无菌制剂车间
无菌制剂生产质量管理规范
无菌制剂生产质量管理规范 2004年9月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 武田药品有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准
目录 Ⅰ. 前言 (1) Ⅱ. 背景 (1) A.规章制度 (1) B.技术框架 (2) Ⅲ. 范围 (2) Ⅳ. 厂房和设施 (3) A.关键区域-100级（ISO 5） (4) B.支持洁净区 (6) C.洁净区隔离 (6) D.空气过滤 (7) 1. 膜过滤 (7) 2. 高效空气微粒过滤（HEPA） (7) E. 设计 (8) Ⅴ. 人员培训、资格和监督 (10) A.人员 (11) B.实验室人员 (13) C.监测计划 (13) Ⅵ. 组分和容器/密闭系统 (14) A.组分 (14) B.容器/密闭系统 (15) 1. 准备 (15) 2. 容器密封系统的检测 (16) Ⅶ. 内毒素控制 (17) Ⅷ. 时间限度 (18) Ⅸ. 无菌操作和灭菌的验证 (18) A. 操作过程模拟 (19) 1. 研究设计 (19) 2. 运行频率和次数 (20) 3. 运行时间 (20) 4. 运行量 (21)
5. 线速度 (21) 6. 环境条件 (21) 7. 培养基 (22) 8. 灌装培养基装置的培养和检查 (22) 9. 试验结果判断 (23) B. 过滤效率 (24) C. 设备、容器和密闭系统的灭菌 (26) 1. 合格证明和验证 (26) 2. 设备控制和仪器校正 (27) Ⅹ. 实验室控制 (28) A. 环境监测 (29) 1. 一般书面计划 (29) 2. 确定水平和倾向计划 (30) 3. 消毒效果 (31) 4. 监测方法 (31) B. 微生物培养基和鉴定 (32) C. 粗滤生物负荷 (33) D. 替代微生物学检测方法 (33) E. 微粒监测 (33) Ⅺ. 无菌检测 (33) A. 微生物学实验室控制 (35) B. 取样和孵育 (35) C. 无菌阳性的调查 (35) Ⅻ. 批记录审核：工艺控制文件 (37) 附件1：无菌操作隔离室.......................................................................................1~4 附件2：吹-灌装-密封技术................................................................................... 1~2 附件3：灌装和密封操作前的处理........................................................................ 1~2 参考文献 相关指导原则文件 术语汇编
制药车间设计(详细篇)
一、前言 药厂车间布置设计是工厂车间设计的主要成果之一，也是向其他各协作专业提供开展车伺设计的基础资料之一。车间布置设计要充分考虑车间的生产、管理与生活设施的合理安排，还应考虑同厂区的联系与布置上的协调，以减少能量消耗和投资费用，例如：本车间在厂区总平面布置中的位置、与其他建、构筑物之间的距离、同其他生产车间或部门之间的联系(包括人流与物流的数量、流向和运输方式等)，车间生产厂房和室外设施的预留扩建余地、厂区公用系统如供电、供热、供水以及外管和下水道的走向等。这些外部条件往往会影响或局部地决定着车间布置的设计，而车间布置设计有时也会影响厂区的总平面设计，二者有着互相联系又需要互相协调的重要关系。另外，尤为重要的是如何确保车间在建成投产后的安全生产。因此在设计时，车间生产过程中使用的易燃、易炸、有毒物料的性质、数量、生产条件(操作压力、操作温度、是否使用明火等)及产生的毒害性物质的危险性与程度等，要作深入了解，有条件时，可去同类型厂了解相同或类似的生产车间的布置、生产操作和安全防护等情况，同时应遵照国家规定的各项设计规范，在设计中采用必要的安全措施，使车间布置既满足生产工艺流程需要又确保安全生产，达到符合技术先进、经济合理、美观实用的设计原则。 二、生产的火灾危险性类别、爆炸与火灾危险性场所等级及卫生标准的确定 1、根据生产过程中使用产生和贮存的物质的火灾危险性，按照燃化部主编的“建筑设计防火规范”TJ16一74(1957年)，及石油工业部、化学工业部批准的“炼油化工企业设计防火规定”Y且501方8(1978年)，来确定本车间生产的火灾危险性类别，如甲、乙、丙，丁、戊类;各类生产厂房的耐火等级要求如一、二、三、四、等级，及相应的厂房层数与面积的规定(还有生产厂房与厂区建筑物之间的防火间距离)。 2、按照国家基本建设委员会批准的“电力装置设计规范”GBJ58一83，及“工厂电力设计技术规程”BJ6一80(一机部1980年试行)的规定，根据本车间内部各生产工序(生产岗位和贮存部分等)中的气体或蒸气爆炸性混合物、粉尘或纤维性混合物，在操作和维修过程中的泄放J睛况，分别划分为Q--1，Q一，Qes3等级和F一1，G一2级爆炸危险场所。对车间内部各工序中生产使用和贮存可燃性液体、可燃性粉尘、纤维(在不可能形成爆炸性混合物时)以及固体状可燃物质的场所，根据其具体情况，分别划定为H一1，且--2医药工程设计19b6年第1期与H一3级火灾危险场所。 3、对于车间卫生、生活设施(如厕所、浴室、更衣室等)、辅助用室的设置，以及有关生产车间的三废处理回收问题，应遵照国家卫生部编制的“工业企业设计卫生标准”TJ36一79(1950年)来进行设计。 4、其他，在车间布置设计时，还应遵守“药品生产管理规范”的各项规定。 三、车间布置设计原则和一些注意事项 1、车间内部组成的划分 按照工艺流程的顺序和尽可能地使生产危险性场所局部化的分隔原则，划分为若干个生产工序。
