无菌制剂生产质量管理规范
药品生产质量管理规范 药品生产质量管理规范附录：总则,无菌药品
药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范附录：总则，无菌药品，非无菌药品，原料药，生物制品，放射性药品，中药制剂。
一、总则1.本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订）对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2.药品生产洁净室（区）的聋气洁净度划分为四个级别：洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/皿100级 3,500 0 5 110,000级 350,000 2,000 100 3100,000级 3,500,000 20,000 500 10300,000级 10,500,000 60,000 1,000 153.洁净室（区）的管理需符合下列要求：（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。
其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。
（4）10,000级洁净室（区）使用的传输没备不得穿越较低级别区域。
（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。
（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。
（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)附录
关于发布《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》无菌药品等 5 个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011 年第16 号关于发布《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》无菌药品等5 个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79 号《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5 个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》配套文件，自2011 年 3 月1 日起施行。
特此公告。
附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
无菌制剂生产质量管理规范
无菌制剂生产质量管理规范2004年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录Ⅰ. 前言 (1)Ⅱ. 背景 (1)A.规章制度 (1)B.技术框架 (2)Ⅲ. 范围 (2)Ⅳ. 厂房和设施 (3)A.关键区域-100级（ISO 5） (4)B.支持洁净区 (6)C.洁净区隔离 (6)D.空气过滤 (7)1. 膜过滤 (7)2. 高效空气微粒过滤（HEPA） (7)E. 设计 (8)Ⅴ. 人员培训、资格和监督 (10)A.人员 (11)B.实验室人员 (13)C.监测计划 (13)Ⅵ. 组分和容器/密闭系统 (14)A.组分 (14)B.容器/密闭系统 (15)1. 准备 (15)2. 容器密封系统的检测 (16)Ⅶ. 内毒素控制 (17)Ⅷ. 时间限度 (18)Ⅸ. 无菌操作和灭菌的验证 (18)A. 操作过程模拟 (19)1. 研究设计 (19)2. 运行频率和次数 (20)3. 运行时间 (20)4. 运行量 (21)5. 线速度 (21)6. 环境条件 (21)7. 培养基 (22)8. 灌装培养基装置的培养和检查 (22)9. 试验结果判断 (23)B. 过滤效率 (24)C. 设备、容器和密闭系统的灭菌 (26)1. 合格证明和验证 (26)2. 设备控制和仪器校正 (27)Ⅹ. 实验室控制 (28)A. 环境监测 (29)1. 一般书面计划 (29)2. 确定水平和倾向计划 (30)3. 消毒效果 (31)4. 监测方法 (31)B. 微生物培养基和鉴定 (32)C. 粗滤生物负荷 (33)D. 替代微生物学检测方法 (33)E. 微粒监测 (33)Ⅺ. 无菌检测 (33)A. 微生物学实验室控制 (35)B. 取样和孵育 (35)C. 无菌阳性的调查 (35)Ⅻ. 批记录审核：工艺控制文件 (37)附件1：无菌操作隔离室.......................................................................................1~4 附件2：吹-灌装-密封技术................................................................................... 1~2 附件3：灌装和密封操作前的处理........................................................................ 1~2 参考文献相关指导原则文件术语汇编无菌制剂生产质量管理规范Ⅰ.前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定（2l CFR 210 和 211部分）。
2023版gmp指南无菌制剂解读
