、DNA合成技术和计算机建模是支撑合成生物学发展的关键技术。近年来，大量物种的全基因组测序，为合成生物学家构建功能组件的底盘生物体系提供了丰富的遗传信息。快速、廉价的测序技术也促进了新的系统和物种的识别和解析。 2 合成生物学应用研究进展 2.1 合成生物学在医药工业领域的应用 2.1.1 天然药物合成生物学 天然药物合成生物学是在基因组学研究的基础上，对天然药物生物合成相关元器件进行发掘和表征，借助工程学原理对其进行设计和标准化，通过在底盘细胞中装配与集成，重建生物合成途径和代谢网络，从而实现药用活性成分定向、高效的异源合成，以解决天然药物
文献综术2
科研训练论文(文献综述) （ 题目：含硫杂环药物的合成意义及研究进展学生姓名：张志伟 学号：200620515019 学院：化工学院 班级：制药工程专业（1）班 二〇一〇年四月
含硫杂环药物的合成意义研究进展 杂环化合物是有机化合物的重要组成部分，自发现以来，有一个多世纪的历史，近几年随着结构分析和鉴定技术的不断发展，越来越多的杂环化合物被发现，其用途和应用范围也在不断拓展。具统计杂环化合物的数量约占现今有机化合物总数的三分之一[1]。其中含硫杂环化合物是较常见的物质，含硫的单杂环主要有噻吩，噻唑，稠环有苯并杂卓类等。以含硫单杂环，含硫稠环等为起始原料合成的多种含硫杂环化合物及其衍生物有着广泛的用途，此外一些含硫杂环结构的化合物也可拼接到一些化合物的中间体的活性结构上使药效更好，此类药物应用于农业、工业、医药等领域。农业上，可用作杀虫剂，杀菌剂[2]；工业上，有含硫系列的合成香料化合物、还可作为部分新型润滑油添加剂[3]，金属有机材料[4]等。医药上，用作杀菌、抗病毒[5,6]、抗癌症[7]，还是头孢三嗪、头孢他美和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料[8]，一些苯并硫氮杂卓类药物临床上作为抗焦虑药物、催眠药物和心血管药物[9]。 含硫苯并杂环化合物有苯并噻吩，苯并噻唑类等及其衍生物自Hofmann[10]在1879年首次合成2-苯并噻唑之后，越来越多的苯并噻唑类衍生物被合成。下面对含硫苯并杂环化合物的合成进展进行综述。 一、苯并噻唑类杂环化合物的合成 （一）2-芳基苯并噻唑的合成研究进展
苯并噻唑类化合物是一类重要的双环化合物，广泛存在于自然界。其中苯并噻唑的衍生物特别是二位取代的苯并噻唑具有很强的生理活性，如杀菌、抗病毒等，因此它们在药物化学和农药方面有广泛的研究和应用。苯并噻唑作为其衍生物的重要中间体，其合成方法主要采用Jacobson环化和Hugerschoff反应，虽然这些反应能有效地合成苯并噻唑类化合物，但是该类反应中使用的赤血盐和液溴等化学试剂具有毒性大、不易操作等缺点，因此开发了新的合成方法，即合成一系列的硫代酰胺与Mn(III)在微波辐射的条件下发生自由基环加成反应，合成一系列2-芳基苯并噻唑(4a-h)，其结构经红外光谱、核磁共振光谱和质谱等得到了证实。具体方案如下：
5位氟代的嘧啶化合物的合成
5位氟代的嘧啶化合物的合成 【摘要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注。本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯，再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物。用红外光谱仪，熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定。 【关键词】氟嘧啶；酰化反应；环合 引言 近年来，5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注，以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展。5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、C4和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点。鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质，在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素。本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究，综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素。 1氟嘧啶类化合物的合成方法 目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发，经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2，3，3，3-四氟丙酸甲酯出发，经过一系列反应最终得到产物。具体的合成方法举例如下： 1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2]。