B2 无菌制剂生产管理

工艺步骤七：扎盖
工艺选择要素： 产量 设备速度 性能 • 冲压力 • 冲压力的重现 性 功能 胶塞的检测 建筑 金属粒子的除 去 仪表 • 计数器 • 卷曲度、瓶 塞和完整性 检测 • 冲压力的检 测
工艺布置方式：U型布置或直线型 公用设施：氮气、废气排放
热点问题分析：关于扎盖区域的设置？
扎盖工艺的选择与洁净级别的选择 扎盖前的保护措施防止产品受到污染 已压塞的密封性、扎盖设备的设计、铝盖的特性等因 素进行选择 A级送风要求符合A级区的静态要求 扎盖间的单独区域设置？ 可以采用验证的方式证明 气流组织的研究
5
最终灭菌产品
活性 成分 你 瓶盖 净化服 瓶 辅料 胶塞
F
E
D
C
取样
包装
输出仓库
仓库来料接收
分段运输
活性成分 辅料
胶塞 瓶
清洗 (DM, AP) 清洗 (DM, AP) 清洗 (DM, AP)
消毒
洗衣
To/ From Plant
待检/检验
过程/ 介质 AP, WFI, N2, 等
包装
料料 混合
To/ From Plant
隧道及烘箱内 HEPA在特定温 度下，无脱落 物和保持完整
• 停歇时间 • 冷却时间 • 加热区和冷 却区的压差
工艺步骤五：胶塞准备
工艺目标： 保证胶塞时无菌的质量水平，并不含内毒素和污染物 主要风险： 污染 工艺实现方式： • 免洗 • 清洗灭菌 设计要点： •根据采购的胶塞的污染物的性质和受污染的程度，设计可靠的处理工艺 •利用水力或者机械搅拌方式去除附着的颗粒 •清洗后立即灭菌和干燥，尽可能缩短胶塞在潮湿条件下的时间。 •设计时，应考虑胶塞的处理、储存及运输方式 •可采用免洗胶塞，减少设施设计的复杂性 洁净级别：D
淋洗 (注射用水)
淋洗 (注射用水)
淋洗 (注射用水)
过滤
去热源 隧道
胶塞灭菌
灭菌釜 Ch. parts
返回
组装/ 贴签/包装
灯检
灭菌
轧盖/卷边
灌装/加塞
6
无菌生产工艺生产的产品 ：无菌过滤
F
Packaging Excipients Stoppers Gowning Vials Caps API` s
工艺选择要素： 产量 膜滤器面积 滤器压差 药液粘稠度
工艺步骤三：除菌过滤
性能 • 产品吸附损 失在规定范 围 • 应对关键参 数设置极限 值并验证， 如PH、压力 等 • 完整性测试 标准 • 不高于安全 压力差 • 维持压力， 压力降低不 超过允许值 功能 • 无菌过滤器 的完整性测 试 • 水容性用亲 水性滤器 • 有机试剂适 用疏水性过 滤器 • 过滤器使用 前应排放滤 器内空气 建筑 定义“可容出 物”的范围 仪表 • 完整性测试 仪使用前的 校准 • 正向流量计 计压力衰减 测量 • 超压氮气 （控制批过 滤时间）
无菌过滤
包装
Depyro 隧道
胶塞灭菌
灭菌釜 Ch. Parts
返回
组合/ 贴签/包装
灯检
轧盖/卷边
灌装来自百度文库加塞
7
工艺目标： 主要风险：
工艺步骤一：备料与称量
洁净级别：C或D
批生产起始物料的准备与精确称量，确保起始物料的100％投料 差错、交叉污染、污染 工艺实现方式： • 集中式：适用于固体成分和辅料，易管理。 • 分散式：适用于在生产区内液体原料的配置，适用单一产品生产。 设计要点： •计量的方式的选择 •房间布局与局部工艺环境保护设置 •工艺分区与HVAC系统设置 •称量程序与清洁程序设计