2023版gmp指南无菌制剂解读《无菌制剂生产质量管理规范》是药品行业中的一项重要指南，旨在规范无菌制剂的生产过程，确保产品的质量和安全性。
目前最新发布的GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）指南版本为2023版。
以下是对2023版GMP 指南中与无菌制剂相关内容的解读（基于一般原则，具体内容可能会有调整）：1. 环境控制：GMP要求无菌制剂生产场所必须具备严格的环境空气质量控制，包括空气过滤、清洁和消毒等要求。
空气质量控制范围和级别将根据产品的敏感性和生产条件的不同而有所调整。
2. 人员培训：要求无菌制剂生产人员接受适当的培训，熟悉无菌技术和操作规程，以确保在生产过程中遵循严格的操作要求。
3. 设备验证和清洁程序：GMP要求对相关的生产设备进行验证，并制定适当的清洁程序和验证方法，以确保设备在生产过程中不会引入微生物污染。
4. 原辅材料选择和控制：规范了无菌制剂原辅材料的选择与控制，包括溶剂、滤器、容器等，要求符合质量标准并确保无菌性。
5. 灭菌方法和验证：详细规定了灭菌方法和验证的要求，包括热灭菌、滤灭菌、气体灭菌等。
对灭菌效果的验证必须进行，并记录相关数据。
6. 注射剂制剂和监控：对于无菌注射剂的制造和监控提出了具体要求，包括灌装过程中的监测、封口验证、容器完整性测试等。
7. 生产过程监控：要求对无菌制剂的生产过程进行持续的监控，包括环境监测、生物指示物使用、微生物负荷测试等，以及记录和报告相关数据。
请注意，以上解读只是对2023版GMP指南中与无菌制剂相关内容的一般概述，并不详尽，实际应遵循正式的指南和相关法规。
对于具体的情况和产品，建议参考官方发布的GMP指南或咨询相关的专业人士获取更准确和详细的信息。
新版GMP附录
新版GMP附录一、无菌制剂二、原料药三、生物制品四、血液制品五、中药制剂一、无菌制剂第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
药品生产质量管理规范附录
关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。
特此公告。
附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
无菌制剂生产质量管理规范
组分和容器/密闭系统
除热源，验证数据应证明该操作减少内毒素含量 至少99.9%（3个对数值）。 用于非胃肠道制品的塑料容器也应无热源，必 要时多次热的注射用水冲洗可有效地去除这些容 器的热源。 在证明环氧乙烷和其它气体灭菌操作的作用时， 生物指示剂是特别重要的。 洗涤、干燥（必要时）和灭菌之间的时间应减 少到最大的限度，因为塞子上的残留水分能支持 微生物的生长和内毒素的生成。 还有一种潜在的污染源是橡皮塞的硅化。 （2）容器密封系统的检测 对于允许微生物穿透的容器密闭系统是不适合 于无菌产品的。
人员培训、资质与监督
一、人员 （1）仅用无菌仪器接触无菌材料，在整个操作中 必要时更换器械。在初始穿衣后，无菌手套要经 常消毒或更换，人员不应使其衣服或手套的任何 部分直接接触无菌产品、容器、密闭系统或关键 表面。 （2）在整个洁净区应遵循缓慢、小心移动的原则， 在关键区域的快速移动会产生不可接受的湍流。 （3）单向气流设计是用于保护无菌设备表面、容 器-密闭系统和产品的，应保持整个身体在单向气 流之外。破坏关键区域单向气流可能对产品无菌 度带来危险。
厂房与设施
适当的设施监测系统将迅速检测到可能危及设 施环境的非典型变化。有效的系统可促进操作条 件在达到作用水平前恢复到已确定的、合格的水 平。 四、空气过滤 1、膜过滤 压缩气体应具有适当的纯度（如果不含油）， 过滤后其微生物和微粒质量应等于或优于引入气 体的环境中的空气的微生物和微粒质量。 膜滤器可用来过滤压缩气体以达到适当高标准 的质量。 气体过滤器应保持干燥，气体过滤器上面的冷
人员培训、资质与监督
（4）应从产品的侧边而不是上面进行正确的无菌 操作，同时在接近关键区域时，操作人员应避免 说话。 （5）在无菌操作前和整个操作过程中，操作人员 不应从事任何对衣物产生不合理污染危险的活动。 （6）衣服应提供身体和暴露的无菌物料间的屏障， 防止人体产生的微粒和来自人体脱落微生物的污 染。 （7）建议在操作人员的衣物上若干位置进行微生 物表面取样，以保证无菌穿衣技术和状态始终是 可接受的。 （8）对于人员参与最少的自动操作，每年重新合 格认证一次通常是足够的。 二、实验室人员
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)附录
关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告2011年02月24日发布国家食品药品监督管理局公告2011年第16号关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布无菌药品、原料药、生物制品、血液制品及中药制剂等5个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件，自2011年3月1日起施行。
特此公告。
附件：1．无菌药品2．原料药3．生物制品4．血液制品5．中药制剂国家食品药品监督管理局二○一一年二月二十四日附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品
药品生产质量管理规范(新版GMP)附录：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：新版GMP附录无菌药品注：(1)为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
