wilson病的诊断治疗

• 离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜 摄入过多者中上升 • 离子铜水平在调整药物剂量中的价值优于诊断
– 治疗后<25ug/dL预示控制理想 – <5ug/dL是长期治疗后铜耗竭的指标
——Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111
重要铜代谢指标-24h尿铜定量
• 24小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平 • 收集标本过程中无铜污染、尿液收集完整提供有用的 诊断信息
重要wenku.baidu.com代谢指标-青霉胺激发
• 青霉胺500mg q12h x2 p.o ，同时收集 24h尿液测尿铜
– 激发后24小时尿铜>25umol即1600ug为阳性
• 英国学者31例WD激发实验阳性29例（ 93.5%），且24小时尿铜阴性者激发后都 阳性；而对照组60例阳性4例，假阳性率仅 6.7% • 青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率， 值得推广
男60例；女37例；年龄：3.2～17.9岁
就诊原因 肝病 无症状 有症状 精神神经症状 血尿 急性溶血 皮疹 关节痛
例数n=97 72 23 49 15 3 3 2 1
构成比（%） 74.2
15.5 3.1 3.1 2.1 1.0
突眼、多汗
1
1.0
——中华肝脏病杂志，2008
上海儿科医院1990～2006年WD临床表现分析
以肝病就诊的 Wilson病的诊断
Wilson 病
• Wilson病（ WD） ：又名肝豆状核变性
– 是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一 – 常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 , 由于ATP7B基因变异致肝细胞内铜沉积，并最 终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤 关节等部位 – 细胞水平铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋白等 致使细胞凋亡，出现相应临床症状
——中华肝脏病杂志，2008
典型WD的诊断
• 典型三联症：肝病、神经系统异常、K-F环阳性 • 实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝 功能异常 • B超：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大 • 神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常 • 骨X线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折 • 头颅CT：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变 • 头颅MRI： 灰白质损害（T1低信号，T2高信号） 脑灰质、白质及局灶性萎缩 • 基因序列检测
晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜的相关性 比较 （r=0.758,P<0.001）
1.00 R Sq Linear = 0.411
晨 尿
Lg
0.00
CuZn
-1.00 -2.00 0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 2.50 3.00
Lg24h尿Cu
WD组和非WD组的各项指标对比
变量 晨尿Cu/Zn比值 组别 WD 非WD 中位数 0.370 0.051
Z值
-6.502 -6.020
P值
0.000 0.000
24h尿Cu/Zn比值
WD 非WD
0.394 0.061
87.1 24.2
24h尿铜定量
WD 非WD
-6.208 -2.10
0.000 0.834
24h尿锌
WD
非WD
398.7
358.9
重要铜代谢指标-晨尿Cu/Zn比值
方法 晨尿Cu/Zn 比值
10X20,光镜，红氨酸染色
几个重要的铜代谢指标-
10X40,光镜，红氨酸染色
基因诊断
• WD基因诊断的阳性率70%-80% • 常基因隐性遗传，ATP7B基因突变 • 中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号 外显子 • ATP7B基因突变位点筛查
急性肝功能衰竭时WD的诊断指标
指标 比浊法Cp 氧化酶Cp
• Jassica D. Korman等学者在急性肝衰竭 患者中就用血清铜检测WD组和其他原因肝 衰竭者，发现两者存在显著性差异(前者)
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
重要铜代谢指标-离子铜
• 非铜蓝蛋白结合的铜（离子铜）水平升高被推荐 为诊断指标
– 该指标尚无直接测定方法 – 一般采用血铜-铜蓝蛋白所得值为该值—— 离子铜（ug/dL）=血铜（ug/dL）-3*Cp（mg/dl） – 正常人该值<15ug/dL，>25ug/dL有意义。
Simplified scheme of copper distribution in the body
•2-3mg/d
•十二指肠,空肠
•DMT1 •Ctr1
•白蛋 白
•Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007
Model of the proposed pathway and proteins relevant to copper metabolism in the human hepatocyte
肝铜含量 铜蓝蛋白 基因突变
＞250ug(干重) 肝铜染色+ 0.1～0.2 ＜0.1 双链突变 单一突变
注意与其他肝病的鉴别
