14β—侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性
紫杉醇的全合成
紫杉醇的全合成1. 引言紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，广泛用于治疗多种癌症，如卵巢癌、乳腺癌和肺癌等。
由于其药效显著，紫杉醇的全合成一直是有机化学领域的研究热点之一。
本文将介绍紫杉醇的全合成方法及其反应机理。
2. 紫杉醇的结构与活性紫杉醇分子式为C47H51NO14，是一种天然产物，存在于太平洋西北地区的一种树木——云杉（Taxus brevifolia）。
它具有复杂的三环结构和多个手性中心，这使得它的全合成变得非常具有挑战性。
紫杉醇在体内通过与微管蛋白结合，干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而抑制了肿瘤细胞的生长。
由于其卓越的抗肿瘤活性和广谱性，紫杉醇被广泛应用于临床治疗。
3. 紫杉醇的全合成方法紫杉醇的全合成主要包括两种方法：天然产物提取和人工全合成。
天然产物提取是从云杉树皮中提取紫杉醇，然后经过一系列的分离纯化步骤得到纯品。
但由于云杉生长缓慢且含量较低，这种方法无法满足大规模生产的需求。
人工全合成是通过有机合成化学家们设计并优化一系列反应路径，从简单的起始原料开始，逐步构建紫杉醇的结构。
虽然人工全合成需要多步反应且较为复杂，但它具有高效、可控性强等优点，可以满足大规模生产和结构修饰的需求。
以下将详细介绍几种常用的人工全合成方法：3.1 萘环法萘环法是最早被用于紫杉醇全合成的方法之一。
该方法以苯甲酸（cinnamic acid）为起始原料，经过多步反应构建出萘环结构，并最终与其他碳源进行偶联形成紫杉醇。
3.2 侧链合成法侧链合成法是另一种常用的紫杉醇全合成方法。
该方法以简单的起始原料，通过多步反应逐步引入紫杉醇的侧链结构，并最终形成目标分子。
3.3 环内酯化法环内酯化法是近年来被广泛应用于紫杉醇全合成的方法。
该方法以环内酯为中间体，通过多步反应进行结构修饰，最终得到紫杉醇。
4. 反应机理紫杉醇的全合成涉及多种有机反应，其中一些关键反应包括羟基保护、手性诱导、碳碳键形成等。
紫杉醇的抗癌研究
紫杉醇的抗癌研究摘要延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。
植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。
美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。
关键词紫杉醇抗癌疗效第一部分综述随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。
延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。
只有向天然药物要药。
近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。
美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。
紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。
紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。
近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。
植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。
美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。
早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。
100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。
紫杉醇的合成
苏州大学研究生考试答卷封面考试科目: 有机合成考试得分院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学学生姓名: 饶海英学号: 20114209033授课教师:考试日期: 2012 年 1 月8 日天然抗癌药物紫杉醇的合成进展摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。
关键词:多烯紫杉醇合成抗癌多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。
其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。
商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。
多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。
其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。
紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。
抗肿瘤新药紫杉醇的研究进展
抗肿瘤新药紫杉醇的研究进展
马顺英
【期刊名称】《山东医药工业》
【年(卷),期】1994(013)004
【摘要】一、概述紫杉(Paclitaxel,商品名Taxol)是国外近年来抗癌药研究的热点,并已取得了巨大的进展。
紫杉醇是从短叶红豆杉树皮中提取的天然产物.早在60年代中期美国国立癌症研究所(NCI)已发现紫杉树皮的粗提物具有抗肿瘤作用.1971年Wani等获得纯紫杉醇(分子式C_(47)H_(51)NO_(14)),为结构复杂的二萜类化合物,具有带含氧四环的紫杉烷环及酯侧链,并证明是抗肿瘤作用的有效成分.