工艺步骤二：配液
工艺选择要素：
产量 配液罐容量 混合时间 性能 单位时间混合 效率 配液罐温度控 制准确度 产品的溶解度 功能 高活性产品的 隔离 建筑 安全的上料方 式 仪表 搅拌速度／功 率 混合时间 批温度 配液罐压力
工艺布置方式：垂直布置与平面布置 公用设施：电的负荷
工艺目标：
工艺步骤三：除菌过滤
工艺布置方式：U型布置或直线型 公用设施：氮气、废气排放
工艺步骤七：扎盖
工艺目标： 确保胶塞装入西林瓶，保证产品的密闭性
主要风险：
污染 工艺实现方式： • 弹性扎盖 • 固体扎盖 • 强制配合 设计要点： •扎盖机与包装材料公差允许范围 •扎盖机本身产生的金属颗粒的污染的控制，可采用独立工作台和压差梯度控制 •设备本身震动产生的噪音控制 •扎盖的监测 • 未压实或错位的监测 洁净级别：B、C、D
E
D
C
取样
B
A
胶塞
输出仓库
仓库来料接受
分段运输
活性成分 辅料
瓶
清洗 (DM, AP)
清洗 (DM, AP)
清洗 (DM, AP)
消毒
洗衣
To/ From Plant
备料/混合
淋洗 淋洗 (注射用水) (注射用水）
淋洗 (注射用水)
待检/检验
过程 /介质 AP, WFI, N2, 等.
To/ From Plant
工艺步骤六：灌装与加塞
工艺选择要素： 产量 生产线速度 性能 • 灌装精度 • 灌装的可靠性 • 灌装前后的充 气速率 • 工艺要求的真 空度 功能 取样时的人员 干扰的避免 空瓶检测 未灌装和未压 塞产品的控制 用于更换的零 部件设计尽可 能采用快速安 装方式 建筑 尽可能减少灌 装台上方的可 移动部件 仪表 在线或非在线 重量检测 已灌装数量计 数 压塞后状态的 检测
工艺布置方式：使用二级无菌过滤器，最终放置在灌装点 公用设施：超压氮气和压缩空气
工艺步骤四：容器准备
工艺目标： 对产品容器的清洗灭菌和除热源 主要风险：
污染
工艺实现方式： 洁净级别：D和B（隧道烘箱） • 通过清洗与淋洗除去外来微粒和化学物质，然后通过干热去除热原实现生物负荷和内 毒素降解，采用自动传送方式 • 灭菌方式：隧道式或箱体式
工艺目标：
工艺步骤二：配液
洁净级别：C或D，特殊时B
将起始物料按配方混合后供灌装使用
主要风险：
质量的均一性、污染与交叉污染 工艺实现方式： • 固体式：使用大批料。 • 移动式：适用于单元式灌装生产方式，或批料较少时。 设计要点： •局部的工艺保护设计 •粉尘的扩散与排放 •密闭系统 •配液系统的CIP与SIP系统设计、运行与监控 •管道的连接与差错预防方法
设计要点： •灭菌／去除热原的温度和时间与被灭菌容器的大小、材质、数量和转载方式有关 •清洗水的选择 •清洗机应有低压、低温的报警 •设备和管道应设置适当的坡度和排水口，便于设备和管路的排尽、清洗和干燥 •适度的洁净空气保护 •除热原隧道的设计应能平衡灌装区与清洗区之间的压差 •隧道烘箱设计耐受高温时滤器的质量和密封材料的可靠性 •隧道烘箱的关键参数的报警和记录 •房间温度与湿度的负荷
无菌制剂生产管理
吴 军
1
内容：
主题一：无菌生产工艺介绍 主题二：无菌生产管理
主题三：如何迎接GMP认证检查？
2
主题一：无菌生产工艺介绍
无菌制剂产品的属性