本方法采用工业原料氟乙酸乙酯，以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2），再与甲脒乙酸盐缩合，采用适当比例的混合溶剂提取得（3），再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）。合成路线如图1所示： 该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和，适合工业化生产，并保持了较高的产率，总收率为41.7%[1]。原料氟乙酸乙酯价廉易得，除第一步反应收率较低以外，其余各步收率较为良好。其合成条件对设备要求不高，只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒，就可以分别得到不同的反应中间体及产物。 1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3]。本合成方法以2，4-二氯-5-氟嘧啶为原料，经格氏反应，氧化而得。合成路线如图2所示。本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂，然后采用1，2-二溴乙烷作为反应引发剂。导致本反应对溶剂要求高，使用前需经过严格的纯化，去除其中的过氧化物，水，醇，酸等杂质。有副反应产生，产物纯化较为困难。且反应中的原料2，4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一，原料难得昂
鬼臼毒素生物合成研究进展_陆炜强
·综述· 鬼臼毒素生物合成研究进展 陆炜强，傅承新，赵云鹏 * （浙江大学生命科学学院濒危野生动植物保护生物学教育部重点实验室，浙江杭州310058） ［摘要］鬼臼毒素（podophyllotoxin ）是一种成功商品化的天然木脂素，其衍生物依托泊苷（etoposide ）、替尼泊苷（tenipo-side ）等在临床上广泛应用于抗肿瘤、抗病毒治疗。植物提取是鬼臼毒素的主要来源，面对野生资源压力，人们分别开展了植物野生变栽培、 植物细胞或器官培养、化学全合成等研究，以扩大鬼臼毒素来源。鬼臼毒素生物合成研究是开展植物规范化栽培和代谢工程的重要前提。20多年来尤其是近10年来，鬼臼毒素生物合成研究进展迅速，但鬼臼毒素的下游代谢以及整个合成途径基因水平的评述仍不足，因此作者专门针对鬼臼毒素的生物合成，对相关文献尤其是近10年的文献进行综述，重点介绍其合成途径关键环节的过程、主要产物、酶的特点与功能、已报道的酶编码基因等内容，以合理推测和概括鬼臼毒素的生物合成途径，同时对目前研究仍存在的问题和将来研究方向进行了讨论。 ［关键词］鬼臼毒素；生物合成；规范化栽培；代谢工程［稿件编号］20101116002 ［基金项目］国家科技支撑计划项目（2006BAI21B07）；浙江省科技厅中药现代化专项（2006C13077）［通信作者］* 赵云鹏， Tel ：（0571）88206463，E-mail ：ypzhao @ ［作者简介］陆炜强， Tel ：（0571）88206463，E-mail ：lwq-711@ 163.鬼臼毒素（podophyllotoxin ， PTOX ）是植物来源天然产物成功商品化的经典案例。从其发现至今已有近1个世纪的历史，其具有良好的抗肿瘤、抗尖锐湿疣、抗艾滋病毒活性 ［1-3］ ，虽然自身毒副作用较大，但其半合成衍生物在保证治 疗效果的同时，大大降低了毒性，在临床治疗淋巴癌、肺癌等多种癌症中得到广泛应用， 如依托泊苷（etoposide ，VP-16），替尼泊苷（teniposide ，VM-26），依托泊苷磷酸酯（etopophos ），azatoxin ，tafluposide 等［4］。鬼臼毒素的传统和主要来源是植物提取，来源植物主要分布于小檗科足叶草属Podophyllum 、桃儿七属Sinopodophyllum 、八角莲属Dysosma 、山荷叶属Diphylleia 、Jeffersonia 属，其他还有亚麻科亚麻属Linum ，柏科刺柏属Juniperus 、崖柏属Thuja 、Callitris 属，唇形科山香属Hyptis 、百里香属Thymus 、香科科属Teucrium 、荆芥属Nepeta 、Eriope 属等［5-7］。由于过度采挖、生境破坏和植物自身生长缓慢等原因，鬼臼类野生植物资源逐渐枯竭、物种濒危，已难以满足鬼臼毒素生产的需求，人工规范化栽培势在必行，但目前桃儿七S .hexandrum （异名：Podophyllum hex-andrum ，P .emodi ）、八角莲D .versipellis 的栽培刚刚起步，其他来源植物的新资源开发程度也有待进一步深入 ［8-10］ 。此外，虽然化学全合成技术已经有所突破，但是 复杂的合成过程、极低的合成效率（约为5%），使人工全合成鬼臼毒素目前仍难以实现商业化 ［3，11］ 。近年来基于 生物技术的植物代谢工程快速发展，为鬼臼毒素替代资源的开发提供了更多途径，如植物细胞或器官培养、生物转化等，但仍存在效率低、成本高的共性问题，目前尚未产业化 ［5，12-14］ 。因此，要彻底解决鬼臼毒素的来源问题， 仍需要对上述3种途径的关键科学和技术问题深入研究。 