EGFR靶向治疗在胶质母细胞瘤中的应用
胶质瘤EGFREGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义
胶质瘤EGFREGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤，其中约50%的患者表达表皮生长因子受体（EGFR）及其变异型EGFRvⅢ蛋白。
这两种蛋白在胶质瘤的发生和发展中起着重要作用，而对它们的表达及临床意义的研究已经成为当前胶质瘤研究的热点之一。
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它通过激活多条信号通路参与细胞增殖、生存和转移等生物学过程。
EGFR在多种恶性肿瘤中过度表达，并与肿瘤的恶性程度及预后密切相关。
胶质瘤中EGFR基因的扩增、蛋白过度表达和基因突变是常见现象，尤其是EGFRvⅢ的异常表达与胶质瘤的预后密切相关。
EGFRvⅢ是EGFR基因的一种突变体，其表达主要发生在胶质瘤和其他恶性肿瘤中。
EGFRvⅢ突变的产生是由于EGFR基因外显子2至外显子7之间的DNA片段缺失重组而产生，从而使得EGFR产生一个含有部分外显子2和完整外显子8的异常蛋白。
EGFRvⅢ蛋白不同于传统的EGFR，它不具备配体结合的能力，但其激活状态却是不依赖于配体的，因此更易于处于激活状态并持续激活信号通路，进而促进肿瘤的发展。
EGFRvⅢ蛋白的表达在胶质瘤患者中占据重要地位，研究表明EGFRvⅢ突变在胶质瘤中的表达率可高达30%，并且EGFRvⅢ的表达与胶质瘤的恶性程度、复发率以及预后密切相关。
研究发现EGFRvⅢ蛋白的表达与胶质瘤的抗血管生成药物抗性的形成有关，这为胶质瘤的治疗带来了一定的挑战。
临床上关于EGFRvⅢ蛋白表达的研究也取得了一定的进展。
研究者发现，EGFRvⅢ蛋白的存在可以作为胶质瘤患者治疗反应和预后判断的一个重要指标。
通过检测患者肿瘤组织样本中EGFRvⅢ的表达情况，可以更准确地判断患者对放疗和化疗的敏感性，为临床治疗的选择提供更为科学的依据。
研究者还发现EGFRvⅢ蛋白的存在与肿瘤的侵袭性和转移性密切相关，提示EGFRvⅢ蛋白可能成为胶质瘤治疗和预后评估的一个重要标志。
针对EGFRvⅢ蛋白的表达，科研人员还进行了一系列的靶向治疗研究。
抗EGFR单抗药物在肿瘤中的应用
抗 EGFR单抗药物在肿瘤中的应用肿瘤是威胁人类身体健康及导致人类死亡的主要疾病之一。
表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白受体，在各种实体瘤细胞表面过表达或异常表达，包括胶质母细胞瘤，结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、表皮鳞癌和肾癌等[1]。
其在肿瘤的发生、发展过程中起着至关重要的作用。
近年来，靶向EGFR单克隆抗体药物的研究已成为癌症治疗领域的热门话题。
本文将对抗EGFR单克隆抗体类药物在治疗结直肠癌、非小细胞肺癌及乳腺癌中的应用作一综述。
关键词：表皮生长因子受体；单克隆抗体；肿瘤1、EGFR的结构EGFR是分子质量为170KD的糖蛋白，是c-erbB-1的表达产物。
EGFR家族有四个同源成员：HER1/ERBB1，HER2/ERBB2，HER3/ERBB3，HER4/ERBB4；表皮生长因子受体由1210个残基前体组成，成熟的EGFR残基是由含1186个氨基酸残基的N-末端切割部分序列组成。
EGFR的N末端到C末端是由细胞外配体结合二聚化臂（外显子1-16），疏水性跨膜结构域（外显子17），细胞内酪氨酸激酶和C末端结构域（外显子18-28）组成[2]。
在这里，我们将描述EGFR结构中每个结构域的结构和功能。
EGFR的细胞外结构域是由621个氨基酸组成，分为四个结构域：I（氨基酸1-133，外显子1-4），II（氨基酸134-312，外显子5-7），III（氨基酸313-445，外显子8-12），IV（氨基酸446-621，外显子13-16）。
结构域I和III是参与配体结合的富含亮氨酸的片段;结构域II与其相似的结构域形成同源二聚体或异二聚体；结构域IV与结构域II形成二硫键，并与TM结构域连接。
结构域II和IV是不与配体结合的富含半胱氨酸的区域。
TM结构域是一个长的疏水单通道膜结构，由23个氨基酸组成，可以固定膜受体[3]。
从Ile 622到Met644 由23个氨基酸连接而成。
胶质母细胞瘤切除术后128例预后因素分析
胶质母细胞瘤切除术后128例预后因素分析郑宗泰; 尹雷; 王鹏; 陈嘉伟; 林翰; 李炎稳; 周东【期刊名称】《《广东医学》》【年(卷),期】2019(040)011【总页数】5页(P1568-1572)【关键词】胶质母细胞瘤; 预后; 免疫组化; MGMT; EGFR【作者】郑宗泰; 尹雷; 王鹏; 陈嘉伟; 林翰; 李炎稳; 周东【作者单位】广东省人民医院(广东省医学科学院)神经外科广东广州510080; 汕头大学医学院; 广东省中医院脑病六科广东广州510120【正文语种】中文【中图分类】R651; S857.14+1胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的原发性恶性中枢神经系统肿瘤(47.1%)和最常见的胶质瘤(56.1%)[1]。
目前针对GBM的标准治疗方案为肿瘤尽可能最大范围安全切除，术后以Stupp方案治疗[2]。
尽管通过积极的手术治疗和术后辅助治疗，GBM患者的预后仍然不容乐观，5年生存率仅为5.5%[1]。
根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，分子生物学诊断技术已成为胶质瘤诊断的重要内容之一，并成为胶质瘤精准分类的基础，从而能更好地为患者制定个体化治疗方案和判断患者的预后[3]。