制药厂高标准无菌室空气环境消毒灭菌方案
制药厂高标准无菌室空气环境消毒灭菌方案 奥克泰士杀菌原理 奥克泰士是根据生产车间高湿、高温及高异味等实际特点，采用的氧化剂为过氧化氢，它与稳定剂结合形成复合溶液。作为催化剂添加的痕量银离子可以保持长久的效用。银离子的杀菌作用是基于单价银离子通过共价键和配位键来与细菌蛋白质牢固结合，从而使细菌钝化或沉淀。 基于两种基本物质（H2O2和Ag）的协同作用比其中任何一种物质单独作用要具有更快、更强的杀菌作用的工作原理，消毒过程为：在氧化和微动作用相结合的情况下，由过氧化氢所分离出的氧气会破坏生物被膜，使得银离子能够轻易地杀灭细菌或病毒，使受控环境保持在“无菌无尘”标准。 并且产品属食品级，对人体无害，杀菌彻底，不存在任何有毒残留物，故称绿色纯生态无污染消毒剂，它不但能对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉菌也很有效。并且产品经过ISO9001/ISO14001管理体系认证，欧盟EMAS检测认证，IFS国际食品标准认证，德国莱茵TUV认证等。肯定了奥克泰士是一种高效广谱杀菌剂，可快速杀灭芽孢、细菌孢子、真菌孢子、放射菌、分支杆菌、酵母菌、霉菌及霉菌毒素、病毒在内的所有类型的200多种微生物，达到商业无菌的要求， 传统的灭菌方法主要有三种 一.是紫外线灭菌。二.是试剂灭菌。三.是臭氧灭菌。 科学在不断发展和更新，传统灭菌方法不可否认为我国消毒事业做出了突出的贡献，但随着食品药品质量的不断升级，传统消毒方式以难以体现各自优点。 如紫外线灭菌：主要问题在于它穿透能力小，易造成死角，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好，其杀菌能力随着使用时间的增加而减小。 如臭氧灭菌：主要问题在于它稳定性差，在常温下可自行分解为氧。所以臭氧不能瓶装贮备，只能现场生产，立即使用。并且臭氧对人有毒，国家规定大气中允许浓度为0.2mg/m3,故消毒必须在无人条件下进行。 在新版标准提高后，不能盲目强调消毒而忽视其负面影响。制药厂GMP车间灭菌是一个重点，也是难点，目前药厂大多采用的是传统的灭菌方法，但各种消毒弊端迫使制药企业不得不寻找一种新的GMP灭菌产品来替代传统灭菌方式。 那么有没有一种消毒方式，既可以保证杀菌效果，也可以保证使用安全呢？一种新型消毒杀菌方式的问世，让中国制药企业有望以便捷的方式获得“无菌无尘”车间。德国原装进口奥克泰士消毒剂（过氧化氢银离子复合型）的引进，无疑是国内制药企业GMP消毒灭菌的革命性变革。配合奥克泰士冷雾机，通过冷雾的方法进行洁净区整体空间和表面的灭菌，为制药企业无菌洁净区的空间灭菌提供一整套彻底、便捷、安全、环保和可靠的灭菌方法，对细菌孢子生物指示剂的挑战性实验可以达到log4-6次方的杀灭效果。 奥克泰士冷雾机 奥克泰士冷雾机外形新颖，操作简单，携带方便，雾化性能好，粒谱范围小(超低容量)。具有省药，药液挥发快，不湿透表面，腐蚀性小等特点。还具有杀菌效果不受湿度影响，效率高等特点。可以使（奥克泰士）药液经特制喷雾装置以10微米以下雾滴高速雾化，迅速弥漫到空气中，由于雾滴细微，扩散强劲，消毒无死角，无残留。无须移动，单台机即可对100㎡在5秒内实现
无菌制剂生产的综合性要求
无菌制剂生产的综合性要求 1药物组分 在无菌制造工艺中，药物组分中的微生物学质量是重要的质量指标之一。经无菌制造工艺生产的制品可能会因使用含有微生物的一个或多个组分而受到污染。因此，应对每种易受污染的药物组分进行含菌量监测并据此制定适当的警戒限度标准。如果制造过程使用有非过度灭菌的工艺，则确切掌握药物灭菌前的带菌量意义极大，它有助于获得高度的无菌保证。在无菌制造工艺过程中，药物组分可以单独灭菌或将几种组分合并灭菌。有多种灭菌的方法适用于药物组分，但都必须经过验证。 液体药物制造过程中热敏感性组分常采用将药物组分溶解于溶剂中的工艺过程(如注射用水)来制成溶液，其后再将溶液通过孔径为0.22μm的薄膜过滤器或孔径更小的超滤器进行除菌过滤。对受热稳定并且不易溶解的组分，则多采用干热灭菌法灭菌处理，这种方法的缺点是热穿透和热分布状态不够理想。用这种方法处理粉末状药物以前，因粉末状药物的传热性能较差，需作适当的热穿透和热分布试验。 适用于药物组分的另一种灭菌法是环氧乙烷灭菌法。因为灭菌剂对粉末的晶核难以取得一致的穿透性，致使将这种方法作为一种主要灭菌手段，其灭菌效果尚不理想。作为预防无菌工艺中潜在的微生物污染的措施，可用环氧乙烷对药物粉末的表面进行灭菌。 对于要求无热原的产品而言，例如注射用药品，被热原污染的药物组分应作不合格论处或对其进行去热原处理，经去热原处理的药物组分应有书面规程，借以判定易受热原污染的药物组分是否符合要求，以确保最终使用的药物组分符合适当的质量标准和特性。 2无菌生产的容器及其密封零件的处理 盛放无菌药品的容器及其密封零件必须是洁净的，而且根据药品的特性对容器和密封零件进行了灭菌和去除热原的。各种处理的标准、检测方法及有关清洁、灭菌和去热原处理应有书面的规程。 在无菌制造工艺中，对药品灌装封口前容器和密封零件的准备并不仅仅限于清除其表面残留物。容器及其密封零件的无菌、无热原(主要指注射用药品)是影响最终产品质量的关键因素，因而必须对容器及其密封零件进行灭菌和去除热原处理。灭菌和去热原处理方法取决于容器和密封零件的材质，无论常用何种处理工艺和方法都必须经过适当的验证试验确认。 例如，使用玻璃容器作为最终无菌药物的盛放容器时，玻璃容器灭菌前的准备通常包括冲洗（粗洗）和淋洗（精洗）的过程，这个过程能否有效地去除容器表面的碎屑很重要，最终淋洗（精洗）水应使用注射用水。玻璃容器热原的去除有多种方法，无论采用哪种去热原的方法，要求通过验证试验证明所采用的灭菌程序能使被灭菌物品的内毒素水平下降三个对数单位。通常，评价去热原工艺是否合适的方法是使用含已知量标示量内毒素的容器模拟实际去除热原的工艺过程，然后再测定容器中内毒素的实际下降水平。原则上内毒素挑战品不得比正常存在的内毒素更容易去除。 塑料容器在处理和贮存过程中如果不加控制也可能会被热原污染，因此，也应对其作去热原处理。塑料容器的灭菌可以采用环氧乙烷气体灭菌的方法进行，在环氧乙烷气体灭菌过