实现药用植物规范化栽培和植物细胞或器官培养生产鬼臼毒素的前提之一是必须充分阐明鬼臼毒素的生物合成途径及其调控机制。因此，自20世纪80年代末以来，学者们以足叶草Podophyllum spp.、亚麻Linum spp.等植物的组织或细胞培养体系为研究系统，探讨了鬼臼毒素的生物合成途径，取得了长足进展。前人综述了不同时期鬼臼毒素生物合成不同方面的研究进展 ［6，12，15-19］ ，揭示了合成途径的大体 框架，为后续的研究提供了良好的基础和背景。但是前人的综述大多是对鬼臼毒素的资源、化学、药理、生物合成、细胞或器官培养等内容的全面评述，或者是对整个木脂素类生物合成的综述， 对于鬼臼毒素生物合成的论述不够全面、详细，比如对鬼臼毒素下游的代谢往往没有讨论，而且对近几年已有新进展的相关酶编码基因的分离、扩增、表达也较少涉及。因此，本文专门针对鬼臼毒素的生物合成，对相关文献尤其是近10年的文献进行综述，重点介绍其合成途径关键环节的过程、主要产物、酶的特点与功能、鬼臼毒素下游代谢、已报道的酶编码基因等内容，以期继续推动该领域的研究，实现优质种源筛选、株系改良、栽培和培养条件优化、生产体系调控，为鬼臼类植物规范化栽培和代谢工程的产业化奠定
最新废铜屑制备甲酸铜及其组成的测定
废铜屑制备甲酸铜及其组成的测定
无水硫酸铜的制备 一．实验目的 1. 学习由不活泼金属与酸作用制备盐的方法及重结晶法提纯物质。 2.练习和掌握台天平、蒸发皿、坩埚钳、表面皿的使用。 3.学会倾滗法，减压过滤，溶解和结晶；固体的灼烧。 二．实验原理 1.制备原理：Cu + 2HNO 3 + H 2 SO 4 =CuSO 4 +2NO 2 (↑) + 2H 2 O CuSO4 +5H2O = CuSO 4·5H 2 O 铜是不活泼金属，不能直接和稀硫酸发生反应制备硫酸铜，必须加入氧化剂。在浓硝酸和稀硫酸的混合液中，浓硝酸将铜氧化成Cu2+，Cu2+与SO 4 2-结合得到产物硫酸铜。 2.提纯原理： 未反应的铜屑（不溶性杂质）用倾滗法除去。利用硝酸铜的溶解度在273K～373K范围内均大于硫酸铜溶解度的性质，溶液经蒸发浓缩后析出硫酸铜，经过滤与可溶性杂质硝酸铜分离，得到粗产品。 硫酸铜的溶解度随温度升高而增大，可用重结晶法提纯。在粗产品硫酸铜中，加适量水，加热成饱和溶液，趁热过滤除去不溶性杂质。滤液冷却，析出硫酸铜，过滤，与可溶性杂质分离，得到纯的硫酸铜。 T/K 273 293 313 333 353 373 五水硫酸铜23.1 32.0 44.6 61.8 83.8 114.0 硝酸铜83.5 125.0 163.0 182.0 208.0 247.0 三．主要仪器与试剂
1 仪器：烧杯，量筒，热过滤漏斗，减压过滤装置，台称，坩埚钳，蒸发皿。 2 试剂：Cu (s) 、 H 2SO 4 、 HNO 3 (2.5mol/L; 0.5mol/L) 四．操作步骤 1.称量1.5g铜屑，灼烧至表面呈现黑色，冷却；红色铜片变成黑，铜片表面被氧化了。Cu(s,红色) + O2→CuO(s,黑色)（注意事项：灼烧铜片时，要先小火预热，蒸发皿放在泥三角上，先均与加热再集中加热，玻璃棒不要直接碰蒸发皿壁，坩埚钳要预热，） 2.加 5.5mL3mol/L硫酸，2.5mL浓硝酸，反应平稳后水浴加热，补加2.5mL3mol·L-1硫酸，0.5mL浓硝酸，加浓硝酸之后有黄棕色气体生成，溶液 呈蓝色。Cu + 2HNO 3 + H 2 SO 4 = CuSO 4 +2NO 2 (↑) + 2H 2 O,Cu2+在水溶液中呈蓝 色。 （NO 2 是红棕色气体,水浴加热时水在大烧杯的2/3处，第一次加完酸后，要等反应平稳后才水浴加热，如在反应激烈时水浴加热，由于温度提高，使反应速度提高，反应更激烈，溶液有可能溢出容器；而且要在蒸发皿上盖表面皿，因为水浴加热反应的同时，也在蒸发浓缩溶液，体系溶剂减少，产物硫酸铜会析出，包在未反应的铜屑外面，使反应速度减慢，故要加盖表面皿。） 3.铜近于完全溶解后，趁热倾滗法分离；没有残余物，因为用的是纯铜片，都能被混酸溶解。 4.水浴加热，蒸发浓缩至结晶膜出现；从中间成膜，浓缩溶液后，溶液达到过饱和，就会有晶体析出。由于溶剂在溶液表面蒸发快，溶液表面容易达到过饱和而析出晶体，当溶液表面被晶体铺满时，出现由晶体形成的膜，这就是晶体膜。（从中间结膜好,从边上结膜说明边上温度高,容易失水变白） 5.冷却过滤，得到蓝色晶体CuSO4 +5H2O = CuSO 4·5H 2 O （蓝色晶体） 6.粗产品以1.2mL水/g的比例，加热溶于水，趁热过滤 7. 滤液冷却、过滤；得到纯净的五水硫酸铜.晶体逐渐长出蓝色晶由棒状，再 长大呈棱形。CuSO 4 +5H2O = CuSO 4 ·5H 2 O（蓝色晶体） 五．实验结果及分析 1.粗产品的重量为： 2.重结晶后得到的产品重量为： 3.产率 4.理论重结晶率为： 实际重结晶率为：
香豆素类化合物的应用研究进展