我们应用免疫组织化学技术对GBM中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、P53和Bcl-2进行检测，结合患者的临床特征和随访信息，探究GBM患者手术切除术后预后因素，为GBM治疗方法的选择提供客观依据，具有一定的指导意义。
1 资料与方法1.1 一般资料入组标准：(1)所有患者皆为首次患病；(2)开颅手术前未接受其他治疗；(3)术前无严重心、肝、肾脏等重要器官功能异常；(4)术后病理确诊为GBM；(5)随访资料齐全。
egfr突变类型
egfr突变类型摘要：1.什么是EGFR 突变2.EGFR 突变在癌症中的作用3.EGFR 突变的类型4.EGFR 突变与靶向治疗5.我国对EGFR 突变的科研进展正文：EGFR（表皮生长因子受体）突变是一种常见的癌症基因突变，它与多种癌症的发生、发展及治疗效果密切相关。
本文将围绕EGFR 突变的相关知识进行介绍。
首先，我们需要了解什么是EGFR 突变。
EGFR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，它在正常情况下对细胞生长、分化及生存具有调控作用。
然而，当EGFR 基因发生突变时，会导致它持续激活，从而刺激细胞过度生长和分裂，最终诱发癌症。
其次，EGFR 突变在癌症中的作用非常重要。
研究表明，EGFR 突变存在于多种癌症中，如非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、胃癌等。
在这些癌症中，EGFR 突变往往预示着较好的预后和治疗效果。
例如，对于EGFR 敏感突变的NSCLC 患者，使用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行靶向治疗，可以显著延长患者的生存期和提高生活质量。
接下来，我们来了解一下EGFR 突变的类型。
根据突变位置和功能的不同，EGFR 突变可分为多种类型，如经典突变、罕见突变和双突变等。
其中，经典突变包括外显子19 缺失和外显子21 L858R 点突变；罕见突变包括外显子20 插入、外显子21 S768I 点突变等；双突变则指同时发生两种不同类型的EGFR 突变。
不同类型的EGFR 突变对靶向治疗的效果也有所不同。
关于EGFR 突变与靶向治疗，前面已经提到，针对EGFR 敏感突变的癌症患者，使用EGFR TKI 进行治疗可以取得显著疗效。
然而，随着研究的深入，我们发现部分患者对第一代和第二代EGFR TKI 产生耐药性，这促使科学家们开发出第三代EGFR TKI，如奥西替尼（Osimertinib）等，以克服这一问题。
最后，我们来关注一下我国对EGFR 突变的科研进展。
近年来，我国科学家在EGFR 突变研究领域取得了举世瞩目的成果，不仅发表了多篇高影响因子的论文，还积极参与国际多中心临床试验，为全球癌症患者提供了新的治疗选择。
靶向egfrvⅢ治疗胶质母细胞瘤的分子机制研究进展
中南大学学报（医学版）/C ent South U n iv (M ed Sci)2019,44(11) 1281D OI ： 10.11817/j.issn. 1672-7347.2019.180643h ttp://xby xb.csu.ed /xbw k/fileu p/P D F/2019111281.p d f靶向E G FR vlll治疗胶质母细胞瘤的分子机制研究进展陈淞铭、李学军2(中南大学I.湘雅医学院，长沙410013; 2.湘雅医院神经外科，长沙410008)[摘要]神经胶质母细胞瘤是烦内最常见的恶性肿瘤之一，其发生和发展与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)f目号通路密切相关。
表皮生长因子受体III型突变体(epidermal growth factor receper variant III，EGFRvIII)是EGFR的一种突变体，在胶质母细胞瘤中高表达。
它通过建立信号通路调控网，增强神经胶质母细胞瘤的 细胞增殖能力和侵袭能力，并提高其对化疗药物的耐受能力。
[关键词]EGFRvIII;胶质母细胞瘤；PI3K-AKT;ERK/MAPK;药物耐受Targeting EGFRvIII for treatment of glioblastoma:From molecular mechanisms to clinical strategiesCHEN Songming1,LI Xuejun2(l.Xiangya School of M edicine, Central South U niversity, Changsha 410013; 2. Department of N eurosurgery, Xiangya Hospital,Central South U n iversity, Changsha 410008, China)ABSTRACT Glioblastoma is one of the most common intracranial malignant tumor and its initiation and progression are closely associated with epidermal growth factor receptor(EGFR).EGFR variantIII (EGFRvIII)is a mutant EGFR and highly expressed in glioblastoma.EGFRvIII promotesthe proliferation and invasiveness of glioblastoma cells and induces drug resistance by signalingnetworks.KEY WORDS EGFRvIII；glioblastoma；PI3K-AKT；ERK/MAPK；drug resistance表皮生长因子受体III型突变体(epidermal growth近年来发现的一类仅表达于肿瘤细胞表面的表皮生factor receper variant III，EGFRvIII),又名AEGFR，是 长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)收稿曰期(Date o f reception): 2018-11-26第一作者(First author):陈舱铭，Email: csongming@ ，ORCID: 〇〇〇〇-〇〇〇1-9763-8411通信作者(Corresponding auth or):李学军，Email: lxjneuro@ ，ORCID: 〇〇〇〇-〇〇〇 1-6406-4423基金项目（Foundation item):国家自然科学基金(81472594，81770781)。