新版GMP解读(无菌制剂)医学PPT课件
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无菌制剂附录—原则
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气 锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当 用正压气流保护并监测压差。 第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必 须在洁净区内分区域（级别及监测
偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时， 由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 ≥5.0μ m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。 （三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似 的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁 净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
13
《药品生产质量管理规范》版解读 （无菌制剂）
1
无菌制剂变化
主要变化
级别的变化 监测方式的变化 对无菌控制（干热、湿热、过滤）要求提高 细化模拟灌装要求 强化无菌操作要求
人员着装及更衣
增加隔离技术及吹灌封技术要求
2
无菌制剂附录—范围
第一章 范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无 菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和 无菌原料药。 第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以 及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
3
无菌制剂附录—原则
第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定 用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种 微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受 的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因 素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它 质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理 或成品检验（包括无菌检查）。
卫生部令79号《药品生产质量管理规范(2010年修订)》无菌药品等5个附录2011年3月1日
第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符 合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维 修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。 第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不 得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。 第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型 和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。 第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方 式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当 措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤 分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。 A/B 级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴 口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套， 穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不 脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 第二十五条 个人外衣不得带入通向 B 级或 C 级洁净区的更衣室。每位员工每次进入 A/B 级洁净区， 应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经 常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物， 不会污染洁净区。 应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。 第七章 厂房
