围手术期肠道菌群紊乱及微生态制剂的干预治疗_秦环龙

外科理论与实践2014年第19卷第1期·专家论坛·围手术期肠道菌群紊乱及微生态制剂的干预治疗秦环龙1，陈红旗2（1.同济大学附属第十人民医院普外科，上海200072；2.上海交通大学附属第六人民医院普外科，上海200233）关键词：围手术期；肠道菌群；干预治疗中图分类号：R459.3文献识别码：A文章编号：1007-9610（2014）01-0013-03DOI:10.3969/j.issn.1007-9610.2014.01.004近年来，随着宏基因组技术的发展，人类对于微生态系统的认识步入了新境界。

据估计，健康成人的肠道黏膜表面寄居着数量多达1014、质量为1000～1500g的微生物群，其几乎参与了所有与肠道有关的人体生理功能[1]。

正常状态下，肠道微生物群与宿主形成一个相互制约的微生态系统，肠道菌群失衡与过敏性疾病、肥胖、炎症性肠病及胃肠道肿瘤的发生、发展有关。

最新研究发现，在外科尤其是胃肠外科围手术期机体表现出肠屏障功能障碍及肠道菌群紊乱，这可能与术前机械或化学肠道准备、预防性应用抗生素、手术应激等因素有关，最终导致肠源性感染，甚至脓毒血症、多器官功能衰竭，影响预后[2]。

目前缺乏行之有效的治疗手段，而微生态制剂在围手术期的应用为肠道菌群紊乱的干预治疗提供了新的手段[3]。

围手术期肠道菌群紊乱及其防治越来越受到关注。

围手术期肠道菌群紊乱及其影响既往，有关围手术期肠道菌群变化的研究报道较少，主要受限于肠道菌群检测技术，即以细菌培养为基础的检测技术。

20世纪80年代，人们发现在早期烧伤病人创面尚无细菌感染时，血培养即可出现阳性，且为肠道细菌，称为“肠源性感染，此后肠道屏障功能开始受到重视。

随后动物实验证实，在缺氧、缺血等状态下，肠黏膜屏障功能受损，细菌和内毒素可从肠腔内进入肠壁淋巴管、肠系膜淋巴结或门静脉系统，即肠细菌易位，可导致全身感染和内毒素血症。

1986年，Carrico等[4]提出“肠道是多器官功能衰竭的启动器官”的观点；1996年，Wilmore[5]提出“肠道是应激病人中心器官之一”；1998年，O′Boyle等[6]发现在448例择期开腹手术病人中有69例（15.4%）病人的肠黏膜、淋巴结和外周血培养阳性，以大肠埃希菌（54%）居首，这些肠道细菌易位病人术后有41%发生脓毒血症，发生率比培养阴性的病人高14%，该发现有力支持肠源性脓毒症的学说。

Correia等[7]研究发现，结肠直肠癌病人肠道菌群的种类、数量、比例、定位和生物学特性在术前就发生了变化，主要表现为以双岐杆菌为代表的厌氧菌显著减少，以大肠埃希菌为代表的需氧菌显著增加，厌氧菌与需氧菌比例倒置，术后变化更明显。

21世纪，随着以16rRNA基因检测为基础的新检测方法的出现，对围手术期肠道菌群改变有更深入的认识。

Ohigashi等[8]对81例结肠直肠癌病人围手术期肠道环境变化的研究发现，术后肠道细菌总数和有益菌（C.coccoides group、C.leptum subgroup、B.fragilis group、Bifidobacterium、Atopobium cluster和Prevotella6组专性厌氧菌）的数量较术前显著降低，而致病菌或潜在致病菌（如肠杆菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌）的数量较术前显著增加，进一步证实围手术期存在肠道菌群紊乱现象。

严重疾病和创伤（如脓毒血症、严重创伤、烧伤等）发生时，肠道是重要的受损靶器官，由于缺血、药物、机体应激等因素的影响，肠道菌群严重紊乱、肠屏障功能受损、肠黏膜通透性增加，这些因素促使菌群易位及肠源性感染的发生，进一步导致全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，如伴发肠道菌群严重紊乱和运动功能障碍，使病人的病死率提高[9]。

笔者认为，对于结肠直肠术后的肠道菌群紊乱，手术本身对机体的创伤是其根本原因，术后所致胃肠生理性改变、机械性损伤和肠黏膜屏障完整性破坏，则是加重肠道菌群紊乱的因素，如何有效防治围手术期肠道菌群紊乱和由此导致的不良预后，是值得深入思考和研究的问题，也是临床亟待解决的问题。

通讯作者：秦环龙，E-mail：hlqin@13··J Surg Concepts Pract2014,Vol.19,No.1围手术期肠道菌群紊乱的微生态制剂干预治疗综合国内、外有关研究报道，在围手术期维护肠屏障功能，预防肠道菌群紊乱所致肠源性感染的主要措施如下：①改善组织灌注，使组织氧供与血流能满足代谢需要，防治休克；②根据微生物培养结果和药敏试验合理使用抗微生物药物；③采用消化道选择性去污（selective decontamination of the digestive tract，SDD），抑制病原菌，防止内毒素血症；④早期给予肠内营养，以维护肠道组织与功能的完整性；⑤添加微生态制剂，维持肠道微生态平衡。

其中，防治休克是维护肠屏障功能完整性、降低肠源性感染的基础措施。

手术、创伤后早期给予肠道营养，在维护黏膜正常结构和屏障功能、防止菌群紊乱、增强机体抗感染能力、手术和创伤后高代谢的营养支持等方面具有显著作用，是防治肠源性感染的重要措施。