新型抗肿瘤治疗靶点EGFRvⅢ的研究进展概要
新型抗肿瘤治疗靶点EGFRvⅢ的研究进展杨蓓蓓陈嘉表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor ，EGFR）是原癌基因c-erbB-1（HER-1）的表达产物，为受体酪氨酸激酶（RTKs）家族成员之一，它在细胞增殖、分化、存活、迁移、细胞周期进展以及基因转录等方面发挥重要作用，其过度表达和不恰当激活被认为与多种肿瘤的发生发展密切相关[1、2]，而这种扩增表达往往与导致编码区域缺失变异的基因重排有关。
EGFR的许多基因重排最早在人胶质母细胞瘤中得到鉴定[3]，其中最常见的一种是EGFR Ⅲ型变异体（Epidermal Growth Factor Receptor variant Ⅲ，EGFRvⅢ），它可以不依赖于EGF等配体而形成二聚体和自身磷酸化，最终导致不受调控的激酶结构性激活，刺激细胞增殖效应，促进肿瘤形成[4]。
因EGFRvⅢ仅在肿瘤组织的细胞表面表达，而在正常组织中不表达，且该剪切变异能在融合位点新产生一个具有肿瘤特异性甘氨酸，使EGFRvⅢ成为抗肿瘤治疗中的一个热门靶点[5]。
本文就针对EGFRvⅢ的结构和功能，在肿瘤中的表达和作用及其靶向治疗的研究进展进行综述。
1．EGFRvⅢ的结构和功能人类EGFR基因位于7P11-13染色体臂上，包含26个外显子，DNA总长为110kb。
外显子1至14编码细胞外区，外显子15编码跨膜区，外显子16至26编码包括酪氨酸激酶的细胞内区，其编码的蛋白是170kd跨膜糖蛋白[6]。
EGFRvⅢ与EGFR的结构区别在于其细胞外域的结构。
EGFR的细胞外域有621个氨基酸残基，而EGFRvⅢ在细胞外域则缺乏第6至273位的氨基酸残基，对应于EGFR基因结构的第2至7外显子编码区，编码的蛋白产物为145kd。
EGFRvⅢ是EGFR基因第1至8外显子的拼接形式，这种拼接是内框架式的，去除了受体信号肽的一些区域，包括半胱氨酸富含区S1，而在融合部位，形成了一个新的密码子GGT，并翻译为甘氨酸，成为EGFRvⅢ的独特序列[6],这个独特序列成为关于肿瘤特异性抗原研究及新型抗肿瘤治疗靶点的一个理论依据。
多聚嘧啶区结合蛋白1促进肿瘤发展分子机制的研究进展
多聚嘧啶区结合蛋白1促进肿瘤发展分子机制的研究进展王克朕，张慧鲲，谷峰，马勇杰天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060摘要：多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）是一种已知的转录后基因表达调节因子，可以调控mRNA的可变剪接、翻译、稳定性和定位，具有多种与RNA代谢相关的分子功能。
PTBP1在多种恶性肿瘤中高表达，并可以通过影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖、凋亡和转移等方式促进胶质瘤、结直肠癌、乳腺癌等肿瘤的恶性进展，具有作为临床诊断标志物和治疗靶标的潜力。
关键词：多聚嘧啶区结合蛋白1；肿瘤；可变剪接；分子机制；能量代谢；增殖；凋亡；转移doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2021.17.028中图分类号：R730文献标志码：A文章编号：1002-266X（2021）17-0101-04恶性肿瘤严重危害人类健康，其发生发展与多种基因前体mRNA的可变剪接密切相关。
多聚嘧啶区结合蛋白1（PTBP1）是RNA结合蛋白（RBP）核不均一性核糖核蛋白（hnRNP）家族的成员，能够参与调控包括可变剪接在内的多种转录后修饰过程。
PTBP1参与神经细胞的生长分化、T细胞的活化、精子发生、胚胎发育、红细胞发育等多种细胞活动，在包括神经元转录、神经发生、突触成熟和分化在内的神经细胞整个发育过程中均扮演重要角色，其在正常神经发育过程中表达受到抑制，而在多种脑肿瘤细胞以及其他肿瘤细胞中高表达［1］。
PTBP1在肿瘤细胞中的功能受RBP、微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）等多种分子调控，可直接或间接参与结直肠癌、肾细胞癌、乳腺癌和胶质瘤等多种肿瘤的发生发展，并在其中作为细胞能量代谢、增殖、凋亡、侵袭和转移的调节因子发挥促癌作用［2］。
现将PTBP1促进肿瘤发展的分子机制综述如下。
1PTBP1通过影响肿瘤细胞能量代谢发挥促癌作用肿瘤特异性能量代谢，即Warburg效应，是肿瘤的关键特性之一。
肿瘤靶向药靶点治疗及不良反应总结
肿瘤靶向药靶点治疗及不良反应总结肿瘤靶向药是一种能够特异性地靶向肿瘤细胞并抑制其增殖、侵袭和转移的药物。
与传统化疗药物相比，肿瘤靶向药具有更高的选择性、更好的耐受性和更低的毒副作用。
本文将对常见的肿瘤靶向药的靶点、治疗及不良反应进行总结。
一、抗EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物：EGFR是一种过度表达于多种肿瘤细胞表面的膜蛋白，抑制EGFR可以阻止癌细胞的增殖和侵袭。