２１６科技资讯 科技资讯 ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ２０１０ ＮＯ．３２ ＳＣＩＥＮＣＥ ＆ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ 学 术 论 坛 香豆素（ｃｏｕｍａｉｒｎ）类化合物是一类具有芳香气味的天然产物，是重要的药用天然活性化合物。香豆素广泛存在于高等植物的次生代谢产物，尤其是芸香科和伞型科，１８２０年，ＶＯＧＥＬ发现了第一个天然香豆素，从此香豆素类化合物引起了植物化学家极大的兴趣，许多有生理活性的香豆素类化学物也相继被发现。香豆素在植物体内的存在形式多样，大部分以单香豆素形式存在，少部分以双分子或三分子的聚合物形式存在。香豆素化合物单体的结构如图１。 香豆素化合物由于存在Ｃ３－Ｃ４双键、ＣＯ双键及内酯结构，是一类具有广阔应用范围的有机化合物。首先，香豆素及其衍生物在可见光区范围内具有很强的荧光性，这样使得他们可作为激光燃料和非线性光学生色团，是很好的荧光增白剂、激光燃料、荧光探针及非线性光学材料；其次，大多数类香豆素类化合物都具有明显的生物活性，有抗凝结，抗癌症及抗ＨＩＶ等作用。近年来香豆素类化合物被广泛应用在香料工业、医药工业及农药工业等方面，广大科研工作者对一系列结构新颖、具有学术价值的和应用前景的香豆素化合物进行了大量的研究。 １ 香豆素类化合物作为染料的研究进展 香豆素及衍生物主要用作荧光溶剂染 料、荧光有机颜料和激光染料。这类激光染料的特性是具有极高的荧光效率、Ｓｔｏｋｅｓ位移大、随溶液的ｐＨ值增高激光波长红移，它们主要用于水下电视、通讯、照明、监视、测距等，尤其在军事上也有应用，所以近些年来研究香豆素类激光染料的合成、应用、新品种的开发的文献很多。 在香豆素类染料的合成方面，１９８２年Ｂａｙｅｒ公司的Ｓｅｎｇ Ｆｏｌｒｉｎ，１９９１年前苏联的Ｋｎｏｐａｃｈｅｖ Ａ．Ｖ．，１９９２年乌克兰的ＴｏｌｍａｃｈｅｖａＶ．Ｓ．，先后分别合成了结构不同的香豆素类荧光染料。在国内，１９９３年，华东理工大学的何斌等合成了一种新型的香豆素类荧光染料，１９９８年赵德丰等以７－二乙氨基－４－氯－３－甲醛基香豆素为基础合成了７种新型香豆素类的荧光染料。本类染料具有强烈的荧光，随着分子内π共轭体系的 增大，染料的色光从黄色增至红色。２００１年罗先金等在一系列３－位为杂环取代基的香豆素化合物上引入磺酰氯活性基团，并进一步使之与含不同碳链的伯、仲胺缩合合成了一系列含磺酰胺基团的新型化合物。 ２ 香豆素类化合物的生物活性 ２．１抗肿瘤作用 Ｊｕ－ＩｃｈｉＭ从各种柑桔的根及根皮中分离得到了许多新的化合物，即香豆素二聚体、吖啶酮－香豆素二聚体等，证明秸秆香豆素的衍生物（Ａｕｒａｐ Ｔｅｎｅ）对癌症的化学疗法是非常有用的成分。Ｍｕｒａｋａｍｉ Ａ等也提出，广泛存在于柑桔属果实中的香豆素衍生物Ａｕｒａｐ Ｔｅｎｅ对啮齿类动物的皮肤、舌、食道和结肠癌有疗效，是一种有前途的、结构新、疗效好的抗癌药物，指出对于引起白细胞生物化学响应是一种有效的试剂，其作用机制以抑制与癌症发生相关的发炎为基础。同时研究了在生物体内的的生物利用度和代谢情况，认为首先在小肠上皮细胞堆积，然后逐步渗透到血管中。在结肠和肝脏中的稳定分布可能与诱导活性相关，在抑制化学诱导的癌变的作用机制的研究中非常重要。２．２抗氧化作用 研究表明，简单香豆素天然产物的药理作用与香豆素母核取代基的种类和取代位置有关取代基的种类与取代位对香豆素抗氧活性物种的能力有明显地影响。而简单香豆素抗氧化活性的构效关系在文献中得到进一步的证实。对于４－甲基香豆素衍生物来说，７、８位上有２个－ＯＨ以及－ＯＨ和－ＮＨ２相邻时使香豆素具有强的抗氧化和清除自由基的活性。２．３抗炎作用 ２００６年王春梅等，采用小鼠巴豆油耳肿胀实验、冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高实验及小鼠角叉菜胶足肿胀实验，证实了白芷的有效成分白芷香豆素的抗炎作用。 ２．４抗凝血作用 由血栓导致的冠心病、脑血栓、外周血动脉栓塞等疾病，已成为死亡率最高的疾病。目前，防治这种疾病的抗凝血药物有阿斯匹林、肝素类和香豆素类等。其中，香豆素类是唯一在临床广泛应用的口服抗凝血药，最常用的是华法林（苄丙酮香豆素）和新抗凝醋硝香豆素（４２硝基节丙酮香豆素）。华法林等香豆素类抗凝血药具有剂量小、口服易吸收，持续时间长等特点。目前华法林等香豆素类抗凝血药合成工艺仍在不断研究改进中。 ２．５抗ＨＩＶ作用 香豆素类化合物的生物活性非常值得关注，尤其在抗艾滋病和抗肿瘤方面，对其活性的深人研究，不仅对于开发天然安全有效的抗艾滋病和抗肿瘤药物具有重大价值，而且对于设计合成低毒高效的药物具有重要指导作用，香豆素及其衍生物将有很大的发展前途。 ３ 香豆素类化合物的非线性光学性质 香豆素类化合物是人们发现得较早的一类有机二阶非线性光学材料，具有很高的热稳定性和良好的透光性能，具有制备出高热稳定性有机二阶非线性光学材料的分子结构母体。总之，香豆素类化合物是一类物理性质优良的材料，如果通过合理的分子工程和晶体工程的设计，在其二阶非线性性能方面有所突破，这将是一类很有前途的有机非线性光学材料。 ４ 香豆素类荧光传感器 荧光传感器是一类能将分子识别时间通过荧光信号有效表达的分子。典型的荧光传感器一般是由荧光图案通过连接基与受体相连而成。已有的文献报道的荧光团涉及荧光素类，罗丹明类、菁染料、ＢＯＤＩＰＹ类、萘酰亚胺类和香豆素类等化合物，其中以香豆素类为基础的荧光传感器近年来逐渐成为一个新兴的研究热点。香豆素类荧光团为笨并吡喃酮结构，具有荧光量子产率高，ＳＴＯＫＥＳ位移大，光物理和光化学性质可调以及稳定性好等优点，是荧光传感器分子设计中的优秀的荧光团。