【总页数】2页(P33-34)
【作者】马顺英
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
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紫杉醇抗肿瘤作用研究
肿瘤细胞 ， 改善症状与体征 ， 抗氧 化和提 高免疫 功能等 方面 ，
都发挥重要作用… 。紫杉醇 是一种 四环二萜 类化合物 ， 最早
由 Ｗａ ｎ ｉ 等从短叶红豆杉树 皮 中分 离并确定 化学结 构 。紫
Ｏ
杉醇及紫杉烷类化合物不仅 可治疗 常规化疗无效 的卵巢癌 、
乳腺癌和非小细胞肺癌 ， 而且对食管癌 、 头 颈癌 等其他恶性肿
海 峡药学
２ ０ １ ４年
第２ ６卷 第 １ ２期
紫 杉 醇 抗 肿 瘤 作 用 研 究
袁 佳， 叶 晶莹， 林 玲（ 浙江 省 台州市 中心 医院 台 州 ３ １ ８ ０ ０ ０）
摘要 ： 紫杉醇抗肿瘤机制 区别于其他 抗肿瘤药物， 其抗肿瘤的作用机 制、 构效关 系、 药动学以及制剂 学等方 面笔者作 了简单的概述 。
物） Ｄ ｏ ， ｌ １ ］ 。紫杉醇代谢 的主要 途径是 将肝脏 内的 Ｐ ４ ５ ０酶 转 化为无活性代谢产物 ， 次要途径 是 以原型 通过胆汁和肠道 的 Ｐ ． 糖蛋白（ Ｐ Ｇ Ｐ ） 传输从 肾脏 消除 。体外 研究表 明 ， 紫 杉醇 治疗既 能提 高人体 肝细胞 内 的环磷 酰胺 ２ Ｃ ８ 、 ３ Ａ ４ （ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ８
线方案 ， 也作为 ≥１ ２个月 时 的二 线方 案 ， 研 究其有效 性 和毒 性。具体用法 是 ： 紫杉 醇 １ ５ ０ ｍ ｇ ／ ｍ， 伊立 替康 １ ０ ０ ａｇ ｒ ／ ｍ， 卡铂 （ Ａ Ｕ ｃ ＝ ５ ） 。开始时每 ３周为 １周期 ， 后 因为 出现不 良反应而 改为每 ４周为 １ 周期 。结果 总有 效率 为 ８ ３ ％。伊立替康为半
合成喜树碱类 似物 ， 是拓 扑异 构酶 Ｉ 抑制药 ， 增强 了紫杉醇 、 卡铂 的有效性 ， 该方案是一个较好 的组合方案。
紫杉醇结构
紫杉醇结构
紫杉醇是一种天然存在的二萜类化合物，广泛存在于紫杉属植物中，如太平洋紫杉（Taxus brevifolia）、欧洲紫杉（Taxus baccata）等。
它是一种非常重要的化合物，因为它具有非常强大的抗肿瘤活性，被广泛用于临床治疗癌症。
紫杉醇分子的化学式为C47H51NO14，分子量为853.93。
它的化学结构非常复杂，由四个环和一个侧链组成。
其中，三个环是六元环，一个是九元环。
侧链由一个酰氨基和一个苯环组成。
紫杉醇的结构如下图所示：
紫杉醇的四个环中，A环和B环是六元环，C环是九元环，D环是六元环。
其中，A环和B环的结构非常相似，都是由一个苯环和一个环己烷环组成。
C环则由一个环辛烷环和一个苯环组成，而D环则是由一个苯环和一个环庚烷环组成。
紫杉醇的侧链是由一个酰氨基和一个苯环组成，酰氨基上还有一个羟基。
紫杉醇的结构非常复杂，但正是这种复杂的结构赋予了它非常强大的抗肿瘤活性。
紫杉醇能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖。
此外，紫杉醇还能够诱导肿瘤细胞凋亡，从而进一步抑制肿瘤的生长。
紫杉醇的抗肿瘤活性已经得到了广泛的研究和应用。
它被广泛用于临床治疗癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。
此外，紫杉醇还被用于治疗其他疾病，如心脏病、风湿病等。
总之，紫杉醇是一种非常重要的化合物，具有非常强大的抗肿瘤活性。
它的结构非常复杂，但正是这种复杂的结构赋予了它强大的药理活性。
随着对紫杉醇的研究不断深入，相信它在临床治疗中的应用会越来越广泛。
紫杉醇类似物的合成及抗肿瘤活性
紫杉醇类似物的合成及抗肿瘤活性
要芬梅;郭积玉;梁晓天
【期刊名称】《药学学报》
【年(卷),期】1998(33)9
【摘要】ＳｉｎｅｎｘａｎＡ（ＳＩＡ）为生物合成法得到的新紫杉烷化合物。
为寻找有抗肿瘤活性的新型ｔａｘｏｌ类似物，对ＳＩＡ进行结构修饰。
设计合成了１０个化合物，在母核中引入四氢呋喃环，在１４β位或１０β位连接ｔａｘｏｌ／ｔａｘｏｔｅｒｅ侧链，部分化合物显示一定的抗肿瘤活性。
【总页数】7页(P659-665)
【关键词】抗肿瘤活性;紫杉醇;类似物;合成
【作者】要芬梅;郭积玉;梁晓天
【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所
【正文语种】中文