常见的抗EGFR靶向药物包括鲁西单抗、曲妥珠单抗。
不良反应方面，常见的包括皮疹、腹泻、疲劳等。
二、抗HER2（人类表皮生长因子受体2）靶向药物：HER2是乳腺癌和胃癌等肿瘤中过度表达的靶标，抑制HER2可以阻止癌细胞的增殖。
常见的抗HER2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗。
不良反应方面，常见的包括心脏毒性、恶心和呕吐等。
三、多酪氨酸激酶（BRAF）抑制剂：BRAF是一个在恶性黑色素瘤等肿瘤中突变的基因，抑制BRAF可以阻止癌细胞的增殖。
常见的BRAF抑制剂包括达沙替尼、维美替尼。
不良反应方面，常见的包括皮肤病变、发热和疲劳等。
四、ALK（酪氨酸激酶）抑制剂：ALK基因突变与非小细胞肺癌相关，抑制ALK可以阻止肿瘤细胞的生长。
常见的ALK抑制剂包括克唑替尼、阿法替尼。
不良反应方面，常见的包括肝功能异常、恶心和疲劳等。
五、PD-1（程序化细胞死亡蛋白1）抑制剂：PD-1是一种负调控肿瘤相关免疫反应的膜蛋白，抑制PD-1可以增强机体抗肿瘤免疫能力。
常见的PD-1抑制剂包括伊普伐木单抗、润达单抗。
不良反应方面，常见的包括乏力、皮疹、恶心等。
六、PARP（多精胺ADP核糖聚合酶）抑制剂：PARP在DNA损伤修复中起重要作用，抑制PARP可以阻止肿瘤细胞的DNA修复能力。
常见的PARP抑制剂包括奥拉帕尼布、利普帕尼布。
不良反应方面，常见的包括恶心、呕吐、疲劳等。
需要注意的是，不同的肿瘤靶向药对于不同的肿瘤类型存在差异，具体使用时需要根据患者的肿瘤类型、基因突变状态和身体状况进行选择。
肿瘤靶向药物靶点汇总
肿瘤靶向药物靶点汇总肿瘤靶向药物是一类可以选择性地作用于肿瘤细胞特定靶点的药物。
这些靶点可以是肿瘤细胞上表达的特定分子、受体和酶。
通过作用于这些靶点，肿瘤靶向药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡，阻断其侵袭和转移能力，从而达到治疗肿瘤的目的。
以下是肿瘤靶向药物常用的靶点的汇总：1.表皮生长因子受体(EGFR)：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它在许多肿瘤细胞上高表达。
EGFR靶向药物包括西妥昔单抗、埃洛替尼等，可以抑制EGFR信号通路的活化，阻断肿瘤细胞的增殖和生存，适用于EGFR突变阳性的肿瘤，如非小细胞肺癌。
2.奥曲肽受体：奥曲肽受体是一种在神经内分泌肿瘤中高表达的受体。
奥曲肽受体靶向药物奥曲肽可以结合奥曲肽受体，抑制肿瘤细胞的增殖和释放，适用于胰腺神经内分泌肿瘤等。
3.CD20：CD20是B细胞表面的一种膜糖蛋白，也是一种B细胞淋巴瘤的标志物。
CD20靶向药物包括利妥昔单抗等，可以选择性地杀伤CD20阳性的B细胞，适用于非霍奇金淋巴瘤等。
4.血管内皮生长因子受体(VEGFR)：VEGFR是一种与血管新生有关的受体酪氨酸激酶。
VEGFR靶向药物包括贝伐珠单抗、舒尼替尼等，可以抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用，阻断肿瘤的血供，适用于肾细胞癌、转移性结直肠癌等。
5.基因重排：一些肿瘤具有特定基因重排，这些基因重排产生了新的融合基因，参与肿瘤的发生和发展。
针对这些融合基因的靶向药物可以抑制这些基因的活性，如克唑替尼可以抑制ALK融合基因的活性，适用于ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。
6.细胞周期调节蛋白：肿瘤细胞的增殖过程离不开细胞周期调节蛋白的活性调节。
针对细胞周期调节蛋白的靶向药物可以干扰肿瘤细胞的细胞周期，如帕利珠单抗可以抑制CDK4/6蛋白的活性，适用于乳腺癌等。
7.PARP酶：PARP酶在DNA损伤修复过程中起重要作用。
针对PARP酶的靶向药物可以阻断DNA修复机制，导致肿瘤细胞死亡，适用于BRCA突变的卵巢癌等。
EGFR抑制剂简介演示
VS
详细描述
头颈癌是发生在头颈部软组织的恶性肿瘤 ，EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖和 侵袭，有助于提高患者的生存率和生活质 量。常见的EGFR抑制剂包括西妥昔单抗 和尼妥珠单抗等。
乳腺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在乳腺癌治疗中具有一定的疗 效，尤其在HER2阴性患者中。
详细描述
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， EGFR抑制剂可抑制肿瘤细胞增殖和侵袭， 延缓病情进展。常见的EGFR抑制剂包括吉 非替尼和厄洛替尼等。
EGFR抑制剂的历史与发展
早期研究
20世纪80年代，科学家们开始研究 EGFR及其在肿瘤中的作用，为EGFR 抑制剂的研发奠定了基础。
未来发展
目前，EGFR抑制剂的研究仍在深入进 行中，新型EGFR抑制剂的研发和老药 新用等方向是未来的发展趋势。
临床应用
进入21世纪，随着对EGFR的深入研 究和药物设计的不断改进，EGFR抑制 剂逐渐应用于临床，成为肿瘤治疗的 重要手段。
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03
EGFR抑制剂的应用领域
非小细胞肺癌治疗
总结词
EGFR抑制剂在非小细胞肺癌治疗中发挥重要作用，通过抑制EGFR信号通路，有效控制肿瘤生长和扩散。
详细描述
非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型，约占80%。EGFR抑制剂通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻止肿瘤细胞增 殖和扩散，延长患者生存期。常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等。