《无菌制剂生产企业关键控制点指导》修改意见
无菌制剂生产关键控制指导 说明 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。 无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。 非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。 无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。 注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬
液的粉末或浓溶液的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。从给药途径又可分为肌肉注射、静脉注射、鞠内注射等。 为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在分析和总结实践经验的基础上，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控、起草了无菌药品生产关键控制指导模板，仅供参考。
1.培训 1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工 作相适应的培训； 1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、 洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规 范等内容的培训； 1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的 各级人员应进行持续的再培训。 2.物料 2.1供应商确认 2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准； 2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。 现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但 至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫 生控制等内容进行审查； 2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供 应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作 为再确认的依据。 2.2物料购入 从质量管理部门批准的供应商处采购。 2.3验收 2.3.1仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商 清单，确认物料来源符合要求； 2.3.2仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检 验报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属
生物制药净化工程无菌操作间-GMP洁净厂房
生物制药净化工程无菌操作间-GMP洁净厂房 生物制药企业要求GMP的目标是确保建立科学的、严格的无菌药品生产环境、工艺、运行和管理体系，最大限度地消除所有可能的、潜在的生物活性、灰尘、热原污染，生产出高品质的、卫生安全的药物产品。我们所说的生物制药净化工程-GMP洁净厂房工程解决方案和污染控制技术就是保证GMP成功实施的的主要手段之一; 通过对生物制药客户生产环境的深入研究和工程经验积累，我们清楚了解生物制药生产过程环境控制的关键;节能是我们系统方案优先考虑的重点;我们最擅长的就是给予客户符合GMP及Fed 209D, ISO14644, IEST, EN1822国际标准要求，同时应用了最新节能技术的环境解决方案;我们可以提供从GMP整厂规划设计——人流物流净化方案、洁净空调系统、洁净装饰系统;整厂节能改造、水电、超纯气体管道、洁净室监测、维护系统等全面安装配套服务; 生物制药净化工程-GMP洁净厂房工程解决方案说明： 一、概述 XX公司生物无菌生产车间, 建筑物为121x18米，共三层的钢筋混凝土结构厂房，单层面积2268 M2 。首期生产车间设在一楼西面，建筑物5米, 梁底高4.2 米; 其中注塑区车间设计天花高3.0米，其他区域为2.6米;原料粉碎、配料间为2.4米。主要生产无菌医疗用一次性器具。设计为10万级域+空调面积。
