抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性

2、钙浓度与膜去极化

体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着 钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有 影响稳态钙浓度的作用。

这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂， 来氧化蛋白质上关键的巯基（这种蛋白为钙离子 传运通道或孔）。确实，巯基还原剂能够保护钙 离子外排。
蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎 又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网 对钙的收集。
双柔红霉素类化合物WP631和WP652的化学结构
双柔红霉素类化合物与DNA的结合模型 A：WP631-ACGTACGT复合物；B：WP652-TGTACA复合物
丙霉素A和刺霉素的化学结构
丙霉素A与DNA的嵌入模式
三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制
一般地，蒽环类抗生素对DNA和RNA具有较高的亲 和力，因此认为这类抗生素通过将其分子非极性 插入到DNA双螺旋的碱基来发挥抗肿瘤的作用，故 也称之为如上所述的嵌入型DNA结合机制。 但根据对这类抗生素的结构、理化特性和毒副作 用的研究，发现还有一个重要的作用机制：线粒 体作为亚细胞作用靶位。 其可能通过以下机制来影响线粒体。
对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与 DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定 了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分： 1）嵌入（环B-D）； 2）A环的锚链（如C9-OH）； 3）氨基糖; 每一部分对生物学功能起着重要的作用。

另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药 物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤 N2进行共价结合.
由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构 箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。 A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素（nogalamycin， Ng），它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.
图中红色所示为诺加霉素分子中的nogalose部分， 其嵌入在DNA小沟中；图中紫色所示为诺加霉素分 子中的氨基葡萄糖部分，其嵌入在DNA大沟中；金 黄色所示为诺加霉素的甙元部分。
作用后的产物
DNA作用靶序列
非共价型复合物 G-N2位加合物 G-N2位加合物 非共价型复合物 非共价型复合物 非共价型复合物 复合物 复合物
CG（A/T） CGC CGG CG（A/T） （C/T）G GC或GT （A/T）CG（A/T） （A/T）CG（A/T）
复合物 A-N3加合物
～5（A/T）bp ～4（A/T）bp



1、与脂质的亲和力

对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细 胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。

在线粒体的内膜富含心磷脂（cardiolipin，CL）， 阿霉素与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。 在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如 NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原 酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷 脂。

阿霉素与一种普通金属离子之间形成
的双复合物（a）和单复合物（b）
4、自由基的诱导

在1970年至1980年间，人们开始认识到阿霉素的 心脏毒性并非其本身的结构所致，而是由于在体 内被还原成为半醌自由基。 该自由基在厌氧条件下相当不稳定，它很容易地 将氧还原成为超氧化物，超氧化物离子可以进一 步使脂质过氧化。超氧化物将启动导致产生活 性.OH和H2O2的级联放大反应。这些自由基都涉及 到对细胞的损伤，包括DNA的断裂、DNA－蛋白的 交链，以及蛋白质的破坏。 由于心脏组织中基本不存在具有解毒作用的酶类， 因此，其毒性往往比其他组织要大。另外，蒽环 的氧化还原循环抑制了谷光苷肽超氧酶的活性.

3、金属离子的络合

实验表明：在有DNA存在时，ADR－Fe＋3复合物显著地 刺激从H2O2产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌 合物与DNA形成稳定的三元复合物相一致，这种三元复 合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂。

ADR-Fe＋3复合物存在的情况下，自由基的形成也对真 核细胞血影膜（ghost membrance）进行氧化破坏。 Gianni等的研究表明：ARD-Fe＋3复合物的循环降低分 子氧。随着Fe＋3 还原成Fe＋2，形成一种阿霉素自由 基，其可能介导药物的毒性作用。
DNA的立体模型（A），以及一些药物
对DNA小沟处碱基的作用模式（B）
从广义的角度看，DNA可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大 多数抗肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。
第一节
蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
阿克拉霉素A和B的化学结构
柔红霉素和阿霉素的作用机制


G-N2位加合物 在两个G-N2位间交联
CG 富含G区
H’断裂 H4’断裂
GT，GC GT，GC
A：柔红霉素/阿霉素； B：Cyanomorpholinyl 阿霉素； C：Barminomycin，次红霉素； D：恩霉素；E：丝裂霉素； F： Ecteinascidin，Et
一些作用于DNA 鸟嘌呤N2的抗肿 瘤抗生素的机制
因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后， 就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所 谓的群集活性（clustering activity）。


阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I－III，其 作用模式可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘油）复合物与酶促复合 物I－III移动在一起（a）；也可以是：阿霉素－心磷脂（双磷脂酰甘 油）复合物与酶促复合物I－III分开（b）。这两种情况下，酶活性都 受到抑制。
二、双嵌入类化合物

对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类 化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿 霉素更强的生物活性（化学结构如图所示）。

这两wk.baidu.com双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同： WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六 核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱 基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如 PyGTPu。
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
药物名称
嵌入型药物： 柔红霉素/阿霉素 柔红霉素/阿霉素 WP401 阿克拉霉素 诺加霉素 放线菌素D 双嵌入型药物： 丙霉素 刺霉素 小沟结合物 偏端霉素A 倍癌霉素 共价结合型药物： 光神霉素 丝裂霉素C DNA断裂药物： 博莱霉素 培洛霉素