抑制肿瘤细胞增殖
EGFR抑制剂通过抑制EGFR信号转导，阻止肿瘤细胞增殖。 肿瘤细胞增殖是肿瘤生长和扩散的关键过程，因此抑制肿瘤 细胞增殖是EGFR抑制剂的重要作用之一。
EGFR抑制剂通过抑制肿瘤细胞增殖，可以减缓肿瘤的生长速 度，甚至使肿瘤缩小。此外，EGFR抑制剂还可以通过诱导肿 瘤细胞分化或使肿瘤细胞进入休眠状态等方式来抑制肿瘤细 胞增殖。
胶质瘤EGFR、EGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义
胶质瘤EGFR、EGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义作者：朱文标卢善明李海南肖焕钦罗文娟谢寿城刘晋发来源：《中国医学创新》2020年第10期【摘要】目的：探讨EGFR、EGFRvⅢ蛋白在胶质瘤中的表达及其与临床病理的相关性，研究其与胶质瘤患者预后的相关性，分析胶质瘤患者的生存影响因素。
方法：选取2013年8月-2018年10月在本院经手术治疗的胶质瘤病例104例，其中低级别胶质瘤（WHO Ⅱ级）27例，间变性胶质瘤（WHO Ⅲ级）20例，胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）57例。
存档蜡块免疫组化检测EGFR、EGFRvⅢ蛋白表达，收集临床病理参数、分子标记物，并进行随访。
结果：EGFR蛋白表达阳性率为低级别胶质瘤（WHO Ⅱ级）44.4%（12/27），间变性胶质瘤（WHO Ⅲ级）50.0%（10/20），胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级） 68.4%（39/57），随着组织学级别的增加，EGFR阳性率增加，但差异无统计学意义（P>0.05）。
EGFRvⅢ蛋白表达阳性率为低级别胶质瘤（WHO Ⅱ级）0，间变性胶质瘤（WHOⅢ级）为10.00%（2/20），胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）为10.53%（6/57），差异无统计学意义（P>0.05）。
13.1%（8/61）EGFR 阳性胶质瘤表达EGFRvⅢ，EGFR阴性胶质瘤未发现有EGFRvⅢ的表达，两者呈正相关（r=0.242， P<0.05）。
EGFR表达与分子标记物1p/19q杂合性缺失有关（P=0.029），与其他临床病理参数及其他分子标记物无关。
EGFRvⅢ表达与临床病理参数及分子标记物无关。
单因素分析显示EGFRvⅢ、年龄、组织学级别、KPS评分、治疗方案、IDH1基因突变、ATRX基因突变与胶质瘤患者生存有关（P<0.05），Cox分析显示年龄、组织学级别、治療方案及分子标记物IDH1是胶质瘤患者独立的预后预测因素（P<0.05），EGFRvⅢ不是胶质瘤患者独立的预后因素（P>0.05）。
以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 PPT
2019/11/28
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在细胞中有多种内源性和外源性的核 酸酶能降解寡聚核苷酸，因此降低药 物的生物利用度，这可能成为反义核 苷酸治疗方法的潜在障碍。
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谢 谢！
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进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白 的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨 酸激酶（TK）抑制剂的合成物。
例如，人类表皮生长因子（EGF）与 genestein的合成物，genestein是一种天 然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的 条件下快速地发动细胞凋亡。
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表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
2019/11/28
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表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
II期临床试验显示，C225单药或与放 化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细 胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有 显著疗效。
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其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括：
ABX-EGF、MDX447、EMD72000 （Matuzumab）、Mab425及MINT5等。
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非小细胞肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤
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以 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI)
