新型手性二茂铁配体合成进展

探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现，三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的：联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。

其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位，大到工业化应用，小到新型反应探索，都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的Josiphos类配体为例，根据取代基的不同，目前已制备出150多种衍生物，其中有40种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是，目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配体家族中赫赫有名的Josiphos类配体。

鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值，如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种：手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称C-H官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。

手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化

在合成平面手性二茂铁的策略中，较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。

首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于1969年。Aratani等选择2-甲基哌

啶为导向基，用正丁基锂和干冰处理得到氨基酸中间体，再通过季铵盐化、钠汞齐还原以及重氮甲烷甲基化三步，可以最终94%的光学纯度得到产物2-甲基二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后Ugi等重复此实验只得到67%的光学纯度，并就此提出质疑，但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。

随后的一年，Ugi等以N,N-二甲基-二茂铁乙基胺为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇3出发，先后与光气和二甲胺反应得消旋产物rac-4，再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到N,N-二甲基-二茂铁乙基胺(的两个对映异构体(R)-4与(S)-4。

对该中心手性底物(R)-4进行邻位锂化，其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻而占优，非对映选择性达到优秀水平，最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的1,2-二取代二茂铁氨基化合物(R, S p)-5，氨基季铵盐化后，可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应，从而转化为多种平面手性的1,2-二取代二茂铁衍生物。

Ugi等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化上取得了巨大的成功，从此为该领域奠定了坚实的基础，并在日后平面手性二茂铁的合成中得到了广泛的应用。为纪念Ugi所做的贡献，这个底物(R)-4又叫做Ugi胺。

Ugi胺自报道后，凭借其独特的优势，在二茂铁邻位导向非对映金属化领域一枝独秀了20多年，直至1993年Kagan等发现了手性缩醛导向基用于合成平面手性二茂铁甲醛衍生物，这种格局才被打破。从二茂铁甲醛8出发，经过两步缩醛化和一步甲基化可以50 g级的规模得到手性缩醛底物(S, S)-10，然后在叔丁基锂作用下发生锂化，再用亲电试剂淬灭，非对映选择性选择性达到98%，最后缩醛水解给出平面手性的二茂铁甲醛衍生物(S p)-12，而回收的手性辅基可以继续使用。

使用Kagan手性缩醛制备平面手性二茂铁甲醛衍生物，因为1,2,4-三丁醇的其中一个对映异构体不太易得，为了得到1,2-二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一个对映异构体，需要采取所谓的“silicon trick”。即先用硅试剂将第一次锂化的中间体淬灭，然后再锂化一次并用亲电试剂淬灭，接着用氟化物敲掉硅保护基即可得到1,2-二取代二茂铁甲醛衍生物的另外一

个对映异构体(R p)-12。

总的来说，Kagan缩醛由于可规模化和辅基可回收的优点，在针对性合成平面手性二茂铁甲醛衍生物上具有极其重要的地位。

为了合成平面手性的二茂铁酮类衍生物，Enders等1997年用他们开发的SAMP辅基进行了尝试并取得成功。反应的过程包括SAMP与酮缩合成腙(S)-15，正丁基锂试剂锂化并用亲电试剂捕获锂化中间体，最后脱除辅基得到1,2-二取代的二茂铁酮类化合物(S p)-17，对各种亲电试剂，反应的非对映选择性保持在95%-98%之间。

另外值得一提的是，使用Enders发展的SAMP辅基，不仅可以对二茂铁芳环的平面手性进行控制，还能对支链脂肪酮的alpha位的中心手性进行调节，从而可以用来合成手性中心在边链beta位上的type B型平面手性二茂铁衍生物(R, S p)-22，而从Ugi胺出发得到的手性中心在边链alpha位上（type A），故两者形成很好的互补。

正如羧酸衍生物alpha位可以用手性噁唑啉辅基进行不对称诱导，对于二茂铁羧酸衍生物的不对称诱导也有人想到尝试手性噁唑啉。1995年Uemura和Sammakia同时报道了利用手性噁唑啉辅基合成平面手性二茂铁羧酸衍生物的实例，其中前者从二茂铁氰基23出发，后者以二茂铁甲酰氯24为原料，都是与氨基醇进行缩合得到手性噁唑啉中间体(S)-25，锂化过程锂试剂由于需要避免与辅基手性中心上大体积基团的空间位阻作用而发生非对映选择性去质子锂化，再用亲电试剂淬灭后得到的产物(S, S p)-26、(S, S p)-27非对映选择性均高达95%。

前面提到的辅基都属于碳原子中心手性一类，另外还有杂原子中心手性的辅基，其中最

著名的是Kagan等1993年开发的手性叔丁基亚砜(S S)-28和对甲苯基亚砜(R S)-32。它们可以通过锂化二茂铁与相应的手性亚磺酸酯发生亲核取代反应得到，可以看到手性亚砜诱导锂化的非对映选择性能达到优秀水平，锂化物用亲电试剂捕获后，亚砜基团的中心手性可以通过还原成硫醚或者氧化成砜来除去。

亚砜辅基的另外一个特点是只能进行一次邻位锂化，第二次锂化将发生在亚砜基团的位置，再用亲电试剂淬灭即可得一系列独特1,2-二取代平面手性二茂铁衍生物(R p)-34，因为亚砜辅基在这些反应中被完全移除不留任何痕迹，所以又被称作无痕邻位导向基（traceless ODG）。

手性配体控制的对映选择性邻位金属化

基团导向邻位金属化合成平面手性二茂铁除开底物中手性辅基诱导的非对映选择性锂化外，另一种策略是使用手性的锂试剂对非手性底物发生的对映选择性锂化。这方面最早的例子见于Simpkins等1995发表的工作，他们尝试了带有各种导向基团如醇，醚，硫醚等的二茂铁底物以及各种手性锂试剂，最终唯独发现带有二苯基氧膦导向基团的二茂铁底物35