【中图分类】TQ464.9;R979.1
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抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。
紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。
Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。
本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。
我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。
我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。
通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。
我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。
二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。
该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。
这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。
Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。
这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。
接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。
这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。
在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。
通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。
紫杉醇全合成
紫杉醇全合成紫杉醇是一种用于治疗肿瘤的药物，其原料来自于太平洋紫杉树。
但是由于太平洋紫杉树生长缓慢，净化成本高，所以大规模生产紫杉醇是一项巨大的难题。
为此，科学家们开始探索紫杉醇的全合成方法，即通过化学合成方式生产紫杉醇。
紫杉醇的全合成分为5个步骤：第一步：合成环氧局部结构在这个步骤中，将苯乙烯和氢氧化钠加入二氯甲烷中，制备出一个含有羟基的物质。
接着，通过邻二甲基苯基酚的合成，将羟基改为酚环，得到紫杉醇所必需的环氧局部结构。
第二步：引入侧链在这个步骤中，需要利用脂肪酸的结构来构建紫杉醇的侧链。
将乙烯基叔丁基基乙烯酸叔丁酯与一系列的化学品反应，可以制备出紫杉醇侧链的前体，即乙撑二酸酐。
第三步：连接环氧和侧链在这个步骤中，需要将侧链与环氧局部结构连接起来。
将环氧与乙撑二酸酐进行反应，得到含有侧链和环氧的物质。
第四步：制备紫杉醇的骨架在这个步骤中，需要将紫杉醇骨架的各个部分连接起来。
将含有侧链和环氧的物质与一系列的化学品反应，最终得到紫杉醇骨架，这个骨架就是紫杉醇的主要结构。
第五步：去保护基在这个步骤中，需要将合成过程中保护羟基的化学品去掉，使得紫杉醇的羟基暴露出来。
通过一系列化学反应，去掉羟基保护基，得到最终成品——紫杉醇。
总的来说，紫杉醇的全合成方法需要借助高级有机合成技术，包括羟基的保护和去保护、各种侧链的引入等。
虽然整个合成过程比较复杂，并且需要很多的前体物质，但相比于从太平洋紫杉树中提取的成本，这种化学合成方法仍然具有很大的优势，可以为大规模生产紫杉醇提供技术支持。
紫杉醇的资源、生物活性和化学合成
紫杉醇的资源、生物活性和化学合成20世纪60年代初,美国NCI发起一项从多种植物35000多种植物中寻找筛选安全有效的抗癌新药的计划，美国政府已耗资250亿美元以各种形式资助此计划，期间有数以万计的具多种抗癌活性的化合物被筛选出来。
其中作为先导化合物之一的紫杉醇（taxol）则是化学家经数十年孜孜不倦的为攻克癌症所作出的一大贡献，成为抗癌药剂中的今日之星。
NCI 预测在今后10—15年内，紫杉醇将成为主要的抗癌药物之一。
紫杉醇最早是Wani和其同事以KB细胞毒生物活性监测为跟踪手段从北美产红豆杉科（Taxaceae）植物短叶红豆杉（T.brevifolia）及太平洋紫杉（Pacihc yew）树皮中分离鉴定的。