egfr高表达细胞系
egfr高表达细胞系EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的细胞膜受体，它在许多细胞系中具有高表达水平。
本文将探讨EGFR高表达细胞系的特点、应用以及相关领域的研究进展。
EGFR高表达细胞系是指在细胞中EGFR的表达水平显著增加的细胞系。
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它能够通过与其配体结合，激活下游信号通路，参与细胞生长、增殖和存活等生物过程。
EGFR高表达细胞系的建立对于研究EGFR在细胞生物学和疾病发生发展中的作用具有重要意义。
EGFR高表达细胞系在肿瘤研究中得到了广泛应用。
许多肿瘤细胞系如非小细胞肺癌、乳腺癌和结直肠癌等都存在EGFR的过度表达。
通过研究这些细胞系，我们可以深入了解EGFR在肿瘤发生、侵袭和转移中的作用机制。
此外，EGFR高表达细胞系还可以用于筛选和评估针对EGFR的抗肿瘤药物。
许多靶向EGFR的抗肿瘤药物已经被开发出来，并在临床中得到应用。
通过使用EGFR高表达细胞系，可以评估这些药物的疗效和毒副作用，为临床治疗提供指导。
除了肿瘤研究，EGFR高表达细胞系在其他领域也有着广泛的应用。
例如，在神经科学领域，EGFR高表达细胞系可以用于研究EGFR在神经发育和学习记忆中的功能。
此外，EGFR高表达细胞系还可以用于研究EGFR与其他信号通路的相互作用，如PI3K/AKT和MAPK通路等。
这些研究有助于揭示EGFR在细胞信号传导网络中的位置和功能。
近年来，随着单细胞技术的快速发展，研究者们开始关注EGFR在单个细胞水平的表达差异。
通过单细胞转录组学等技术，可以分析EGFR高表达细胞系中不同细胞的转录组和表观遗传学特征，进一步了解细胞间的异质性和分化状态。
这些研究有助于揭示EGFR高表达细胞系的内部多样性，为个体化治疗提供理论基础。
EGFR高表达细胞系具有重要的研究价值和应用前景。
通过研究这些细胞系，我们可以深入了解EGFR在肿瘤和其他疾病中的作用机制，评估针对EGFR的抗肿瘤药物的疗效，探索EGFR与其他信号通路的相互作用，以及揭示细胞内部的多样性。
胶质母细胞瘤复发的流行病学分析及分子特征初探
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（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日胶质母细胞瘤复发的流行病学分析及分子特征初探摘要胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其中胶质母细胞瘤约占所有胶质瘤的50%。
即使采取目前最佳的治疗手段，其中位生存期只有14.6个月。
胶质母细胞瘤复发率高、对各种治疗反应差的“高度恶性”的分子机制尚不清楚，阐明其机制将有望为胶质母细胞瘤探寻崭新的治疗策略。
本文回顾性分析自2004年1月至2014年1月在上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科接受手术治疗的13例复发胶质瘤患者，对其两次手术的结果进行临床及分子病理方面的探讨。
首先，将这13例复发胶质瘤的流行病学分析结果与已有报道的胶质瘤发生、发展及预后的流行病学数据比较，尤其关注胶质母细胞瘤在复发胶质瘤病例中所占的比例和预后等相关流行病学信息。
其次，探索EGFR和PDGFRα两大关键酪氨酸激酶代谢通路在始发和复发的原发性和继发性胶质母细胞瘤中的表达差异。
最后通过基因芯片分析初步探讨始发和复发胶质母细胞瘤的分子特征。
研究结果表明，本组13病例中，大多数肿瘤复发后病理级别较初发升高，少部分病理相同（其中包括3例Ⅳ级胶母），与报道基本一致。
PDGFRα在复发的原发性胶质母细胞瘤较之始发的原发性胶质母细胞瘤显著高表达，而EGFR在始发和复发胶质母细胞瘤的表达均无显著性差异。
基因芯片分析显示，始发和复发的胶质母细胞瘤的mRNA表达谱和长链非编码RNA表达谱均有各自不同的分子特征。
有待于通过分子验证和mRNA-长链非编码RNA的共表达分析等深度验证进一步揭示始发和复发胶质母细胞瘤的分子特征，为胶质母细胞瘤探索崭新的治疗靶点和研究方向。
胶质瘤EGFREGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义
胶质瘤EGFREGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义胶质瘤是一种颅内最常见的原发性恶性肿瘤，是一种与高度侵袭性和复发性有关的脑肿瘤。
胶质瘤EGFRvⅢ蛋白的表达及临床意义备受关注。
EGFRvⅢ是一种缺失外显子2～7的跳跃式变异型，它是EGFR原基因的一种有效剪切变体，仅在肿瘤组织中表达。
本文旨在探讨胶质瘤EGFRvⅢ蛋白的表达及其在临床方面的意义。
我们需要了解一下EGFR（表皮生长因子受体）在肿瘤中的作用。
EGFR是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在正常细胞中参与细胞生长和分化的调控，而在肿瘤细胞中则会出现过度表达的现象，从而导致细胞的异常增殖和生存优势。
EGFRvⅢ则是EGFR基因的突变体，它的出现会导致EGFR信号通路的持续激活。
在胶质瘤中，EGFRvⅢ的表达与诸多肿瘤特性相关，EGFRvⅢ蛋白的表达与胶质瘤的发展、复发和预后密切相关。
一些研究表明，在胶质瘤中EGFRvⅢ的表达率可达40-60％，并且EGFRvⅢ的表达与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。
针对EGFRvⅢ蛋白的表达，可以成为胶质瘤的诊断和预后的一个重要指标。
EGFRvⅢ蛋白的表达与胶质瘤对放射治疗和化学治疗的抵抗性有关。