药品生产质量管理规范附录1无菌药品
附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第三条悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。
第二章原则第四条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。
第五条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第六条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差。
物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区（室）进行。
第七条应按所需环境的特点确定无菌药品洁净生产区的级别。
每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4 个级别：A 级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应有数据证明单向流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级指无菌配制和灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域。
C 级和D 级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下1表：注：(1) 为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。
无菌制剂质量风险管理实务
无菌制剂质量风险管理实务无菌制剂是指在生产过程中不暴露于细菌、真菌和其他微生物的制剂。
由于其具有高度纯净性的特点，无菌制剂的生产和质量控制过程需要精确和细致的管理，以确保产品的安全和有效性。
无菌制剂的生产过程中存在一定的风险，其中最重要的是微生物污染。
微生物污染可能会导致制剂的降解、变质甚至不合格，对患者的健康造成威胁。
因此，无菌制剂的质量风险管理成为了制药企业的重要工作。
无菌制剂质量风险管理的实务主要包括以下几个方面：1. 生产环境管理：无菌制剂的生产需要在高洁净度的环境下进行。
厂房的设计和建设要遵循相关的国家和行业标准，确保空气洁净度等级符合要求。
同时，还要对生产设备进行严格的清洁和维护，以防止细菌和真菌的滋生。
2. 员工培训和操作规程：员工是无菌制剂生产过程中的最重要环节，其操作质量及操作标准直接影响产品的质量。
因此，制药企业需要对员工进行全面的培训，包括洁净室操作规程、无菌技术操作规范以及卫生习惯等方面的培训。
同时，规范员工的操作行为，确保其按照标准操作，提高质量风险管理水平。
3. 原辅料和包材控制：无菌制剂的原辅料和包材必须经过严格的质量控制，确保其质量符合要求。
制药企业需要建立并实施原辅料和包材的评估和审核制度，确保所有的原辅料和包材均符合相关的质量标准。
4. 检查和验证：制药企业需要建立完善的检查和验证制度，对生产过程的各个环节进行监督和控制。
这包括对洁净室和生产设备的定期检查，对员工操作的实时监控，以及对生产过程中的关键控制点进行验证等。
只有通过检查和验证，制药企业才能及时发现和解决潜在的问题，降低质量风险。
无菌制剂的质量风险管理是制药企业质量控制的重要环节，其实务需要从生产环境管理、员工培训与操作规程、原辅料和包材控制以及检查和验证等多方面进行。
只有不断完善和改进这些实务，才能更好地保证无菌制剂的质量和安全。
无菌制剂质量风险管理实务的相关内容还涉及以下几个方面：5. 清洁和灭菌程序：清洁和灭菌程序是无菌制剂生产过程中的核心环节。
无菌制剂的质量要求
无菌制剂的质量要求无菌制剂是指在制备过程中无菌状态得到保持的药物制剂。
无菌制剂的质量要求十分重要，直接关系到患者的安全和疗效。
下面将从无菌制剂的质量控制、无菌制剂的质量评价以及无菌制剂的质量保证三个方面进行阐述。
一、无菌制剂的质量控制1. 原材料的选择和质量控制：无菌制剂的原材料应选择具备高纯度、低内毒素、无菌状态的物质。
对原材料的接收、检验应严格按照相关规范进行，确保原材料的质量符合要求。
2. 制备过程的无菌控制：无菌制剂的制备过程应在无菌工作台或无菌室内进行，操作人员应穿戴无菌防护服，严格遵守无菌操作规程。
同时，应对制剂设备、工具等进行严格的清洁和消毒，确保无菌操作的有效性。
3. 灭菌方式的选择和验证：根据无菌制剂的特点和要求，选择合适的灭菌方式，如热灭菌、辐射灭菌、过滤灭菌等，并对灭菌过程进行验证，确保灭菌的有效性和可靠性。
二、无菌制剂的质量评价1. 外观检查：对无菌制剂的外观进行检查，包括颜色、透明度等。
无菌制剂应具备清澈透明、无悬浮物、无沉淀等特点。
2. pH值检测：无菌制剂的pH值应符合规定的范围，确保其稳定性和适用性。
3. 细菌限度检验：通过菌落计数法和涂片法等方法，检测无菌制剂中的微生物限度。
无菌制剂中的微生物应符合相关规定，确保无菌制剂的无菌状态。
4. 内毒素检测：采用适当的方法，对无菌制剂中的内毒素进行检测，确保其内毒素含量符合规定。
5. 稳定性研究：对无菌制剂进行稳定性研究，包括物理稳定性、化学稳定性和微生物稳定性等方面的考察，确保无菌制剂的质量稳定和持久有效。
三、无菌制剂的质量保证1. 质量管理体系：建立和实施质量管理体系，包括质量方针、质量手册、质量标准等，确保质量管理的全面有效。
2. 人员培训和资质管理：对从事无菌制剂制备和质量控制的人员进行培训，提高其无菌操作技术和质量控制意识。
同时，对人员的资质进行管理，确保其符合相关要求。