以香豆素为基础的荧光传感器可分为在香豆素类阳离子碱和碱土金属离子，过渡金属离子荧光传感器、香豆素类阴离子荧光传感器和香豆素类中性分子荧光传感器。最常见的阳离子荧光传感器是由受体部分通过间隔基与荧光团相连而成的，其设计原理主要涉及光诱导电子转移、分子内电荷转移、电子能量转移浑、激基缔合物等。 ５ 香豆素类化合物的发展趋势 香豆素及其衍生物是一类应用广泛的物质，它们不仅在激光染料、有机非线性材料和药学方面有很重要的作用，它们还可以作为液晶材料、感光剂、纳米太阳能电池、辐射防护剂，也可以在一定的条件下发生环合从而作为分子开关。所以，香豆素类化合物是一类倍受人们关注的化合物。 香豆素类化合物的应用研究进展 孙佩鸣 （南京化工职业技术学院应用化学系 南京 ２１００４８） 摘 要：本文介绍了其在染料领域、生物活性领域、非线性光学领域、荧光领域中的应用研究进展，并对香豆素类化合物的发展趋势作了展望。 关键词：香豆素类化合物 应用 研究进展中图分类号：Ｏ６２２文献标识码：Ａ文 章编号：１６７２－３７９１（２０１０）１１（ｂ）－０２１６－０１ 图１
【CN109912606A】一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910303026.6 (22)申请日 2019.04.16 (71)申请人 新乡医学院 地址 453003 河南省新乡市红旗区金穗大 道601号新乡医学院 (72)发明人 高庆贺 邱培勇 刘兆敏 杨利敏 吴曼曼 (74)专利代理机构 新乡市平原智汇知识产权代 理事务所(普通合伙) 41139 代理人 路宽 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法(57)摘要本发明公开了一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，具体步骤为：将芳香醛类化合物、3-氨基吲唑类生物和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物。本发明合成过程简单高效，通过无过渡金属催化的一锅串联反应一步直接制得嘧啶并吲唑类化合物，避免了由于多步反应中多种试剂的使用以及对各步反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染，合成过程操作方便，原料简单，反应条件温和，底物适用范围广，同时以三乙胺为原料极大地降低了生产成 本。权利要求书2页 说明书18页CN 109912606 A 2019.06.21 C N 109912606 A
1.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2和三乙胺溶于溶剂中，再加入NH 4I和氧化剂，然后于110-150℃反应制得目标产物嘧啶并吲唑类化合物3， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 1为苯基、取代苯基、2-萘基、1-萘基、吡啶基或噻吩基，该取代苯基为3,4,5-三甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、2,4-二氯基苯基或一元取代苯基，一元取代苯基苯环上的取代基为甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基，R 2为氢、甲氧基、氟、氯、溴、碘或硝基，溶剂为氯苯、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈、N -甲基-2-吡咯烷酮或N ,N -二甲基甲酰胺，氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜、氧气或空气。 2.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香醛类化合物1、3-氨基吲唑类化合物2、三乙胺、NH 4I与氧化剂的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5:3，芳香醛类化合物1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。 3.根据权利要求1所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、二甲亚砜或氧气时，合成过程在密封条件下进行；所述氧化剂为空气时，合成过程在密封或敞开条件下进行。 4.一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4和三乙胺溶于溶剂氯苯中，再加入NH 4I，然后于120℃反应制得目标产物吡啶并吡唑并嘧啶类化合物5， 该合成方法中的反应方程式为： 其中R 3为氢或甲基。 5.根据权利要求4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述苯甲醛1a、3-氨基吡唑并吡啶类化合物4、三乙胺与NH 4I的投料摩尔比为1:1:2.5:1.5，苯甲醛1a与溶剂氯苯的投料配比为1mmol:4mL。 6.根据权利要求1或4所述的嘧啶并吲唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述嘧啶并吲唑类化合物为下列化合物之一： 权 利 要 求 书1/2页2CN 109912606 A
