无菌制剂车间

• 称量、配制和灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿D级洁净 服
• 灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿C级洁净服
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最终灭菌产品的区域概念
物流
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• 灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿B级洁净服 • 灌装区域应采取A级层流空气罩保护，在A级环境中进行操作前应对手和前臂 消毒
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非最终灭菌产品的区域概念
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生产无菌药品的房间
拜耳先灵医药的洁净级别规定
每立方米空气中（允许的大于或者等于下列粒径） 每立方米空气中（允许的大于或者等于下列粒径）的最多颗粒数 量 静态 动态 洁净级别 A B C D E* E F 0.5µm 3 520 3 520 352 000 3 250 000 3 520 000 3 520 000** --5.0µm 20 29 2 900 29 000 29 000 29 000** --0.5µm 3 520 352 000 3 520 000 3 520 000 ------5.0µm 20 2 900 29 000 29 000 -------
洁净级别
楼梯 楼梯 库房隧道
EX仓库
货梯
物料缓冲间
技术区域
培养室
仓库
档案室
车间 人员缓冲间
货梯
洗衣房 楼梯 楼梯
D 302 楼地下一层
人员缓冲间 洁净级别 E F
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洁净级别
公用工程区域
层流罩
人员缓冲间
过滤区
灭菌器
制备区
参观人员区Leabharlann Baidu
A B C D E* E F
<1 10 100 200 200 500 ---
<1 5 50 100 100 400 ---
<1 5 25 50 50 -----
<1 5 -----------
<1 5 -----------
* 对于注射剂的活性成分;
(a) (b)
上述数字是平均值 耽搁沉降菌的碟子的暴露可能少于4个小时
生产无菌药品的房间
拜耳先灵医药的洁净级别
推荐的微生物限度 (a) 洁净级别
cfu/立方米空气 沉降菌 cfu / 4 立方米空气 样品 小时 (b) (直径 直径 90 mm)
洁净服 平皿接触法 cfu 手套 / 碟(直径 55 5 手指 cfu/手套 接触法 擦拭法 直径 手套 接触法/擦拭法 cfu/25cm² mm)
物流 • 物料应通过物料通道进入车间，必要时应进行清洁和检查 • 需要进入称量、配制区域的物料，应在另一个连接C级区域的物料通 道内对外包装进行清洁和消毒。
• 用于灌装房间的物料应在被装载到灭菌锅前，在D级区域进行清洁
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非最终灭菌产品的区域概念
帘子 窗/门 正压 / 气流
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传统式洁净间(紊流型)
• 洁净的环境 • 方便实施介入操作 在设备设置过程中 在生产过程中进行介入操作 手工取样
清洁后的包装材料 D
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生产无菌药品必要的洁净级别
最终灭菌产品 • • • • • 产品溶液制备 (称量、配制、过滤) 必须在至少D级环境下进行 当产品受到微生物污染的风险很高或者有异常风险时，则溶液制备 应在C级条件下进行 灌装应在至少C级环境条件下进行 当产品易于受到环境污染时－－例如：广口瓶暴露若干秒－－灌装 则应在C级环境中的局部A级条件下进行 膏剂、乳膏剂、混悬剂和乳剂等通常在C级条件下进行制备和灌装
洁净室
无菌产品
最终灭菌产品
非最终灭菌产品
传统的洁净房间
隔离操作器
RABS 屏障系统
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传统式洁净间(紊流型)
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传统式洁净间(紊流型)
• 通过以下方式保护洁净区域:
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区域概念
最终灭菌产品 在C级条件下灌装 C
在C级环境中的局部A级条件下进 行灌装 产品具有高污染风险 瓶子口敞开若干秒
•
C A
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区域概念
非最终灭菌产品 在B级环境中的局部A级条件下进 行灌装 B级环境中的RABS 系统（由层流 系统，围挡系统，手套箱，小门系统 和控制系统组成 ）
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生产无菌药品的房间
EU GMP 指南, 附录 1－无菌药品的生产
每立方米空气中(允许的大于或者等于下列粒径 的最多颗粒数量 每立方米空气中 允许的大于或者等于下列粒径)的最多颗粒数量 允许的大于或者等于下列粒径 静态 洁净级别 A B C D 0.5µm 3 520 3 520 352 000 3 520 000 5.0µm 20 29 2 900 29 000 动态 0.5µm 3 520 352 000 3 250 000 未规定 5.0µm 20 2 900 29 000 未规定
动态
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静态
洁净级别
无菌药品
最终灭菌产品 称量 D 配制 过滤 灌装 密封 灭菌 D* D C** C –
非最终灭菌产品 称量 C 配制 过滤 灌装 密封 轧盖 C C A/B A/B ~A
* C 级，当有异常风险时 ** A/C 级 ，当有异常风险时
B A
D D级环境中的隔离操作器 A