3. 设备设施管理：对制剂设备、工具和无菌室等进行管理，包括设备的校验、维护和清洁消毒等，确保其符合无菌制剂制备的要求。
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无菌制剂生产质量管理规范2004年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录Ⅰ. 前言 (1)Ⅱ. 背景 (1)A.规章制度 (1)B.技术框架 (2)Ⅲ. 范围 (2)Ⅳ. 厂房和设施 (3)A.关键区域-100级（ISO 5） (4)B.支持洁净区 (6)C.洁净区隔离 (6)D.空气过滤 (7)1. 膜过滤 (7)2. 高效空气微粒过滤（HEPA） (7)E. 设计 (8)Ⅴ. 人员培训、资格和监督 (10)A.人员 (11)B.实验室人员 (13)C.监测计划 (13)Ⅵ. 组分和容器/密闭系统 (14)A.组分 (14)B.容器/密闭系统 (15)1. 准备 (15)2. 容器密封系统的检测 (16)Ⅶ. 内毒素控制 (17)Ⅷ. 时间限度 (18)Ⅸ. 无菌操作和灭菌的验证 (18)A. 操作过程模拟 (19)1. 研究设计 (19)2. 运行频率和次数 (20)3. 运行时间 (20)4. 运行量 (21)5. 线速度 (21)6. 环境条件 (21)7. 培养基 (22)8. 灌装培养基装置的培养和检查 (22)9. 试验结果判断 (23)B. 过滤效率 (24)C. 设备、容器和密闭系统的灭菌 (26)1. 合格证明和验证 (26)2. 设备控制和仪器校正 (27)Ⅹ. 实验室控制 (28)A. 环境监测 (29)1. 一般书面计划 (29)2. 确定水平和倾向计划 (30)3. 消毒效果 (31)4. 监测方法 (31)B. 微生物培养基和鉴定 (32)C. 粗滤生物负荷 (33)D. 替代微生物学检测方法 (33)E. 微粒监测 (33)Ⅺ. 无菌检测 (33)A. 微生物学实验室控制 (35)B. 取样和孵育 (35)C. 无菌阳性的调查 (35)Ⅻ. 批记录审核：工艺控制文件 (37)附件1：无菌操作隔离室.......................................................................................1~4 附件2：吹-灌装-密封技术................................................................................... 1~2 附件3：灌装和密封操作前的处理........................................................................ 1~2 参考文献相关指导原则文件术语汇编无菌制剂生产质量管理规范Ⅰ.前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定（2l CFR 210 和 211部分）。
本指导原则取代了1987年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南（无菌操作指南）[1987 Industry Guideline on Sterile Drug products Produced by Aseptic Processing(Aseptic Processing Guideline)] 。
本版更新并阐明了1987年的指导原则。
对于接受新药申请或仿制药（NDA或ANDA）或生物制品许可证申请（BLA）的无菌药物制剂，应将本指导原则文件与 “人用药制剂和兽用药制剂申报中灭菌工艺验证文件提交的指南（提交指导原则）”中有关无菌药物申报的内容综合理解。
该“提交指导原则”描述了为证明制造商灭菌工艺效力的药物申请中应包括的资料和数据类型。
本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合CGMP要求的规程和实施补充该“提交指导原则”，例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。
本指导原则中包括的正文框（text boxes）包括联邦管理法规（Code of Federal Regulations，CFR）210和211部分的特定部分，这些部分介绍关于药品的现行生产质量管理规范。
包括正文框中这些引文的目的是通过提供在一部分指导原则中介绍的适用规章以帮助读者。
正文框中包括的引文不是详尽无遗的。
本文件的读者应参考完整的CFR以确保全部符合该规章的所有相关部分。
Ⅱ. 背景本节简要描述管理机构制定本指导原则文件的规章制度和技术方面的原因。
A. 规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品生产质量管理规范（CGMP）规章制度（21 CFR 210和211部分）。
尽管本指导原则的焦点是关于21 CFR 210和211中CGMPs的，但是关于生物制品的补充规定在21 CFR 600-680中。
对于21 CFR 600 -680部分下规定的生物制品，§§ 210.2(a) 和211.1(b) 提供了在600-680部分以及210和211部分不可能符合适用规章制度之处，特别是应用于审议中药物制剂的规章制度应取代更一般的规章制度。
B. 技术框架无菌工艺和终端灭菌工艺之间有本质区别。
终端灭菌通常包括在高质量环境条件下灌装和密封产品容器。
在这种类型环境中灌装和密封产品以将工艺中产品的微生物和微粒含量减至最小，并帮助确保后续灭菌工艺是成功的。
在大多数情况下，产品、容器和密闭系统具有低生物负荷，但它们不是无菌的。