微生物药物合成生物学研究进展
微生物药物合成生物学研究进展 武临专, 洪斌* (中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所, 卫生部抗生素生物工程重点实验室, 北京100050) 摘要: 微生物次级代谢产物结构复杂多样, 具有抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制等多种生物活性, 是微生物药物开发的源泉。当前, 微生物药物研究面临一些挑战: 快速发现结构新颖、生物活性突出的化合物; 理性化提高产生菌的发酵效价; 以及以微生物为新宿主, 实现一些重要天然药物的工业生产。合成生物学是在系统生物学和代谢工程等基础上发展起来的一门学科。本文对合成生物学在发现微生物新次级代谢产物、提高现有微生物药物合成水平和创制微生物次级代谢产物方面的研究进展进行了阐述。 关键词: 微生物药物; 合成生物学; 次级代谢产物; 生物合成 中图分类号: Q939.9; Q81; R914.5 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2013) 02-0155-06 Synthetic biology toward microbial secondary metabolites and pharmaceuticals WU Lin-zhuan, HONG Bin* (Key Laboratory of Biotechnology of Antibiotics of Ministry of Health, Institute of Medicinal Biotechnology, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Microbial secondary metabolites are one of the major sources of anti-bacterial, anti-fungal, anti- tumor, anti-virus and immunosuppressive agents for clinical use. Present challenges in microbial pharmaceutical development are the discovery of novel secondary metabolites with significant biological activities, improving the fermentation titers of industrial microbial strains, and production of natural product drugs by re-establishing their biosynthetic pathways in suitable microbial hosts. Synthetic biology, which is developed from systematic biology and metabolic engineering, provides a significant driving force for microbial pharmaceutical development. The review describes the major applications of synthetic biology in novel microbial secondary metabolite discovery, improved production of known secondary metabolites and the production of some natural drugs in genetically modified or reconstructed model microorganisms. Key words: microbial pharmaceuticals; synthetic biology; secondary metabolites; biosynthesis 来源于微生物的药物称为微生物药物(microbial medicine, microbial pharmaceuticals), 主要包括来源于微生物(特别是放线菌和真菌) 次级代谢产物的药物。 收稿日期: 2012-09-25; 修回日期: 2012-11-01. 基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目(2012ZX09301002-001-016); 国家自然科学基金资助项目 (31170042, 81172964). *通讯作者 Tel: 86-10-63028003, E-mail: binhong69@, hongbin@ 微生物药物例如抗生素, 在控制感染、免疫调节和治疗癌症等方面发挥了重要作用。目前, 已经从放线菌和真菌中发现了2万多种具有生物活性的次级代谢产物, 其中百余种成为微生物药物。随着对放线菌和真菌的持续开发利用, 直接从放线菌和真菌研制微生物新药难度越来越大, 主要原因在于: ①化合物排重难度很大(从微生物已经发现了25 000多种化合物); ②新微生物资源的分离培养工作没有突破性进展, 获得大量的、具有产生新次级代谢产物能 ·专题报道·