液体，粉末，膏体 吸湿性 温度敏感性 氧气敏感性 光敏感性 对微生物污染的特别敏感性 混合过程中对剪切力的敏感性
4
无菌冻干粉针剂生产工艺流程
理解：
欧盟要求： 118. 在已加塞小瓶的铝盖完成轧盖以前，无菌灌装小瓶 的密封系统是不完整的，因此应当在压塞后尽快完成 轧盖。 119. 由于轧盖设备在轧盖过程中会产生大量的非活性微 粒，此类设备应当置于单独的工作台并配置适当的排 风装置。 120.小瓶的轧盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完 成，也可以在无菌区外以洁净的方式完成。如果采用 后一种方法，小瓶应在 A级环境保护下，直到离开无菌 24 操作区，加塞的瓶子应该处在A级空气保护下直到轧盖 工作完成。


理解：
关于扎盖工序： 1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的 特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的 A级送风环境中进行。A级送风环境应至少符合A级 区的静态要求 。
第三十五条轧盖会产生大量微粒，应设置单独的轧盖区 域并安装适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的， 应能证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。 第七十六条 小瓶压塞后应尽快完成轧盖，轧盖前离开无 23 菌操作区或房间的，应采取适当措施防止产品受到 污染。
配料
过滤器 及安装 操作， 过滤前 气体， 溶液含 容器管 菌量 环境， 道 人员操 作，转 移
原料，辅料，配料器具，环境 ，人员操作 容器，WFI ，配液器具，环 境，操作 胶塞，过滤器 ，灌装部件， 清洁工具，灭 菌釜，清洁及 灭菌过程 西林瓶， WFI ，洗瓶机，干 冻干机密闭 热灭菌设备 性 压盖前储存时间，转移 ，胶塞密闭性，压盖后 的密闭性
工艺步骤四：容器准备
工艺选择要素： 产量 容器数量／ 小时 性能 • 有效去除微 粒 • 有效控制微 生物负荷 • 在清洗过程 中，采用超 声波进行清 洗的效率 • 每个容器的 热容量 • 批次时间 （装载、排 空时间 • 烘箱的容量 和烘干周期 工艺布置方式： 公用设施：纯化水、注射用水、泵的功率、压缩空气、加热器的电功率 功能 • 采用控制内毒 素的纯化水进 行清洗 • 最后一次淋洗 在单向流小保 护进行 • 清洗装置不使 用时的排干 • 注射水的淋洗 • 设计烘箱运行、 准备和停止条 件用于维持生 产空气质量／ 压力范围 建筑 所有管道向最 低点排水阀倾 斜 排放点应有空 气阻断控制 仪表 • WFI温度 • 超声波强度 • 清洗液体流 速／压力
理解：
121. 缺塞或加塞出现移位的小瓶在轧盖前即作报废处理。 当轧盖操作台需要人为干预时，应有适当措施阻止直接接 触小瓶，以最大限度的降低微生物污染的风险。 122. 限制进出隔离系统和隔离操作器可能有利于实现所需 的条件和降低对轧盖操作的人为干扰。
25
理解：
FDA要求： 如果加塞瓶子的是在轧盖前离开无菌操作区或房间， 应该有适当的措施以保证产品的安全性，例如采用临时保 护直到轧盖步骤完成。用在线检测仪器检测加塞失败可以 提供进一步的保证。
工艺步骤五：胶塞准备
工艺选择要素： 产量
胶塞的处理 周期
性能
• 去除颗粒效果 • 胶塞表面硅化 效果 • 微生物负荷水 平 • 胶塞清洗灭菌 空载和满载的 温度分布 • 真空度 • 确定内毒素除 去能力 • 避免过渡干燥
功能
单向流保护 采用双扉设计 采用互琐装置 在清洗机入口 和出口上风设 置单向气流保 护
26
理解

关于无菌灌装轧盖操作


欧盟的要求是： 对容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器， 如玻璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应 根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性 检查。 半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧盖应始终处 在A级的保护之下。WHO无菌灌装小瓶的轧盖无百 级保护的要求。 新GMP提出的要求接近WHO。根据反馈意见，轧盖间 的环境保护级别为C、D级做背景的局部A级层流保护 27 。但需明确一个概念： 轧盖前的产品事实上处于密封系统尚未最终完成的状 态。
工艺步骤一：备料与称量
工艺选择要素： 产量 天平／称量装 置量程 天平托盘尺寸 性能 批次内的重复 性 功能 信息打印 建筑 便于操作 天平便于清洁 仪表 校准 评估“反弹” 的影响 液体配液采用 集成流量计 称量时采用重 量方式进行再 确认
工艺布置方式：大包装区域方式，易扩展和柔性
公用设施：粉尘排放、电的负荷
洁净级别：C或B
溶液不能耐受加热处理灭菌时所采取的一种灭菌方式。
主要风险：
差错、交叉污染、污染 工艺实现方式： • 无菌组装系统：常用于小规模操作。 • 在线蒸汽灭菌：适用于大规模生产。 设计要点： •产品特性与过滤器的研究 •过滤器的验证（相容性、析出物、工艺条件，如最大批量、最长过滤时间、最大压 差或最大流速、细菌截留能力） •过滤器使用前后的完整性测试。 •管路系统与过滤器的连接设计与安装 •管路系统的密封性监测 •管路系统和排水管路相连时，应设置空气阻断装置，放置倒灌风险发生。
建筑
设计清洗过程 产生的粉尘和 内毒素
仪表
监控胶塞处理 剂（气息剂、 硅化剂） 胶塞处理周期 腔体内排水管 温度 腔体内温度
腔体内压力 腔体内密封性
工艺布置方式： 公用设施：纯化水、注射水、纯蒸汽、冷凝水
工艺步骤六：灌装和加塞
工艺目标：
将无菌过滤产品装入经清洗、灭菌、除热原的无菌容器中
主要风险：
污染 工艺实现方式： • 灌装联动线 • 烘箱单分批进行灭菌后生产 设计要点： •缩短产品的暴露时间 •灌装机上瓶和输送采用自动装置，如人工方式采用转运小车 •无菌工艺操作与设计工艺设备的匹配 •灌装精度的控制 • 定量柱塞泵 • 时间压力系统 • 蠕动泵 •灌装设计的材质、结构便于清洁、消毒 •气流保护的实现 •部件的灭菌 洁净级别：B