然后，产品在其最终容器中接受灭菌处理，比如加热或照射。
在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌，然后组合到一起2。
因为在产品的最终容器中需要无灭菌的操作，所以关键是在极高质量的环境中灌装和密封容器。
无菌操作包括比终端灭菌更多的变量。
在“组装”成最终的无菌产品之前，终产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。
比如，玻璃容器接受干热灭菌；橡胶塞接受湿热灭菌；液体剂型接受过滤灭菌。
这些生产工艺的每一个步骤均要求验证和控制。
每步工艺均可能引入导致产品受污染的失误。
在无菌操作前或操作过程中，已灭菌的药物、各种组分、容器或密闭系统的手动或机械操作均会产生污染的危险，因而有必要小心控制。
而最终灭菌的药物制剂经过在密封容器中的最终灭菌，因而限制了产生失误的可能性3。
无菌药物制造商应清楚地认识到销售非无菌药品的危害。
在不良的CGMP条件下生产无菌产品可能对患者产生危及生命的风险。
Ⅲ. 范围本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是论述所有无菌操作方面的问题。
例如，本指导原则主要论述成品药物制剂CGMP议题时，仅限于讨论提供关于上游原料处理步骤的信息。
本指导原则更新了1987年无菌操作指南，主要涉及人员资格认定、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产纪录审核等方面。
并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。
尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制剂的终端灭菌。
仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。
然而，某些最终包装可能产生独特而实质性的益处（例如某些双腔注射器），这些益处如果采用终端灭菌将是不可能实现的。
在这些情形中，制造商可探索选择添加辅助工艺步骤以增加无菌保证水平。
在本文件的结论处列出了包括对读者可能有价值的参考文献列表。
Ⅳ. 厂房和设施21 CFR 211.42（b）部分地规定“通过厂房的各种成份、药物制剂容器、密闭系统、标签、生产中用料和药物制剂的流程，在设计上要防止污染”。
21 CFR 211.42（c）部分地规定“操作应在特别指定的具有足够空间的区域进行。
在下列操作的过程中，应该有分离或明确的区域或诸如此类的其他控制系统，这对于防止污染或混杂是必要的：***（10）无菌操作，必要时包括：（i）光滑的地面、墙壁和天花板、容易清洁的硬表面；（ii）温度和湿度控制；（iii）在正压下通过高效空气过滤器过滤的空气供应，不管流动是层流还是非层流；（iv）环境条件监测系统；（v）对房间和设备进行清洁和消毒以达到无菌条件的系统；（vi）维持用于控制无菌条件的所有设备的系统。
21 CFR 211.46（b）规定“在药物制剂生产、加工、包装或贮藏时，应提供适当控制空气压力、微生物、灰尘、湿度和温度的设备”。
21 CFR 211.46（c）部分地规定“供给生产区域的空气应使用空气过滤系统，包括预滤器和微粒物质空气过滤器***”。
21 CFR 211.63规定“用于药物制剂生产、加工、包装、或贮藏的设备应设计适当、大小适合，其恰当的安装应满足使用及其清洁维护的操作”。
21 CFR 211.65（a）规定“应建造设备以便与各种组分、生产中用料或药物制剂接触的表面不发生反应、添加或吸收以致改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度（strength）、质量或纯度，超出正式或其他规定要求”。
21 CFR 211.67（a）规定“设备和器具应以适当的时间间隔进行清洁、维护和消毒，以防止改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度、质量或纯度，超出正式或其他规定要求的故障或污染”。
21 CFR 211.113（b）规定“应建立并遵循为防止无菌药物制剂微生物污染而制定的适当的书面规程。
这些规程应包括所有灭菌工艺的验证”。
如规章中所指出的，在无菌操作设施中单独或指定区域应根据操作性质进行适当控制，以得到不同程度的空气质量。
指定区域的设计包括满足设备、组分和暴露产品以及在该区域进行的操作活动规定的微生物和微粒标准。
在合格研究过程中得到的微生物和颗粒物质数据应支持洁净区控制参数。
初始洁净室合格认证特别包括竣工静态条件下空气质量的评估。
对于区域合格认证和分级，重要的是将大部分重点放在动态条件下产生的数据上（即人员存在、设备到位和操作正在进行）。
常规要求，在动态条件下，用适当的无菌操作设施监测程序评估特定洁净区的分级。
下表总结了洁净区空气分级和微生物质量的推荐实施水平。
表1-空气分级a洁净区分级 （0.5μm微粒/ft3）ISO规定b≥0.5μm微粒/m3微生物活性空气作用水平（cfu/m3）微生物沉降平板作用水平c,d（直径90mm；cfu/4小时）100 5 3,520 1 11000 6 35,200 7 310,000 7 352,000 10 5100,000 8 3,520,000 100 50a- 所有分级均基于生产活动中邻近暴露物料/物品的测量数据。
b- ISO14644-1的规定提供多种行业中洁净室的均匀微粒浓度值。
ISO 5 微粒浓度相当于100级，约等于欧盟A级。
c- 各个值代表推荐的环境质量水平。
可以找到适用于因操作或分析方法类型的不同，确定替代微生物活性的水平。