尤其是20世纪70代未发现紫杉醇具有独特的抗癌机理，引起了植物化学家们的极大兴趣，并加快了紫杉醇的研究步伐。
目前从红豆杉属（Taxus）植物中确定了100余种紫杉烷（Taxanes）类化合物，但惟有紫杉醇抗癌活性最强，其后，发现半合成类似物taxotere 2是紫杉醇的竞争对手。
1992年底，美国FDA正式批准紫杉醇用于临床，现已在40多个国家用于晚期卵巢癌、乳腺癌的治疗，而且治疗范围正日渐扩大。
但令人担忧的是，红豆杉植物生长缓慢且资源有限，加上含量极低，造成紫杉醇供应紧缺，从而限制临床广泛的研究应用。
同时，大量砍伐红豆杉植物不但引起环境学家的忧虑，而且红豆杉资源面临灭绝。
为了解决资源保护和缓解紫杉醇供应危机，国内外在新资源开发、大面积栽培、组织培养和真菌发酵及化学合成方面均取得了很大进展，一、紫杉醇在植物体中得分布紫杉醇和其他紫杉烷类化合物主要存在于红豆杉科植物，最近发现亦分布于红豆杉近缘科属植物中。
（一）红豆杉科植物红豆科杉植物为常绿乔木或灌木，共5属约32种，除澳洲红豆杉属（Austrotaxus）1种(Austrotaxus spicata Campton)产于南半球外，其余均产于北半球，我国有其中4属12种1变种及1栽培变种。
Mannich反应的研究进展
Mannich反应研究进展【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。
Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。
介绍了它们在药物合成中的应用进展。
【关键词】Mannich 反应 Mannich碱活性氢缩合胺甲基化药物合成及应用【正文】一 Mannich反应概述Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。
这一缩合反应称为Mannich 反应。
生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。
Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。
例如：反应历程如下：反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
抗癌药物紫杉醇化学合成进展
抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。
自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。
目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。
关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。
因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。
迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。
目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。
1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。
为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。
鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。
目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。
1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究近年来，癌症已经成为了世界范围内的主要死亡原因之一，而抗癌药物的发展也成为了科学家的重点研究方向之一。
其中，紫杉醇作为一种天然存在的生物碱，一直是科学家们关注的研究对象之一，其在抗癌治疗中的作用和机制也是一个备受关注的话题。
一、紫杉醇的来源和特性先来简单介绍一下紫杉醇的来源和特性。
紫杉醇是存在于某些云杉属植物中的一种天然物质，主要存在于云杉的根和树皮。
紫杉醇的分子式为C47H51NO14，分子量为853.924，其化学结构中含有一个苯并环的四环体结构和一个侧链苄氧基结构，这种化学结构为其提供了极为有效的生物活性和药理作用。
二、紫杉醇在抗癌治疗中的应用紫杉醇主要作为一种微管抑制剂，在抑制肿瘤细胞的增殖和生长方面有着极为卓越的作用。