二、设计依据 1)<药品生产质量管理规范>(卫生部1992年修订); 2)<医药工业洁净厂房设计规范>(1997年) 3)<药品生产管理规范()实施指南>(1992) 4)<洁净厂房设计规范>(1984) 5)<采暖通风与空气调节设计规范>(GBJ19-87) 6)<无菌医疗器具生产管理规范>(YY/T-0033-90) 7)甲方提供的工艺平面布置图等有关技术资料; 三、生产车间按生产工艺和产品质量要求，分为一般生产区、控制区和。设人员换鞋区、男女一、二次更衣室、洗手、手消毒、洗衣间、风淋通道、洁净人流走廊、物流货淋走道、注塑间、胶垫吹尘、中储库、组装间、内包装间、外包装间及机房、物流等。机房设在三楼天面原小房间中，需做隔音防震处理; 冷却塔及冷却泵置于三楼天面;设备运行负荷符合楼板承重要求。 四、人员流动方向：换鞋、更衣、洗手、手消毒--风淋通道--洁净走廊--洁净车间 在净化车间及走廊设安全门, 便于人员疏散。 物品流动方向：物流通道------洁净车间--------成品包装 五、净化空调系统： 一) 气象资料 夏季空调：33℃ 冬季通风：14.1℃ 二) 夏季室外计算湿球:27.9℃ 相对:83% 夏季通风相对: 70%; 冬季空调: 5℃ 冬季空调相对:72%;
无菌制剂生产对生产工艺的要求
无菌制剂生产对生产工艺的要求 1无菌制剂生产的完整性 1.1工艺过程的时效限制 无菌制造工艺过程中，为保证药品质量，必要时应制定每一个生产工序过程完成的时间限度。例如，为防止因生产时间过长导致微生物生长甚至穿透滤膜而污染滤液，应在规定的最长时间限度内完成产品的过滤和分装。该时限还应当防止过滤器上游侧微生物数量的过多增加，因微生物增多而导致热原的产生。 1.2过程的控制 为确保无菌制造工艺所生产药品的无菌保证程度，最重要的是采用的灭菌工艺和无菌灌装工艺的完整性。如果将产品的各个无菌组成部分(即药品组分、容器和密封零件)在易受污染的条件下进行分装，即使是采用最为有效的灭菌工艺，也难以实现其最终制品的无菌目的。反之，如果分装条件不会造成污染，但分装时产品的各个组件是带菌的，那么最终产品也不能保证无菌。因此，只有使用适当的方法验证无菌分装工艺以及相应的灭菌程序，才可以满足这个要 求。 (1)无菌分装工艺。通常采用培养基模拟实际的药品进行无菌分装作为无菌分装工艺验证的一种办法，即“无菌培养基灌装试验”。在灌装过程中，模拟实际生产的暴露条件，将培养基暴露于操作者、设备、室内空气和环境中。然后对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长，并对结果进行评价，借以确定实际分装生产中产品可能出现的污染概率。 (2)除菌过滤工艺。除菌过滤是无菌制造过程中常用的药液灭菌方法，使用该方法时，应在无菌条件下将滤液滤入无菌容器中。除菌过滤器应使用每平方厘米过滤介质表面上细菌数不少于107个假小单胞菌(P.diminuta)为挑战菌株对其进行细菌挑战试验，在这样的条件下能够产生无菌滤液的过滤器才符合除菌过滤的要求，通常这种过滤器的孔径应为d≤0.22μm。当过滤产品的粘度较高或者产品是胶状物而不能滤过0.22μm的孔隙时，可串联使用0.45μm的过滤器进行除菌过滤，但在这种情况下使用薄膜过滤的方法除菌是不大可靠的，因此，此时最好选用比过滤法具有更高无菌保证水平的其它灭菌方法，如在制造工艺的最后阶段使用湿热灭菌方法对制品灭菌，只要不影响产品质量属性即可。 一般情况下，除菌过滤器的完整性试验是在生产前，过滤器装配完成并经过灭菌后进行的。但不仅限于此，更为重要的是，任何用于除菌过滤的过滤器在使用之后一定要再次进行完整性试验，以查明过滤器在过滤过程中是否有渗漏或穿孔。通常，此时采用的完整性试验方法为“气泡点法”。一些实在不能在使用之后再次进行完整性试验的工艺，比如在连续过滤连续分装的工艺情况下，为保证过滤器在整个过滤过程中的完整性，可采用两个完全相同的过滤器串联使用的方法来提高过滤过程的可靠性。 2灭菌工艺的可靠性
药剂学第十章无菌制剂与灭菌制剂
第十章无菌制剂与灭菌制剂 习题部分 一、概念与名词解释 1．灭菌制剂与无菌制剂： 2．热原： 3．浓配法与稀配法： 4．营养输液、胶体输液与电解质输液： 5．无菌分装产品与冷冻干燥制品： 6．等渗溶液与等张溶液： 7．反渗透法： 二、判断题(正确的填A，错误的填B) 1．过滤灭菌法属于机械除菌方法，适合对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的 灭菌。( ) 2．紫外线可用于注射剂灌封完后的灭菌，效果较好。( ) 3．热原致热原理主要因其结构中含有蛋白质。( ) 4．注射剂中热原可用强酸加以破坏。( ) 5．紫外线常用于空间和物体表面的灭菌，其较为安全，在有人的房间亦可正常照 射。( ) 6．注射剂均为液体制剂。( ) 7．热原在水中不溶。( ) 8．可以用活性炭吸附法除去热原。( ) 9．抗氧剂、金属鳌合剂和惰性气体均可防止注射剂中药物的氧化，但三者不能联 合使用。( ) 10．F值为在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度(T。)给定Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。( ) 11．同时具有止痛和抑菌作用的附加剂是三氯叔丁醇。( ) 12．生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为增加主药稳定性。( ) 13．注射用水和蒸馏水的检查项目的主要区别是热原。( ) 14．微孔滤膜截留能力强，不易堵塞，不易破碎。( ) 15．注射剂的pH值应接近血液pH值，一般控制在4～9范围内，含量合格。( ) 16．凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆等渗或接近等渗。( ) 17．热压灭菌是目前最可靠的湿热灭菌法，适用于对热稳定的药物制剂的灭菌，特别是输液的灭菌常用此法。( ) 18．煮沸灭菌法是化学灭菌法的一种。( ) 19．气态杀菌可用于粉末注射剂。( ) 20．影响滤过的影响因素可用Poiseuile公式描述。( ) 21．制备维生素C注射液时100℃15min灭菌属于抗氧化措施。( ) 22．使用热压灭菌器灭菌时所用的蒸汽是流通蒸汽。( ) 23．苯甲酸钠对霉菌和酵母菌具有较好抑制力。( ) 24．大输液生产车间放膜工序要求的洁净度是10 000级。( ) 25．致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原。( ) 26．混悬型注射液是具有靶向性的制剂。( ) 27．热压灭菌法可使葡萄糖注射液的pH值降低。( ) 28．豆磷脂可以作为O／W型静脉注射乳剂的乳化剂。( )
