(完整版)亨廷顿病诊疗指南

亨廷顿病诊疗指南

概述

亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease，HD）又称亨廷顿病，是一种隐匿起病，以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的遗传性神经系统变性病，为常染色体显性遗传。其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。

病因和流行病学

HD是常染色体显性遗传病，IT15基因（也称为HD基因或HHT基因）的表达产物为大小约3144个氨基酸的多肽亨廷顿（HTT）蛋白。突变的亨廷顿蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。虽然目前认为HD的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，但该病具体的病理生理学机制尚未明确。

全世界HD的患病率约为2.7/100 000，发病率约为每年0.38/100 000。欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/100 000，亚洲的患病率约为0.4/100 000。

临床表现

HD的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。发病年龄从儿童期至79岁不等，最常见于30～50岁，20岁前诊断为此病的患者被称为青年型HD或Westphal变异型HD，但其所占比例不足全部HD的10％。

HD运动障碍的早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动；早期异常动作轻微，患者可能难以意识到舞蹈症状的存在，或将舞蹈样动作整合到随意运动中，使得正常动作的控制出现困难或偏差；随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至影响膈肌、咽和喉部肌肉，从而产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声；疾病晚期舞蹈症常消失，代之以僵直、

少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍；最后常导致卧床。运动保持困难也是该病常见表现，即不能保持某些简单的自主动作，如保持伸舌动作困难等。

精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。

认知障碍最主要的特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。

除以上三联征外，眼球运动异常也是亨廷顿病的一个突出表现。早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。此外，体重减轻和恶病质也是亨廷顿病的常见特征，患者的不自主运动大量消耗能量可使体重明显下降，而通常无食欲减退。睡眠和（或）性功能障碍也比较常见。

青年型HD表现为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。

运动和认知功能的逐渐恶化会导致显著的并发症，如咽喉部肌肉受累导致吞咽困难，运动障碍、活动减少甚至卧床可导致吸入性肺炎和其他感染、褥疮等。

辅助检查

1.基因检测HHT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显；大于39则完全外显。基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因中CAG重复拷贝数是发病年龄的主要决定因素，重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。

2.影像学早期HD的头影像多正常，中晚期HD患者头MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著；PET和SPECT也可显示尾状核代谢减低。

3.其他抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断，排除其他病因。

诊断

亨廷顿病基于典型的临床三联征（舞蹈症、精神障碍、痴呆），结合家族史可初步诊断，基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增可确诊，CAG重复拷贝数的阈值为36：小于36不致病，36～39不完全外显，大于39则完全外显。表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素。

鉴别诊断

HD的鉴别诊断包括遗传性和获得性病因的相关疾病。

1.遗传性病因的疾病包括一组与HD表型相似的遗传异质性疾病，有时单靠临床表现鉴别比较困难，需进一步依赖基因筛查。这组疾病包括：（1）C9ORF72基因（GGGGCC）六核苷酸重复扩增所致的神经系统变性病：C9ORF72基因中（GGGGCC）六核苷酸重复扩增突变是家族性额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）和家族性肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的最常见原因，并且也已见于散发性FTD、ALS和帕金森综合征的病例中。C9ORF72基因目前被认为是为HD拟表型综合征最常见的遗传原因。

（2）齿状核红核苍白球路易体萎缩症（dentatorubral pallidoluysian atrophy，DRPLA）：是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。通常见于日本患者，表现为舞蹈症、共济失调和痴呆。

（3）神经棘红细胞增多症：是一种常染色体隐性遗传病。临床表现包括舞蹈症、癫痫、精神症状、认知障碍等，与亨廷顿病相似，其中口-颊-舌肌张力障碍性运动和唇舌咬伤有重要的鉴别诊断价值，外周血涂片中可见棘红细胞。

（4）亨廷顿病样综合征2（Huntington disease-like syndrome 2，HDL2）：是由染色体16q24.3上亲联蛋白-3基因（junctophilin-3 gene，JPH3）中（CAG/CTG）三核苷酸重复扩增导致的一种与HD相似的罕见疾病。据报道，该病主要见于有非洲血统的患者，部分HDL2病例存在棘红细胞增多症。

（5）泛酸激酶相关性神经变性疾病：是一种存在脑部铁沉积的神经变性病。在儿童中通常表现为肌张力障碍和基底节铁沉积。它是由编码泛酸激酶2基因的突变引起的一种常染色体隐性遗传病。

（6）脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）17型、家族性朊蛋白病以及Friedreich共济失调等也可表现为类HD样的表型。

2.获得性病因的疾病包括药物及毒物中毒、迟发性运动障碍、小舞蹈病、克雅病（CJD）、自身免疫性脑炎等，鉴别诊断主要依据临床特点、疾病起病及演变过程、药物毒物接触史、影像、血和脑脊液抗体检查等。

治疗

目前HD的治疗限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。

1.综合治疗

（1）运动障碍的治疗：首先需防护舞蹈症导致的外伤，评估舞蹈症对HD 患者日常生活能力的影响，以确定药物治疗利弊以及是否启动药物治疗。

1）药物治疗：典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂（丁苯那嗪）。初始药物治疗建议采用丁苯那嗪，该药可能触发抑郁或使其恶化，必须权衡自杀风险与舞蹈症治疗的必要性。舞蹈症和精神病症状共存或丁苯那嗪无效者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗，包括奥氮平、利培酮或阿立哌唑，喹硫平通常无效。非典型抗精神病药无效者，可试用典型抗精神病药如氟哌啶醇、氟奋乃静等。丁苯那嗪联用一种抗精神病药可能对顽固的重度舞蹈症有效。其他可能的替代治疗包括金刚烷胺、左乙拉西坦和托吡酯。HD的僵直和运动迟缓一般不需治疗，如需要，可选用苯二氮zaozi003类及治疗帕金森病的药物如金刚烷胺和多巴丝肼等。

2）非药物治疗：包括康复治疗，生活辅助设备如软垫、躺椅和床垫等，减少外伤风险。

（2）精神障碍的治疗：精神行为异常若不伴舞蹈症，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选。抑郁通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。

（3）认知障碍的治疗：目前尚无针对HD相关痴呆的有效疗法。