与其它微管抑制剂不同的是，紫杉醇通过特定的机制干扰亚微管调节的动态平衡，导致微管失稳，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，达到抗癌的效果。
此外，紫杉醇还具有诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管新生等作用，可以说紫杉醇在抗癌治疗中拥有足够的优势和潜力。
三、紫杉醇的机制研究那么，紫杉醇是如何发挥作用的呢？其作用机制目前已经得到了广泛的研究和探讨。
首先，紫杉醇通过干扰微管的动态平衡，从而阻止肿瘤细胞的有丝分裂过程。
这是因为微管是有丝分裂时必需的组成部分，其相互交错和缩短可以推动染色体的分离和细胞核的分裂。
而紫杉醇作为一种微管抑制剂，则能够干扰微管动态极性的维持和调控，从而影响肿瘤细胞的有丝分裂过程。
其次，紫杉醇还能够对肿瘤细胞的亚细胞结构和分子机制进行干预，从而诱导肿瘤细胞的凋亡和细胞周期的阻滞。
对于已经发生凋亡的肿瘤细胞，紫杉醇还能够促进它们的程序性死亡，防止其产生黑色素瘤或白血病等恶性变异。
此外，紫杉醇还能够抑制血管新生，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
这是因为，血管新生是肿瘤生长和扩散的必要条件之一，而紫杉醇可以通过抑制血管新生的过程来阻止肿瘤细胞的生长和扩散，进一步达到抗癌的效果。
紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究
紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究在当今世界，肿瘤已经成为了危及人类生命的重大疾病之一。
为了能够有效地治疗肿瘤，科学家们一直在努力研究肿瘤的治疗方法，而紫杉醇及其衍生物在抗肿瘤中的作用机制研究，也是人们关注的焦点之一。
1.紫杉醇及其衍生物的来源和结构首先，我们需要了解一个基本概念，那就是紫杉醇以及它的衍生物来源和化学结构。
紫杉醇最初是在云南发现，是一种被称为红豆杉的植物所产生的天然次级代谢产物。
后来，人们在红豆杉的混合物中发现了紫杉醇，并通过半合成的方式大量制备。
紫杉醇的化学式为C47H51NO14，分子量为853.9。
它的基本结构是由三部分组成：两个苯环和一个十字花科植物芸香甙基构成。
衍生物是紫杉醇结构的变异体，包括半合成的和全合成的，更为重要的是，它们具有纯化、稳定性和低毒性。
2.紫杉醇及其衍生物的抗肿瘤作用紫杉醇和其衍生物的抗肿瘤作用已经被人们广泛关注和研究。
实验表明它们具有以下几种抗肿瘤作用：2.1 细胞週期阻滞研究表明，紫杉醇及其衍生物可以通过抑制微管的动态功能，起到细胞週期阻滞的作用。
具体来说，它们可以阻止在有丝分裂中，微管的聚合和解聚，由此导致的微管稳定性的降低，细胞周期被停滞在分裂后期，从而阻止了细胞的进一步分裂。
2.2 细胞凋亡诱导紫杉醇及其衍生物还具有诱导细胞凋亡的能力。
一方面，它们可以抑制 Bcl-2 相关的凋亡抑制因子的作用，从而通过促进胞浆和线粒体的膜电位下降诱导细胞凋亡。
另一方面，它们也可以通过激活转录因子 p53 和与之相关的蛋白，引发细胞凋亡。
2.3 抗侵袭和转移紫杉醇及其衍生物还可以抑制肿瘤的侵袭和转移。
研究表明，它们可以抑制肿瘤细胞的黏附，干扰肿瘤细胞与基底膜或间质细胞的粘附，减少肿瘤细胞向周围组织的侵袭。
2.4 免疫增强紫杉醇及其衍生物还可以增强免疫系统的功能。
研究表明，它们可以通过增加T 细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的数目，提高宿主细胞的免疫力，并促进肿瘤的消退。
Mannich反应的研究进展
Mannich反应研究进展【摘要】Mannich反应亦称胺甲基化反应，是指一个含有活泼氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）及胺的不对称缩合反应，所得产物称为Mannich碱。
Mannich反应是一类十分重要的有机反应，由于此反应在医药和生物碱的合成中有着广泛的应用价值，因而越来越被合成化学家所重视，本文主要研究不同类型反应物的Mannich反应，介绍Ma nnich 反应及其可能的反应历程, 探析反应物, 简述Mannich 反应在有机合成中的应用。
介绍了它们在药物合成中的应用进展。
【关键词】Mannich 反应 Mannich碱活性氢缩合胺甲基化药物合成及应用【正文】一 Mannich反应概述Mannich 反应是以德国化学家Carl U lvich Franz Mannich 的名子命名的, 是指: 在酸催化下, 甲醛和氨( 胺) 与含有活泼α-氢的化合物缩合, 失去水分子, 得到B-氨( 胺) 甲基酮类化合物。