1、无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)(2018)
附件3 无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结 —1 —
合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。 4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制—2 —
无菌制剂生产联动线隔离器
无菌制剂生产联动线隔离器 1. 范围：本项目的隔离器覆盖了整条无菌有毒产品的灌装生产线，具体包括以下设备： 设备封闭区域备注 (1) 旋转式洗瓶机无 (2) 在线隧道烘箱无 (3) 转盘和传输系统单向层流隔离器 【ISO1】 (4) 自动灌装加塞机单向层流隔离器 【ISO2】 (5) 冻干机进料设备和传输系统单向层流隔离器 【ISO3】 (6) 转盘和轧盖机单向层流隔离器 【ISO4】 (7) 外壁灭菌清洗机负压封闭式限制进出 隔离系统 2.系统描述 2-1 全套灌装线隔离器能够生产2种无菌有毒药物制剂 西林瓶非冻干产品（水针） 西林瓶冻干产品（粉针） 2-2 使用气化双氧水进行灭菌，灭菌循环6-8小时，保证微生物减少6个指数单位 灭菌完成后，双氧水气体残留浓度不大于1ppm 2-3 产品毒性职业暴露等级为0.5μg/m3 2-4 整个隔离系统的泄漏率不超过 1.5% vol/hr 2-5 隔离系统内部压力为+20Pa或更高 由于是正压系统，即使隔离装置的泄漏率控制在规范要求内，也要符合OEL的标准。 2-6 此隔离系统对工艺来说是必须的，有详细设计的设备互锁操作，同时保证各个工艺操作（在位清洗/灭菌、灌装工艺、冻干机进出料）顺
畅和平稳。 3.单向层流隔离器概述 ?气化双氧水灭菌后维持隔离器内部A级环境（根据PIC/S：GMP指南附件要求）。这些隔离器放置在C级背景环境中。 ?材料质量和表面处理 a) 内部主要部件：SUS304，抛光度400目 b) c) 主要部件外表面：SUS304，抛光度300目 d) e) 玻璃：钢化玻璃 f) g) 手套：根据制造商的标准（然而，必须能承受双氧水蒸汽） h) i) 风机等：根据制造商的标准（然而，必须能承受双氧水蒸汽） j) ?单向层流 气流为单向层流，内部洁净度为A级（百级或ISO5级），设计风速为0.35-0.45m/s，外部送风以及外部排风 操作压力相对安装房间为正压 ?其他 门为带有充气密封的钢化安全玻璃。充气密封的泄漏量应持续监控。门设计为互锁，避免了在工艺流程和双氧水灭菌过程中的突然开门。压力变送器验证隔离器工作压力和漏气。 每个过滤器上都配有压差表和DEHS测试孔 内置气化双氧水气体发生器，配有双氧水灭菌传感器（冷凝传感器）和双氧水残留传感器（低浓度探头） 循环空气经过双层HEPA过滤器过滤。上游的HEPA过滤器是袋进袋出的或split HEPA TM 过滤器。 供气侧的HEPA要能够做扫描测试，排气侧HEPA能利用全部收集效率使得该测试进行。 温湿度传感器验证操作区域的条件 喷射枪用于人工清洗 卡箍式连接非活性粒子采样设备 卡箍式连接使用的活性粒子采样设备
无菌工艺模拟试验指南 无菌制剂
无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） （征求意见稿） 国家食品药品监督管理总局 食品药品审核查验中心
二〇一六年十月 目录 2
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无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂） 1.目的 为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范》（2010版）及附录，制定本指南。 2.定义 本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。 3.范围 3.1.本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。 3.2.本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相 关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。 4.原则 在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，