由废铜屑制备甲酸铜及其组成测定
课程名称:无机及分析化学实验 实验项目名称:由废铜屑制备甲酸铜及其组分测定 学院:化学化工与材料学院 专业:化学工程与工艺年级:2010 级 姓名:陈梁 指导教师:朱志彪 实验室名称:无机化学分室 由废铜屑制备甲酸铜及其组成测定 摘要 本次试验主要包括硫酸铜的制备,碱式碳酸铜的准备,以及用碱式碳酸铜制备甲酸铜,还有用高锰酸钾氧化滴定甲酸根,用碘量法测定铜离子浓度。具体可分为无机及有机化合物的制备试验,基本操作实验和滴定试验。重点在药品的制备以及对离子的含量测定及分析。 前言 本次实验目的为加强学生对实验更加合理和系统的认识,调动学生学习化学实验的主动性和积极性,激发学生在化学实验中独立思考的激情和兴趣。通过本次试验,学生可以全面系统的学习化学实验的全过程,综合培养学生动手,观测,查阅,记忆,思维,想象和表达等智力因素,从而使学生具备分析问题,解决问题的独立工作能力。本次实验尽量做到实验步骤简单严谨,实验原理科学合理,而且注重环保,充分
体现“绿色化学”的理念。本次实验大概需要经过制备硫酸铜碱式碳酸铜和甲酸铜,以及甲酸根和铜离子的测定等步骤,在制备硫酸铜的步骤中,为体现“绿色化学”的理念,并没有使用硝酸来氧化铜,在制备甲酸铜的过程中也注意了甲酸的加入量,既注意了药品的节约,更加注重了最后产品的生成。尽量做到使用较少的药品的较少的步骤来制得所需要的产品。 实验部分 一.实验目的 1.了解并掌握由废铜屑制备甲酸铜的原理和方法。 2.学会测定甲酸铜的成分组成。 3.进一步巩固无机实验中的一些有关操作 二.实验原理 某些金属的有机酸盐,例如甲酸镁,甲酸铜,醋酸钴等,可用相应的碳酸盐,碱式碳酸盐或氧化物与甲酸或醋酸作用来制备。这些低碳的金属有机酸盐分解温度低,而且容易得到很纯的金属氧化物。 本次试验先用废铜屑经过氧化氢氧化再与浓硫酸反应制得硫酸铜,反应方程式为Cu + H2O2 + H2SO4 == CuSO4 + 2H2O 用硫酸铜和碳酸氢钠作用制备碱式碳酸铜,反应方程式为 2CuSO4?5H2O+4NaHCO3=Cu2(OH)2CO3↓+3CO2+2NaSO4+11H2O 因碱式碳酸铜密度为3.36~4.03克/厘米3所以可以用倾析法进行固液分离 然后再与甲酸反应制得蓝色四水甲酸铜,反应方程式为
香豆素衍生物的合成 文献综述资料
中药学专业毕业环节 文献综述 论文题目香豆素衍生物的合成 姓名 学号 班级 指导教师
二O一五年三月
1 香豆素概述 香豆素母核为苯骈α-吡喃酮，环上常有取代基，根据取代基的类型和位置可分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。 1.1 简单香豆素 简单香豆素是指仅在苯环上有取代，而且7位羟基与其6位或者8位没有形成呋喃或吡喃环的香豆素。取代基可以是羟基、甲氧基等。如伞形花内酯、当归内酯、七叶内酯都属于简单香豆素。 1.2 呋喃香豆素 呋喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成呋喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成呋喃环时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型呋喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成呋喃环时时，结构中的呋喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。 1.3 吡喃香豆素 吡喃香豆素是指香豆素母核的7位羟基与6位或8位异戊烯基缩合形成吡喃环的一类香豆素化合物。若7位羟基与6位异戊烯基形成吡喃环时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条直线上，则称为线型吡喃香豆素。若7位羟基与8位异戊烯基形成吡喃环时时，结构中的吡喃环、苯环和α-吡喃酮环处于一条折线上，则称为角型呋喃香豆素。 1.4 其他香豆素 不属于以上三类的香豆素皆属于此类。主要是指α-吡喃酮环上有取代的香豆素化合物和香豆素的二聚体、三聚体等。 2 香豆素的性质及应用 香豆素广泛存在于各种植物、动物、微生物中，于19世纪20年代第一次从零陵香豆中分离获得[1]。随着分离、分析技术、合成方式和研究手段的进步，人类对香豆素的了解逐渐加深，提取与合成也趋于方便、高效、快捷。至今，人们已可从自然界分离或人工合成香豆素其衍生物共计1200余种[2]。由于其结构简单、易合成、具有多种良好的生物活性等优点，被广泛用于香料、医药、农药等
新型手性二茂铁配体合成进展..