这一缩合反应称为Mannich 反应。
生成的B-氨( 胺) 甲基酮类化合物称为Ma nnich 碱( 或盐) 。
Ma nnich 反应也称胺甲基化反应。
例如：反应历程如下：反应机理为：羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。
以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。
它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。
后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景
抗癌药物紫杉醇的制备、抗癌机理和应用前景摘要紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等。
紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基，其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。
本文简述紫杉醇的制备、抗癌机理和不良反应。
关键词紫杉醇制备抗癌机理不良反应紫杉醇（Taxol）是从短叶红豆杉树皮中分离得到的一种四环二萜化合物。
1992年12月29日美国FDA正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。
由于该药疗效确切、副作用小，在美国上市后销售情况一直很好，并保持着20％以上的年销售增长率。
2000年该药的销售额已超过10亿美元。
紫杉醇被当今世界上公认为广谱、活性最强的抗癌药物，尤其是对子宫癌、卵巢癌、乳腺癌具有特殊的疗效，它的问世被誉为20世纪90年代国际上抗癌药三大成就之一[1]。
美国FDA已原则上同意其他国家及厂家生产紫杉醇制剂并可以作为通用名药上市，这就打破了美国施贵宝公司对该药的垄断生产。
这一决定意味着紫杉醇制剂价格将大幅下降，从而有利于广大肿瘤患者服用。
然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。
同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域的科学家中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。
经过40多年努力，已经取得了可喜的进展。
1紫杉醇的制备1.1天然红豆杉植物提取[2，3]紫杉醇的直接来源是从天然植物红豆杉树皮、树叶中提取。
但并不是所有品种的红豆杉树均含有紫杉醇，而且不同种类的红豆杉紫杉醇含量的多少差别非常明显。
红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。
紫杉醇在不同植物来源以及植物体不同部位的含量与提取分离有着直接关系。
Vidensek对东北红豆杉幼苗以及成树的不同部位中的紫杉醇含量作了分析，结果表明，成树紫杉醇的含量高低依次为：树皮>树叶>树根>树干>种子>心材。
紫杉醇的抗癌机理及其应用
紫杉醇的抗癌机理及其应用祝融峰罗征魏月李天阳北京大学化学与分子工程学院 100871摘要:紫杉醇是继阿霉素和顺铂之后，目前世界上最好的抗癌药物，是迄今国际市场最畅销，最热门的新型抗癌药物，也是晚期癌症患者的最后一道防线，具有极高的开发利用价值。
本文将对其历史、抗癌机理以及制备作一个介绍。
关键词:紫杉醇红豆杉微管抗癌机理制备一、紫杉醇概述紫杉醇于1967年为美国北卡罗莱纳州三角研究所发现，其英文名为Taxol。
它来源于红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。
其外观为白色结晶体粉末。
无臭，无味。
微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。
它的分子式为C47H51NO14，分子量853.92，结构式如下图：紫杉醇的化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
同其它抗癌药物一样，紫杉醇在使用时也会出现过敏反应与副作用。
过敏反应轻微症状为面潮红、皮肤反应、心率略快、血压稍降，严重反应为血压低、血管神经性水肿、呼吸困难、全身寻麻疹等。
副作用有指趾麻木、一过性心动过速和低血压、关节和肌肉疼痛、消化道反应、轻度脱发以及胆红素、碱性磷酸酶、谷草转氨酶升高等。