以确认无菌生产过程的可靠性，同时也为企业及时识别风险，进而改进无菌控制措施提供数据支持。开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则： 4.1.对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点，评估结果应在试验方案设计时给予考虑。 4.2.应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。尽可能模拟实际无菌生产全过程。应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.3.如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显着差异的无菌工艺过程开展模拟试验。 5.无菌制剂生产工艺及模拟范围 无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥过程。 无菌工艺模拟试验应从无菌操作的第一步开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段采用了无菌工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。对于全过程无菌生产（如配制后不能除菌过滤）的产品，无菌工艺模拟还应涵盖原液配制、半成品配制等无菌操作过程。企业应根据风险评估确定无菌工艺模拟试验的起始工序。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。 无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。 非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境(级别)、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。 无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。 为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控. 1 培训 1.1 确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训；
1.2 对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训； 1.3 企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。 2. 物料 2.1 供应商确认 2.1.1 所有供应商均应经质量管理部门确认批准； 2.1.2 主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查； 2.1.3 质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。 2.2 物料购入 从质量管理部门批准的供应商处采购。 2.3 验收 2.3.1 仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商清单，确认物料来源符合要求；2.3.2 仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检验报告单(原件或复印件加盖厂家鲜章)或合格证(属于国家批签发管理的物料应附有批签发报告)； 2.3.3 根据物料接收SOP要求对物料进行验收； 2.3.4 仓库验收合格后,根据企业制订的程序对物料进行请验。 2.4 取样 2.4.1 物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定期对取样环境进行洁净度监测； 2.4.2 应根据取样要求的不同对取样器具进行处理，如清洗、灭菌、除微粒、除热原等。应避免取样过程对物料造成污染；
药厂无菌车间需要做哪些检测
制药车间为了防止污染等制药过程中细菌交叉污染，需要进行一定的检测。所以根据要求，我们到底需要检测哪些呢？接下来，我们就一起来深入探讨一下吧。 1、风速风量换气次数 洁净室、洁净区的洁净度主要是靠送入足够量的洁净空气，以排替、稀释室内产生的颗粒污染物来实现的。为此，测定洁净室或洁净设施的送风量、平均风速、送风均匀性、气流流向及流型等项目十分必要。 单向流主要是依靠洁净气流推挤、排替室内、区内的污染空气以维持室内、区内的洁净度。因此，其送风断面风速及均匀性是影响洁净度的重要参数。较高的、较均匀的断面风速能更快、更有效地排除室内工艺过程产生的污染物，因此它们是主要关注的检测项目。 非单向流主要是靠送入的洁净空气来冲淡与稀释室内、区内的污染物以维持其洁净度。因此，换气次数越大，气流流型合理，稀释效果越显著，洁净度也相应提高。所以非单相流洁净室、洁净区的送风量及相应的换气次数，是主要关注的气流测试项目。为了获得可重复的读数，记录各测点风速的时间平均值。 换气次数：根据洁净室总风量除以法净室的容积求得 2、温湿度
洁净室或洁净设施温、湿度测定，通常分为两个档次：一般测试和综合测试。第一个档次适用于处于空态的交竣验收测试，第二个档次适用于静态或动态的综合性能测试。这类测试适用于对温度、湿度性能要求比较严格的场合。 本检测在气流均匀性检测之后和空调系统调整之后进行。进行这项检测时，空调系统已经充分运转，各项状况已经稳定。每个湿度控制区至少设置一个湿度传感器，并且给传感器充分的稳定时间。所做测量应适合实际使用的目的，待传感器稳定之后才开始测量，测量时间不少于5分钟。 3、压差 这项检测的目的是验证完工设施与周围环境之间、设施内各空间之间保持规定压差的能力。这项检测适用于所有3种占用状态。需要定期进行这项检测。 压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由高压向低压、由平面布置上与外界最远的里间房间开始，依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净室，其洞口处宜有合理的气流流向等等。 除了以上这些，还有很多需要检测的，感兴趣的可以自行找相关专业的公司进行了解。 杭州克林埃尔检测技术有限公司是一家行业独立商检机构，具有独立法人地位和第三方实验室地位。为国内净化厂房和设备提供第三方检测、调试和咨询服
CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南WORD版
CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南 1. 目的为指导和规范无菌药品生产的培养基模拟灌装试验，充分评药品生产企业的无菌操作水平，确保所生产无菌药品的安全、有效、质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。 2. 范围本指南根据无菌生产工艺的特点阐述了非最终灭菌的无菌产品培养基模拟灌装试验的基本要求及流程，适用于采用无菌生产工艺生产无菌制剂。 3. 定义本指南所指的培养基模拟灌装试验，是指采用无菌的培养基或适当的介质，模拟药品生产中无菌操作的全过程(不仅仅是灌装过程)，以评价该无菌工艺无菌保证水平的一系列活动。 4. 原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，非最终灭菌产品企业应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则： 4.1 以现行 GMP 法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制措施的合理性。 4.2 对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。 4.3 应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。 4.4 如同一生产线生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。 5.无菌生产工艺及模拟范围无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装，密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥工艺。培养基模拟灌装试验应从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段已经采用了无菌生产的工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。 6. 模拟试验方案的设计及实施过程要求 6.1. 培养基模拟灌装试验的前提条件在培养基模拟灌装试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。 6.1.1. 工艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求完成了设计、安装和运行确认; 6.1.2. 生产设备、公共系统、辅助设施灭菌方法完成了相应的验证，物品及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。 6.1.3. 药液及与产品接触的气体、设备组件、容器、器具灭菌工艺完成了相应的验证。 6.1.4. 无菌关键区域的气流及环境监测达到了设计要求。
【案例】无菌药品生产车间的改造设计
【案例】无菌药品生产车间的改造设计某生物制药企业无菌罐装车间，于1998年建成。占地面积714m2，年产量 200 万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用 PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造（改造前平面图见图 1）。 1 原车间存在的问题及改造思路 1.1 工艺改造 1.1.1原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至 D 级走廊，并设压差梯度保护。 1.1.2原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问
题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。 1.1.3原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加独立称量间，完成称量。 1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为 B 级背景+灌装区 A 级层流保护，灌装机设置围挡。 1.1.5原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。 1.1.6原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为 C 级。 1.1.7原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。 1.1.8 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。