探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现，三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的：联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。 其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位，大到工业化应用，小到新型反应探索，都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的Josiphos类配体为例，根据取代基的不同，目前已制备出150多种衍生物，其中有40种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是，目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配体家族中赫赫有名的Josiphos类配体。 鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值，如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种：手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称C-H官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。 手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化 在合成平面手性二茂铁的策略中，较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。 首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于1969年。Aratani等选择2-甲基哌
啶为导向基，用正丁基锂和干冰处理得到氨基酸中间体，再通过季铵盐化、钠汞齐还原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最终94%的光学纯度得到产物2-甲基二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后Ugi等重复此实验只得到67%的光学纯度，并就此提出质疑，但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。 随后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂铁乙基胺为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇3出发，先后与光气和二甲胺反应得消旋产物rac-4，再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到N,N-二甲基-二茂铁乙基胺(的两个对映异构体(R)-4与(S)-4。 对该中心手性底物(R)-4进行邻位锂化，其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻而占优，非对映选择性达到优秀水平，最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的1,2-二取代二茂铁氨基化合物(R, S p)-5，氨基季铵盐化后，可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应，从而转化为多种平面手性的1,2-二取代二茂铁衍生物。 Ugi等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化上取得了巨大的成功，从此为该领域奠定了坚实的基础，并在日后平面手性二茂铁的合成中得到了广泛的应用。为纪念Ugi所做的贡献，这个底物(R)-4又叫做Ugi胺。
吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_任青云
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第12期, 1530～1541 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 12, 1530～1541 * E-mail: he1208@ Received November 16, 2004; revised March 3, 2005; accepted April 20, 2005. 吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成 吡啶并[2,3-d]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物 学和药理学活性, 该类化合物是人们合成和研究得最多
No. 12 任青云等：吡啶并嘧啶类化合物的合成研究进展 1531 的一类吡啶并嘧啶类衍生物. 综合近二十年来各类文献, 其合成方法主要分为两大类: (1)从吡啶环出发关环; (2)从嘧啶环出发关环. 本文即依此作为此类化合物合成的主要分类依据. 1.1 从吡啶环出发. 1.1.1 含α,ω-二腈的吡啶环在卤化氢作用下关环 在有机合成反应中α,ω-二腈在卤化氢作用下环化反应历来是制备杂环化合物的一条有效途径[20](Eq. 1). 1995年, Victory 等[21]利用该反应成功合成了一系列吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物, 并发现随卤化氢酸性不同而生成不同的化合物. 如Scheme 1, 当HX 为氯化氢时生成化合物1, 当HX 为溴化氢或碘化氢时则同时生成两种异构体1和2. 后来, 发现不同溶剂对反应的选择性也有很大影响, 如采用甲苯作溶剂, 加热或室温条件下分别与氯化氢或溴化氢反应, 结果都只得到一种关环产物1, 且收率也有明显的提高, 当HX 为溴化氢时1的收率大于 75%. Scheme 1 1.1.2 由氨基烟碱腈在酸或碱作用下关环 1988年, Hosmane 等 [22] 报道由2-氨基烟碱腈与原甲 酸三甲酯在催化剂三氟乙酸作用下生成N -(3-氰基吡啶基-2)-甲脒(3), 再与稍过量的甲基肼反应, 关环生成4-β-甲基肼基吡啶并[2,3-d ]嘧啶(4), 收率为46%. 后来发现在适当的条件下, 氨和肼一样能使甲脒关环(Eq. 2). 采用原甲酸三甲酯生成脒中间体再与各种亲核小分子关环, 这是制备杂环化合物的一条重要途径, 该方法经过改进后在合成步骤与收率等方面均有很大的提高, 在 烟碱腈亦可与盐酸胍在丁醇钠催化下发生Michael 加成关环, 生成吡啶并[2,3-d ]嘧啶化合物5, 收率为61%[23] (Eq. 3). 1997年, Quintela 等[24]合成了具有抗组胺活性的吡啶并[2,3-d ]嘧啶类化合物8, 采用氨基吡啶6与富电碳原子合成子N ,N -二甲基二氯亚甲基亚胺氯(7)反应, 经分子内关环得到目标产物, 收率为80%～90% (Scheme 2). 该方法的特点是反应活性高、收率好, 反应中提到的富电合成子亦可以应用到其他相关合成反应当中 . Scheme 2 2001年, Kumar 等[25]采用硫脲与氨基烟碱腈加热反应, 得到4-氨基-5,7-二取代吡啶并[2,3-d ]嘧啶-2-(1H )-硫酮(9) (Eq. 4), 该系列化合物均具有一定的杀菌活性 .