尽管SDD在防治肠源性感染方面显示了良好的作用，但因其可能导致细菌多重耐药而严重阻碍临床广泛应用，而预防性应用抗生素在降低细菌易位中的作用目前尚存在争议，有待进一步研究证实[10]。

微生态营养学最初由瑞典学者Bengmark[11]提出，在医学上被称为生态免疫营养，这一理论的提出，对人类疾病防治，尤其是危重病人和肠道疾病的治疗提供了科学、有效的理论依据，较准确地阐述了肠道菌群、机体和营养三者间的相互关系和统一性。

围手术期营养供给、肠功能改变、粪转流、抗生素治疗及其他药物治疗均可改变肠道菌群稳态，进而影响机体代谢和肠道免疫功能。

至今，肠道微生态营养主要是指肠道微生态制剂，包括益生菌、益生元和合生元，微生态制剂的供给对机体既有药理作用，又有营养作用，也被称为微生态营养剂。

肠内微生态营养是在提供必需营养素的同时，还提供人体原生菌群或原生菌群加微生态制剂，以维持肠黏膜完整性，抑制细菌易位并促进肠功能恢复，同时提供机体所需的维生素、酶类和短链脂肪酸等。

围手术期添加微生态制剂是近年来研究的热点，作为微生态学研究领域的应用成果，十多年来微生态制剂的应用在全球发展迅速，已成为一项新兴的基础学科和蓬勃的朝阳产业[12-13]。

目前，前瞻性研究表明，肠道微生态制剂在外科围手术期肠源性感染的防治中起到重要作用。

Rayes等[14]对80例接受保留幽门的胰十二指肠切除病人的研究发现，围手术期添加由乳杆菌与纤维素组成的合生元，可明显降低术后感染发生率及抗生素使用的时间。

Sugawara等[15]对81例接受肝门部胆管癌根治性切除手术病人的研究发现，围手术期应用合生元能增强宿主免疫应答，降低术后炎症反应和术后感染并发症。

与术后单独应用益生元相比，围手术期应用显著降低术后感染并发症、缩短抗生素使用时间和住院时间。

Giamarellos-Bourboulis等[16]对72例重度多发伤病人随机辅以连续2周的合生元（Synbiotic2000FORTE）或安慰剂，发现合生元能显著降低重度多发伤病人菌血症和呼吸机相关肺炎的发生率。

Eguchi等[17]对50例活体肝移植病人围手术期添加合生元的研究发现，合生元能显著减少活体肝移植后感染并发症的发生。

笔者对150例接受结肠直肠癌根治术病人的研究发现，结肠直肠癌术后病人存在不同程度的炎症反应，而围手术期添加益生菌，则可抑制p38促分裂素原活化蛋白激酶信号通路，使肠黏膜sIg A水平升高，促进紧密连接蛋白（Occludin、ZO-1等）的表达，下调外周血Zonulin水平，降低菌血症的发生率[18]。

Reddy等[19]首次开展了口服抗生素、合生元和机械肠道准备协同作用对结肠直肠手术病人的影响研究，结果发现三者联合应用能显著降低肠杆菌定植发生率和肠道细菌易位，而对肠道通透性、炎症反应及菌血症的发生率方面的影响并无统计学差异。

最近，Kinross等[2]开展一项有关外科择期手术病人围手术期应用微生态制剂对术后败血症发生率影响的荟萃分析，涉及共962例病人的13个随机对照临床试验，结果表明，尽管亚组分析微生态制剂组（包括益生菌、益生元和合生元）与对照组在术后肺部感染、尿路感染和切口感染方面无统计学差异，但微生态制剂组在术后败血症的总体发生率方面较对照组显著降低，且合生元较益生菌在降低术后感染的发生率和严重性以及缩短术后抗生素使用时间方面的作用更强，部分研究提示合生元能改善术后肠功能、降低肠梗阻发生率。

但尚无微生态制剂应用发生并发症的相关报道，提示微生态制剂在外科择期手术病人围手术期应用是安全、有效的。

笔者既往利用植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌三联活菌对结肠直肠癌病人围手术期干预治疗的研究发现，微生态制剂能调节肠道菌群，增强肠屏障功能，降低术后感染并发症的发生[20]。

以上研究均表明，微生态制剂能重建肠道微生态，阻遏病原菌的肠道定植，减轻术后应激对肠道黏膜上皮的直14··外科理论与实践2014年第19卷第1期接刺激和破坏，有效维护肠黏膜屏障功能，减少菌血症、脓毒症和术后感染并发症的发生。

双歧杆菌和乳酸杆菌作为微生态制剂是目前应用最多的菌种，在发酵乳制品中的长期应用已证实其安全性，且微生态制剂在外科围手术期的应用至今尚无不良反应的报道[21]，但尚缺乏足够的证据证明微生态制剂是绝对安全的，尤其是在益生菌与免疫抑制剂或生物制剂联合应用以及危重病人的临床疗效方面尚存在争议。

现有研究报道，在微生态制剂给药途径、剂量、制剂类型及干预时间方面存在较大差异，期待规范的大规模临床试验进一步验证微生态制剂的安全性与有效性。

笔者认为，注重个体化差异、提高肠道微生态营养疗效的个性化营养策略应是未来发展的方向，以上问题的解决将对微生态制剂的临床应用产生深远的影响。

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