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最终灭菌产品的区域概念
人员流向
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最终灭菌产品的区域概念
人员流向 • 车间人员必须通过人员缓冲间进入车间，并且更换相应的车间E级洁 净服
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非最终灭菌产品
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非最终灭菌产品的区域概念
人员流向
• 车间人员必须通过人员缓冲间进入车间，并且更换成相应的车间E级洁净服 • 称量、配制和灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿D级洁净服 • 清洗设备（最终淋洗）和灭菌锅物料装卸人员应在脱去E级洁净服后，穿D级 洁净服
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最终灭菌产品的区域概念
特殊风险产品的物料流向 • 物料应通过物料通道进入车间，必要时应进行清洁和检查 • 需要进入称量、配制和灌装区域的物料，应在另一个连接D级区域的 物料通道内，对外包装进行清洁和消毒。 • 用于灌装房间的物料应在D级区域进行清洁 • 清洁后待灌装的物料，如瓶子、胶塞等，应通过另一个的物料通道进 入C级区域 • 灌装、密封后的容器可通过一个通道离开灌装区域，进入到E级区或 者无级别区域
EX-房间
办公室
清洗清洁区域
人员 toilets 缓冲间
称量区 楼梯 楼梯
办公室
油脂
QC
D 302 楼二层
备用区域？ 备用区域？
物料缓冲间
洁净级别
C
LAF
E
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洁净级别
A
B
C
D
E
F
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浮游菌 cfu / 碟 手套
(直径 55 mm) 直径 5 手指 cfu/手套 手套
A B C D
<1 10 100 200
<1 5 50 100
<1 5 25 50
<1 5 -
(a) (b)
上述数字是平均值 单个碟子的暴露时间可能少于4个小时
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物流 • 清洁后待灌装的物料，如瓶子、胶塞等应通过一个灭菌锅/隧道式灭菌 器进入到A级区域 • 配制后的液体应通过固定管道系统（含有除菌过滤步骤）送到灌装区 域。如果系统使用的是可移动式储罐，则该储罐必须通过装有强烈消 毒工序的物料通道（进入到灌装区域）。 • 灌装、密封后的容器应经过一个通道离开灌装区域，进入到E级区或 者无级别区域
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无菌产品生产的房间
现实世界里的人员和物料流向是更为复杂的 • 车间有不只一套灌装设备 • 灭菌锅要用于不同的功能目的（直接接触药品的包装材料或器具和产 品） • 双级别或多级别概念
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无菌药物生产的必要洁净级别
非最终灭菌产品 • • • • • • 无菌原辅料、直接接触药品的包装材料应在B级环境中的局部A级条 件下中进行操作 清洗后直接接触药品的包装材料的材料应在至少D级条件下进行处 理 产品溶液的制备过程(称量、配制、无菌过滤) 必须在至少C级环境 下进行 无菌产品溶液的处理、灌装和压塞及无菌物料的处理应在B级环境 中的局部A级条件下进行 未完全压塞（部份密封）的产品容器(冻干产品)的转运应在B级环境 中的局部A级条件下进行 压塞后，但未最终密封的容器应在达到A级洁净级别的空气保护下 进行处理
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生产无菌药品的房间
洁净级别的比较
中国 (2009征求意 见稿) A B C D (350 000)
拜耳先灵医药 A B C D E* E
欧洲 A B C D
FDA 100 10 000 100 000 100 000
ISO 14644 5 7 8 9
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最终灭菌产品的区域概念
特殊风险的产品
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最终灭菌产品的区域概念
特殊风险产品的人员流向 • 车间人员必须通过人员缓冲间进入车间，并且更换相应的车间E级洁 净服 • 称量、配制和灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿D级洁净 服 • 灌装区域的工作人员应在脱去E级洁净服后，穿C级洁净服 • 灌装区域应采取A级层流空气罩保护，在A级环境中操作前应对手和前 臂消毒
最终灭菌产品的区域概念
物流 • 物料应通过物料通道进入车间，必要时应进行清洁和检查 • 需要进入称量、配制和灌装区域的物料，应在另一个连接D级区域的 物料通道内，对外包装进行清洁和消毒。 • 用于灌装房间的物料应在D级区域进行清洁。 • 清洁后待灌装的物料，如瓶子、胶塞等，应通过另一个物料通道进入 C级区域 • 灌装、密封后的容器可通过一个通道离开灌装区域，进入到E级区或 者无级别区域
生产无菌制剂的房间
Hubert Appolt Beijing 2010-10-20/22
内容
• 洁净级别 • 必要的洁净级别 • 区域(Zone)概念 / 人流 / 物流 • 洁净房间的概念
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生产无菌药品的房间
• 以下的PPT内容是欧洲以及拜耳先灵医药对无菌制剂产品生产的要 求。 • 另外，生产商还需要遵守上市国家的其他规定
*对于用于注射剂的活性成分; ** 有产品暴露的区域
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生产无菌药品的房间
EU GMP 指南, 附录 1－无菌药品的生产
推荐的微生物限度 (a) 洁净级别
cfu/立方米空气 沉降菌 cfu / 4 立方米空气 样品 小时 (b) (直径 直径 90 mm)