【案例】无菌药品生产车间的改造设计
案例】无菌药品生产车间的改造设计某生物制药企业无菌罐装车间，于1998 年建成。占地面积714m2，年产量200 万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5 台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造（改造前平面图见图1 ）。 1原车间存在的问题及改造思路 1.1工艺改造 1.1.1原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单独的退出通道至D 级走廊，并设压差梯度保护。 1.1.2原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问
题。改为增加独立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。 1.1.3原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加独立称量间，完成称量。 1.1.4原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为B 级背景+灌装区A 级层流保护，灌装机设置围挡。 1.1.5原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。 1.1.6原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为C 级。 1.1.7原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。 1.1.8原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。
灭菌与无菌制剂习题
第三章灭菌与无菌制剂 、 A 型题（最佳选择题） 1、对于易溶与水而且在水溶液中稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末B 、溶液型注射剂C、混悬型注射剂D、乳剂型注射剂E 、溶胶型注 射剂 2、葡萄糖注射液属于哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末B 、溶胶型注射剂C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂E 、溶液型注射剂 3、对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末B 、溶液型注射剂C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂E 、溶胶型注射剂 4、水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的固体药物，可制成哪种类型注射剂 A、注射用无菌粉末B 、溶液型注射剂C、混悬型注射剂 D、乳剂型注射剂E 、溶胶型注射剂 5、关于注射剂特点的错误描述是 A、药效迅速作用可靠 B 、适用于不宜口服的药物C、适用于不能口服给药的病人D、可以 产生局部定位作用 E、使用方便 6、注射于真皮和肌内之间，注射剂量通常为1~2ml 的注射途径是 A、静脉注射 B 、脊椎腔注射C、肌内注射D、皮下注射E 、皮内注射 7、常用于过敏性试验的注射途径是 A、静脉注射 B 、脊椎腔注射C、肌内注射D、皮下注射E 、皮内注射 8、注射剂一般控制pH在的范围内 A、~11 B、4~9 C、5~10 D、3~7 E、6~8 9、下列是注射剂的质量要求不包括 A、无菌 B、无热原 C 、融变时限D、澄明度E、渗透压 10、中国药典规定的注射用水应该是 A、无热原的蒸馏水B 、蒸馏水C、灭菌蒸馏水 D、去离子水 E 、反渗透法制备的水
11、为配制注射剂用的溶剂是 A、纯化水 B 、注射用水C、灭菌蒸馏水 D 、灭菌注射用水E 、制药用水 12、用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂 A、纯化水 B 、注射用水C、灭菌蒸馏水 D 、灭菌注射用水E 、制药用水 13、注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是 A、酸碱度 B、热原 C 、氯化物D、氨E、硫酸盐 14、注射用青霉素粉针，临用前应加入 A、注射用水 B 、灭菌蒸馏水C、去离子水D、灭菌注射用水E、蒸馏水 15、说明注射用油中不饱和键的多少的是 A、酸值B 、碘值C、皂化值D、水值E 、碱值 16、具有特别强的热原活性的是 A、核糖核酸 B 、胆固醇C、脂多糖D、蛋白质E、磷脂 17、下列等式成立的是 A、内毒素=热原=磷脂 B、蛋白质=热原=脂多糖 C、内毒素=磷脂=脂多糖 D、内毒素=热原=蛋白质 E、内毒素=热原=脂多糖 18、对热原性质的正确描述为 A、相对耐热、不挥发 B 、耐热、不溶于水C、挥发性，但可被吸附 D、溶于水，不耐热E 、挥发性、溶于水 19、关于热原性质的叙述错误的是 A、可被高温破坏B 、具有水溶性 C 、具有挥发性 D、可被强酸、强碱破坏E 、易被吸附 20、关于热原叙述错误的是 A、热原是微生物的代谢产物 B、热原致热活性中心是脂多糖 C、热原可在灭菌过程中完全破坏 D、一般滤器不能截留热原 E、蒸馏法制备注射用水主要是依据热原的不挥发性 21、关于热原叙述正确的是 A、热原是一种微生物