二、紫杉醇研究历史1、红豆杉简介紫杉醇的最初来源是从红豆杉中提取。
红豆杉在地球上已有250万年的历史，它属常绿针叶植物，结樱桃大的奇特红豆果，是第四世纪冰川后遗留下来的世界珍稀濒危植物，全世界自然分布极少，列为国家一级重点保护植物。
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为了寻 找高 效 低毒 、 抗 瘤 谱广 、 综合性 能 好 叉 ： 依籁 自然 资 源 的新 一 代 紫 杉
类抗 癌 药 ， 组织 培 养得 到 的 紫杉烷 ｓ ｉ ｎ ｅ ｎ ｘ ａ ｎ Ａ为撮 初 起 始原 料 ， 以 中 间 体 ６ 为 本 史 合
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天然产物 日 Ｆ 究 与开 发
保 护 基 得 到 目标 化 合 物 ４ 。 化 台物 ５的 合 成 见 图 ３ 。 与 合 成 ４的 方 法相 同 ， 先特 １ ０进 行 乙 酰 『 七、 脱去 Ｔ Ｅ Ｓ保护 基 得 到 １ ７ ， １ ７与 用 ｅ ｅ 保 护的侧链酸 １ ４偶 联 后 ， 用 稀 盐酸 去 除 ｅ ｅ 保 护 基 顺 利 得 到 目标 化 合 物 ５ 。 所 有化 合 物 的结 构 都 经 Ｉ Ｒ、 Ｈ ＮＭＲ、 Ｃ Ｎ ＭＲ、 Ｆ ＡＩ ￣ＭＳ证 实 。目标 化 台 物 ４和 ５的 结 构 还 经高 分辨质谱验 证 。
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收稿 日期 ｔ １ ９ ９ ９ — ０ ５ — ２ ５ 修 回 日期 Ｉ １ ９ ９ ９ — ０ ６ — ２ ６ ＊该 项 目 得 到 日车 大 正 制 药 株 式 台 社 资 助 （ Ｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ｒ ｏ ｎ 帅 ｓ ｆ ｉ ｌ ｏ ｒ ｔ ｅ ｄ ｂ ｙ Ｔ ａ ｉ ｓ ｈ ｏ Ｐ ｈ ＆ 珊蛳 Ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ Ｌ ｉ ｄ ＊ ＊通 讯 联 系 人 （ Ｃ ａ ｒ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ａ ｕ ｔ ｈ ｏ ｒ ）
图 ３ 制 备 目 标 化 台 物 ５的 合 成 路 线
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将 ４和 ５进 行 了体 外 肿 瘤 细 胞 抑 制 试 验 （ ＭＴ Ｔ法 ） 和 微 管 聚合 试 验 （ 浊度测 定法 ） 。药 理 结 果表 明 ， 这两 个 化 合 物 对 人 口腔 癌 细 胞 （ Ｋ Ｂ ） 的 Ｉ ｃ ＞ 】 ０ ｕ ｇ ／ ｍｌ ～， 在浓度 为 １ ０ Ｊ １ Ｍ 时 对 微 管 无 聚 合 作 用 。而 紫 杉 醇 对 Ｋ Ｂ细 胞 的 ｌ ｃ 。 ｃ 为 ２ 、 ５ ９ ×ｌ ０ 。 ｕ ｇ ／ ｍｌ ～， 在 】 ０ Ｍ 时 对 微 管 有 聚 合 作 用 。从 药 理 结 果 可 以 看 出 ， 目标 化 合 物 的 细 胞 毒 活 性 比紫 杉 醇 差 ３个 数 量 级 以 上 ， 说 明分 子 表 面 静 电 势不 是 影 响 活 性 的 关键 因 素 紫杉醇 的构效关 系研 究表 明 ， 分子 北 部基 团（ ７ ， ９ ， １ ０位 含 氧 基 团 ） 对 活 性 影 响 不大 ， 这
１ ａ ｍｍｏ ｎ ｉ ｕ ｍ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｉ ｄ ｅ ， Ｔ Ｂ Ａ Ｆ ） 脱去 １ １的 Ｔ Ｅ Ｓ保 护 基时 ， 生成 的 产 物 主 要 为 双 键 转 移化 合 物 １ ２ ， 预 期 的 产物 １ ５很 少 。 改 用 ０ ． ５ 稀盐 酸 去除 Ｔ Ｅ Ｓ能得 到高 收 率 的 １ ５ 。 在 二 环 己 基 碳 二 亚 胺 （ Ｄ Ｃ Ｃ ） 和 Ｄ ＭＡＰ作 用 下 ， １ ５与 用 ｅ ｅ保 护 的 侧 链 酸 １ ４ 偶 联生 成 １ ５ ， 随后 用 ０ ． ５ 稀盐酸 脱去 ｅ ｅ
为 １ Ｏ ｕ Ｍ 时对 微管 无聚 合作 用 关 键词 Ｓ ｉ ｎ ｅ ｎ ￣ ｍ ｎ Ａ， １ ４ 侧 链萦 杉醇 衍 生物 ， 抗 肿增 体外试 验 ， 微 管 聚 合试验 ． 、 ，
紫杉醇 （ Ｔ ａ ｘ ｏ ｌ ， １ ） 是 Ｗａ ｎ ｉ 等 人 于 １ ９ ７ １ 年 从太 平洋 紫 杉 （ １
—
—
瓣
鼻 辛 屉 １ 、 兰