研究表明，EGFRvⅢ在胶质瘤细胞中的表达会导致对放射治疗和化学治疗的抵抗性增强，这使得肿瘤容易复发和转移。
EGFRvⅢ蛋白的表达对于肿瘤的治疗策略具有重要的指导意义。
在临床实践中，EGFRvⅢ蛋白的表达也成为了胶质瘤患者的预后评估指标。
研究发现，EGFRvⅢ的表达与胶质瘤的生存率呈负相关，即EGFRvⅢ蛋白的高表达会导致患者的生存率降低。
对于EGFRvⅢ的表达情况，可以帮助医生对胶质瘤患者的预后做出更准确的判断，并且制定更为有效的治疗方案。
针对EGFRvⅢ蛋白的表达，目前已经出现了一些针对性的治疗手段。
一些针对EGFRvⅢ的靶向治疗药物已经在临床上进行了应用。
这些药物能够抑制EGFRvⅢ信号通路的激活，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散，对于胶质瘤的治疗具有重要的意义。
一种类器官肺癌PDXO模型以及EGFR工程化修饰及其在肿瘤药物药效学研究中的应用[发明专利]
![一种类器官肺癌PDXO模型以及EGFR工程化修饰及其在肿瘤药物药效学研究中的应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/1a6940e6b8f3f90f76c66137ee06eff9aef849cc.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010753871.6(22)申请日 2020.07.30(71)申请人 中美冠科生物技术（太仓）有限公司地址 215400 江苏省苏州市太仓市经济开发区北京西路6号科技创业园(72)发明人 王书宗 李其翔 李小溪 周军 王飞 周荣云 陈静 黄宇军 (74)专利代理机构 苏州市方略专利代理事务所(普通合伙) 32267代理人 朱智杰(51)Int.Cl.C12N 5/09(2010.01)C12N 15/867(2006.01)C12N 15/12(2006.01)C12N 5/10(2006.01)C12Q 1/02(2006.01)(54)发明名称一种类器官肺癌PDXO模型以及EGFR工程化修饰及其在肿瘤药物药效学研究中的应用(57)摘要本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种类器官肺癌PDXO模型以及EGFR工程化修饰及其在肿瘤药物药效学研究中的应用；本发明通过公开一种类器官肺癌PDXO模型的建立方法，以及对于此PDXO模型进行EGFR修饰的方法，提供了一种快速从PDX模型转化为类器官模型，并使用基因修饰产生EGFR突变体的工程化肺癌类器官模型的方法，这些构建出来的类器官模型可以长期培养或保存，作为肺癌模型，很好地模拟三维肿瘤的生长特点和微环境，用于临床前药物开发研究。
权利要求书2页 说明书4页 附图1页CN 111876383 A 2020.11.03C N 111876383A1.一种类器官肺癌PDXO模型，其特征在于，包括以下制备步骤：1）Ad-DF+++培养基的预处理；2）基质胶的预处理；3）从小鼠上收获的新鲜PDX肿瘤称取约3毫克，用Ad-DF+++冲洗干净，然后切至极小的碎段，用胶原酶 B于37℃消化，并混合；4）将上述PDX肿瘤消化成单细胞，过滤后收取细胞滤液；5）离心，80g，8℃，5分钟后收集细胞，然后使用基质胶重悬，最终基质胶浓度为70%；6）使用滴胶法铺在24孔板中，倒置5分钟后，转入37℃保温箱，倒置保持20-30分钟，然后正置加入传代培养基；7）传代培养成稳定的类器官肺癌PDXO模型细胞；8）支原体检测通过支原体检测保证没有支原体污染；9）通过SNP检测保证此类器官肺癌PDXO模型细胞与母本PDX一致。
EGFR和TNF双靶点抑制在TMZ耐药的GBM模型中的功效
EGFR和TNF双靶点抑制在TMZ耐药的GBM模型中的功效●研究背景●Merry Christmas胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的颅内原发性恶性脑肿瘤。
替莫唑胺（TMZ）是其标准治疗药物，其在缺乏DNA修复蛋⽩O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的GBM中最有效。
值得⼀提的是，最初对TMZ有反应的肿瘤会产⽣继发性耐药，变得⽆法治疗。
由于异常的表⽪⽣长因⼦受体（EGFR）信号在GBM中⼴泛存在，因此已在多项临床试验中尝试了EGFR抑制，但均未成功。
以往报道表明抑制EGFR会导致肿瘤坏死因⼦（TNF）的分泌增加，并激活GBM中的⽣存途径。
最近研究⼈员在GBM的原位⼩⿏模型中⽐较了TMZ与EGFR加TNF抑制的疗效，该研究结果发表在Neuro Oncology期刊中。
图1：在MGMT甲基化的GBM模型中对⽐TMZ和EGFR联合TNF抑制疗效●研究⽅法●Merry Christmas本研究使⽤⼀个原位模型来评估TMZ与EGFR加TNF在多种GBM中的抑制作⽤，主要包括MGMT甲基化和未甲基化的GBM，复发性GBM和实验上对TMZ耐药的GBM。
图2：在MGMT⾮甲基化GBM模型中对⽐TMZ和EGFR联合TNF抑制疗效●研究结果●Merry Christmas在MGMT甲基化的GBM模型中，TMZ和EGFR加TNF双靶点抑制治疗的疗效相似。
但是，在MGMT未甲基化的GBM中，EGFR加TNF抑制的组合更为有效。
研究证明了这两种治疗⽅法针对不同的和不重叠的信号通路。
重要的是，EGFR加TNF抑制在TMZ耐药的复发性GBM和实验上对TMZ耐药的GBM中仍然有效。
图3：在复发的GBM模型中对⽐TMZ和EGFR联合TNF抑制疗效●研究结论●Merry ChristmasEGFR联合TNF双靶点抑制治疗可能是MGMT启动⼦⾮甲基化或EGFR⾼表达的胶质母细胞瘤的可⾏性治疗⽅法。
●研究意义●Merry ChristmasGBM是⼀种恶性和难治愈的原发性脑肿瘤。
