抗肿瘤抗生素

抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。
按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。
（一）多肽类抗生素
1. 放线菌素D，又称更生霉素
性质：遇光极不稳定，水中几乎不溶
特点：放线菌素D与DNA结合的能力较强，但结合的方式是可逆的，主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成。
2. 博来霉素
又称争光霉素。
易溶于水， 水溶液呈弱碱性， 较稳定。
直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。
（二）蒽醌类
1. 盐酸多柔比星(阿霉素)
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。
特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的蒽醌环因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基对层之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴几乎垂直于碱基对的氢键方向，9位的氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。
有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜
有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强
(?)蒽环类抗肿瘤药物的构效关系
①A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。
②C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。
③若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。
④N-O-O三角形环状结构为药效基团 。
2.盐酸米托蒽醌
化学名：1，4-二羟基-5，8 -双{2-[(2-羟乙基)氨乙基]氨基}-9，10-蒽二酮二盐酸盐
性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱性水溶液中可能降解。
特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性小。用于治疗晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴肿瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发。
第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
1. 羟基喜树碱
10-羟基喜树碱
五环稠和内酯生物碱
机制：以DNA拓扑异构酶I作为作用靶点
缺点：毒性较大，水溶性不好
结构改造：
伊立替康（前药，广谱，盐酸盐溶于水）
托扑替康（广谱，盐酸盐有很好的水溶性）
2. 硫酸长春碱 VLB
结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。
机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱

导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。
缺点：骨髓抑制，神经毒性
长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半
长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低
3.紫杉醇 taxol
性质：最早从红豆杉科植物短叶红豆杉的树皮中提取得到。作用机理独特，对很多耐药患者有效。
机制：诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂是不能形成正常的忧思分裂纺锤体，抑制细胞分裂和增殖,导致细胞死亡
主要问题：
(1)水溶性很差，难以制成合适制剂，生物利用度低
(2)植物中含量低，植物紫杉生长缓慢，树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵。
解决：
(1)半合成
(2)植物组织和细胞培养及利用内生真菌生产
(3)结构改造
紫杉特尔(Taxotere)
是半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物。
其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。在相当的毒性剂量下，其抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍，且同样情况下，活性优于紫杉醇。
当化疗失败后可再用它来治疗。