’ 西ｆ ） 树皮 中分离 得
到 的一种 含量很 低 （ ０ ． １ ｇ ／ ｋ ｇ ） 、 具有 ｌ １个 手性 中 心 和 多 个 含 氧 基 团 的 二 萜 化 合 物 ， 抗 癌 作 用
机制与 以往抗癌药 不同 ， 它能 促 进 微 管 蛋 白 的聚 合 并 抑 制微 管 的 解 聚 ， 从 而 阻 断 细 胞 的 有 丝 分 裂Ｅ 。紫 杉 醇 现 已用 于 临 床 治 疗 晚 期 乳 腺 癌 、 卵巢 癌 、 非 小 细 胞 肺 癌 等 。紫杉 醇 疗 效 虽 好 ， 但 也
经计算机分子 计算 ， 化 合物 ４ 和 ５分 子 表 面 静 电 势 与 紫 杉 醇 相 似 】 ． 有 可 能 具 有较 强 的 抗
肿瘤 活性 ， 因此 这 两 个 化 合 物 成 为 我 们要 合成 的 目标 分 子 。 化 合 物 ４的 合 成 路 线 见 图 ２ 。从 ｓ ｌ Ａ出发经 １ １ 步 反 应 可 以得 到 起 始 中 间体 ６ １ 。６用 氢 氧 化 钾 选 择性 水 解 ｌ ０位 酯 基 高 收 率 地 得 到 ７ ， ７随 后经 Ｔ Ｐ Ａ Ｐ［ ｆ ｅ １ ｒ ａ ｐ ｒ ０ ｐ ｙ ｌ ａ ｍｍｏ ｎ ｉ ｕ ｍ ｐ ｅ ｒ ｒ ｕ ｔ ｈ ｅ ｎ ａ ｔ ｅ （ Ⅶ） ］ 氧化生成 ８ 。我 们 参考 Ｎｉ ｃ ｏ ｌ ａ ｏ ｕ在 全 合 成 紫 杉 醇 所 用 的 方 法 口 ］ ， 在 叔 丁 醇 钾 和 苯 硒 酸 酐［ （ Ｐ ｈ Ｓ ｅ Ｏ） ０］ 作 用下 ， 化 合 物 ８的羰 基 氢 被 氧 化 为 羟 基 生 成 ９ ， 化合 物 ９的 ９位 羟 基 构 型 经 Ｎ Ｏ Ｅ差 谱 证 实 处 于 “位 。在 对 ９进 行 硅胶 柱 分 离 纯 化时 ， 发现 ９在 硅 胶 中 易转 变 成 １ ０ 。紫 杉烷类化合 物的 ｌ ０位 羰 基 ／ ９位 羟 基 在 硅 胶 中 转 变 为 】 ０位 羟 基 ／ ９位 羰 基 ， 未 见 文 献 报 道 与
围 ２ 镧备 目标化合物 ４的 合 成 路 线
Ｆｉ ｇ ． ２ Ｓｙ ｎｔ ｈ ｅ ￣ｓ ｒ ｏｕ ｔ ｅ ｆ ｏ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｃ ｏｍｐｏ ｕ ｎ ｄ ４
在 ４ 一 二 甲胺 基 吡 啶 （ Ｄ ＭＡ Ｐ ） 作用 下， 将 ９ 进 行 乙酰化得到 １ １ 。用 四丁基氟化胺 （ ｔ ｅ ｔ ｒ ａ ｂ ｕ ｔ ｙ
新型 紫杉烷化合 物 ， 具 有紫 杉 酵 母 核 类似 骨 架 和 １ ４ 古氧基 团， 而 无相 应的 １ ， ７ ， ９ ． １ ３位 含 氧
基团， 为 寻 找 新 的 抗 癌 药 提 供 了 可 以不 依 赖 自然 资源 的 原料 。 因此 ， 我 们围绕 ｓ ｌ — Ａ母核进 行 了 系 统 的结 构 修 饰 ， 合成 了一系列 １ ４ 侧 链 紫 杉 醇 衍 生 物 ］ 。本 文 报 道 我 们 工 作 的 一 部 分 。
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存在 一些缺点 ， 如水溶性 差 ， 对 某些 癌 症 无 效 ， 易 产 生 多 药耐 受 性 等 此 外 ， 目前 紫 杉 醇 临 床 用
一 及 于植 物 生 长 缓 慢 ， 这 两 条途 径 都 易造 成 自然 资 源 的破 坏 。 因此 ， 寻找 高效低 毒 、 抗 瘤谱 广 、 综 合
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丑【 瑞武：
尹大 力
郭积玉
梁 晓天
北 京 １ ０ ０ ０ ５ ０ ）
（ 中国 医学 科 学院 ， 中 国协 和 医 科 大 学 药物 研 究 所
龟尾一昧 关口喜功
（ 日 本大正耐 秀
摘 要
社刨 药研究所 大 宫 ３ ３ ０ ）
一
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宙 ｌ 禁杉烷 化 合物 １ ～５的 化学 结构 式
Ｆ ｉ ｇ ． １ Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｓ 【 ｒ Ｌ Ｉ ｃ ｔ ｕ 忙 ｏ ｆ ｔ ａ ｘ ｏ ｉ ｄ ｓ １ ～５
性 能 好 又 不 依 赖 自然 资 源 的 新 一 代 紫 杉 醇 类 抗 癌 药 具 有 重 要 意 义 。
药 只能 靠 从 植 物 直 接 提 取 ， 或 由植 物 中 含 量 较 高 的 １ ０ ｄ ｅ ａ ｃ ｅ ｔ ｙ ｌ ｂ ａ ｅ ｃ ａ ｔ ｉ ｎ １ １ （ ２ ） 半 合 成 获 得 但 由