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EGFR靶向治疗在胶质母细胞瘤中的应用
作者：牟琳
来源：《西部论丛》2017年第03期
胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是人类中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的10%-20%，占胶质瘤的50%-60%，被世界卫生组织（WHO）肿瘤分级标准划分为WHO Ⅳ级，因此也被称为恶性胶质瘤[1，2]。
胶质母细胞瘤在脑实质中呈浸润性生长，恶性程度表达较高。
长期以来，针对胶质母细胞瘤的治疗主要是最大安全范围内的外科显微手术治疗，但即使采用显微神经外科技术，也无法完全切除肿瘤，因而胶质瘤常术后复发，且随着手术和复发次数的增加，其恶性程度有增加的趋势，治疗效果并不令人满意。
目前，神经外科医生多采用外科手术联合术后辐照放疗、替莫唑胺等药物化疗的综合方案来治疗胶质母细胞瘤[3]，但是由于胶质瘤存在着预后极差的治疗弊端，大部分患者在被确诊为胶质母细胞瘤之后的1-2年内病发性死亡[4]。
因此，胶质母细胞瘤成为头号危害人类健康生命的颅内恶性肿瘤疾病，迫切需要更加完善的治疗手段来改善复发及预后，这也成为目前临床研究的重要方向。
随着分子生物学技术的不断创新，越来越多的研究发现了胶质瘤中基因异常与细胞分子基础间的密切联系。
同时，先进的基因测序技术和大规模的基因表达研究为胶质瘤的靶向治疗提供了新的方向。
这其中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）及其靶向药物是目前研究的热点之一。
生长因子受体利用其广泛存在于细胞表面的分子特性，将细胞表面位点作为肿瘤治疗的可靠靶点，新型分子靶向治疗方法成为当今研究热点。
分子靶向治疗利用肿瘤细胞中所具有的特异性信号通路及结构分子作为靶点，使用某些药物、抗体或配体与这些靶点特异性结合，从而达到直接或间接的治疗目的。
针对胶质母细胞瘤的靶向分子有很多种，例如血管内皮生长因子受体，血小板源生长因子受体等，而表皮生长因子（EGFR）则是目前研究中较多的一种。
根据EGFR分子靶向治疗药物的作用靶点及其作用性质，可将抗肿瘤药物分为两大类。
一类是单克隆抗体（单抗）药物（monoclonal antibody，MA）：分子靶向细胞表面的跨膜受体或细胞外生长因子，通过识别受体的胞外区，特异性的与竞争性配体相结合，阻碍细胞表面EGFR 二聚体的形成并干扰 EGFR 的自身磷酸化，抑制信号传导通路的激活，从而抑制了肿瘤细胞的生长与增殖、抑制血管增生并进一步诱导细胞凋亡。
主要代表药物：西妥昔单抗（Cetuximab）、尼妥珠单抗（Nimotuzumab）、ABX-EGF、EMD55900等；另一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）药物，也是靶向非细胞毒性抗肿瘤药物的代表：该类小分子药物可以穿透细胞膜与靶分子相结合，直接作用于EGFR 的胞内区，抑制酪氨酸活性的同时干扰ATP 的生成，并对其底物产生磷酸化作用，靶向干扰目标蛋白酶的活性，进而彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导并抑制了肿瘤的生长与增殖。
主要代表药物：吉
非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等。
这两类靶向治疗药物的作用靶点、作用机制及作用部位虽然不同，但都是自身通过阻止配体介导的受体及其下游相关信号通路的激活，使细胞在G1期发生阻滞，促进了细胞的凋亡，并在新生血管形成、侵袭和转移中起到良好的抑制作用[5，6]。
综上所述，在胶质母细胞瘤的治疗研究中，众多癌基因与抑癌基因共同作用下，各种信号传导通路之间相互交错、相互影响，新的基因变异或信号通路的传导不断出现。
然而，迄今为止，虽然分子靶向治疗在众多肿瘤研究中发挥了较为明显的治疗作用，但对于胶质母细胞瘤中单个基因的靶向治疗已经不能完全抑制肿瘤的发生与增殖，并且多数EGFR抑制剂在一线临床治疗中存在毒副作用及严重的耐药性[7，8]。
我们应该更全面更系统的了解胶质母细胞瘤分子调控和信号通路的机制，并探究EGFR靶向药物的多靶点联合治疗，以及EGFR受体抑制剂与其他抗肿瘤药物的联合治疗等多向作用机理，发现更多的分子标记物，开发各式的创新疗法，在今后为更多的胶质母细胞瘤患者的诊断、治疗、预后提供更大的帮助。
参考文献：
[1] Louis， D.N.， H. Ohgaki， O. D. Wiestler， W. K. Cavenee， P. C. Burger， A. Jouvet，
B. W. Scheithauer， and P. Kleihues. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol， 2007. 114（2）： p. 97-109.
[2] Ohgaki， H. and P. Kleihues. Population-based studies on incidence， survival rates， and genetic alterations in astrocytic and oligodendroglial gliomas. J Neuropathol Exp Neurol， 2005. 64（6）： p. 479-89.
[3] Fine， H.A.， K. B. Dear， J. S. Loeffler， P. M. Black， and G. P. Canellos. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer， 1993. 71（8）： p. 2585-97.
作者簡介：牟琳，性别：女，籍贯：内蒙古人，学历：硕士，毕业于大连医科大学。