• • • • 自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪肝 药物性肝病 原发性胆汁性肝硬化
治疗
• 低铜饮食：蕈类、坚果类、巧克力、虾、 贝类等海产品，含铁量高的蔬菜如菠菜 • 铜螯合剂：曲恩汀（首选2007）、青霉胺 、二巯基丙醇 • 促代谢：锌、四硫钼酸胺（N） • 对症支持治疗 • 肝移植：Wilson病合并暴发性肝衰（绝对 适应症），慢性肝病终末期 • 肝细胞移植、基因治疗
临床分期
• • • • Ⅰ期（肝铜蓄积期）：出生-5岁，无症状 Ⅱ期（肝铜释放期）：5-10岁 Ⅲ 期（急性肝损害期）：肝功异常及症状 Ⅳ期（脑铜蓄积期）：各种神经精神症状 （锥体外系为主） • Ⅴ期（终末期） 未合理治疗或治疗无缓解
肝脏受累首发常见 50%-80%
上海儿科医院1990～2006年WD就诊原因分析
24h尿 Cu/Zn比值 24h尿铜定 量
Cutoff点 0.1 0.17 0.2 0.1 0.12 0.2 50.8 100
敏感度(%) 90.9 86.4 81.8 90.9 86.4 63.6 90.9 50.0
特异性(%) 79.7 92.2 95.3 76.6 85.9 93.7 93.7 96.9
•血铜蓝蛋白降低 •各种临床表现
•铜在全身各器官沉积
•血清游离铜增加
•24小时尿铜增加
•Annu. Rev. Neurosci. 2007. 30:317–37
临床表现（1）
• 肝脏损害的症状： 食欲低下、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿 、出血、食道静脉曲张 • 神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调， 面部表情呆滞、瞬目减少、张口流涎、言 语呐吃、吞咽困难
临床表现（2）
• 精神症状：精神分裂症、记忆力衰退、智 力下降、操作认知功能障碍； • 眼：K-F环，葵花状白内障（少见）； • 血液系统：血小板减少和白血球减少、自 发性血管内溶血（15%）； • 肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中 毒，肾功能不全 • 骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化， 佝偻病、肌肉无力及萎缩
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
WD诊断评分表
检查项目 K-F环 神经精神表现 + + 评分 2 2 得分
Coomb’s(-)溶贫
24h尿铜
+
1～2倍 ＞2倍 正常者激发 5倍
1
1 2 2 2 1 1 2 4 1 ——Liver International,2003,23:139-142
AKP/TB （＜4） AST/ALT（ ＞2.2） AKP/TB+A ST/ALT
WD组 n=16 18.7 22.7 0.5 7.5
非WD组 n=124 22.9 30.9 20.1 1.0
P值 0.2 0.02 ＜0.001 ＜0.001
敏感度 (%) 21 56 94 94 100
特异性 (%) 84 63 96 86 100
头颅CT及MRI表现
诊断的挑战
• 无症状或疾病早期患者（无典型神经系统 表现、不伴角膜K-F环） • 部分血清铜蓝蛋白正常者 • 婴幼儿 • 急性肝功能衰竭时
以肝病症状首发表现-诊断指标
• 铜代谢指标
– 血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非 结合铜、同位素铜结合试验 – 尿液铜代谢指标：24h尿铜定量、青霉胺激发 24h尿铜、晨尿铜锌比值 – 肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色
– – – – 正常人24h尿铜定量<40ug >100ug有诊断意义 WD杂合子往往在正常和<100ug之间 某些肝病：暴发性肝功能衰竭、自身免疫性肝炎、瘀胆型肝炎， 24小时尿铜可达100-200ug，以及9.3%的慢性活动性肝炎 >100ug尿铜 – 与食物等因素相关，
• 以100ug为标准:有16-23% WD患者（儿童＞50%）阴 性 • 英国学者以<1.1umol=70ug为24小时尿铜的取值标准 ，则他的研究中24小时尿铜阳性率为94.6%，但他的对 照组的假阳性率为30%
• 基因检测：ATP7B基因突变
重要铜代谢指标-铜蓝蛋白
• 主要有肝脏合成的急性相蛋白 • 正常值的年龄区别
– 6月以内的小婴儿生理量很低＜0.2g/L – 6月龄之后快速上升 – 2～3岁小孩往往比成人水平高，大约0.3-0.5g/L
• WD患者一般以<0.2g/L为诊断标准 • Cp<0.05g/L是诊断的强阳性指标 • Chloe M. Mak等以其他铜代谢指标 结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白 诊断价值重新评估 • Cp取值0.14作为诊断指标更合理
ROC下 面积 0.6 0.7 0.98 0.98
——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174
急性肝功能衰竭时WD的诊断
• 铜蓝蛋白不能作为WD的诊断指标 • 有用的诊断指标
– 碱性磷酸酶和总胆红素比值＜4 – AST/ALT>2.2
• 有一定鉴别诊断意义
– 血红蛋白值 – 血清铜 两组有显著性差异（P<0.001）
临床表现 肝脏异常 精神神经异常 K-F环+ 铜蓝蛋白 铜蓝蛋白正常 24h尿铜定量＞100ug 24h尿铜定量＞40ug 例数(检查数) 97 44 63（95） 91（94） 3（94） 25(37) 36(37) 构成比(%) 100 45.4 66.3 96.8 3.2 67.6 97.3
重要铜代谢指标-铜蓝蛋白
• 轻度下降需结合其他指标 • 铜蓝蛋白下降
– – – – 各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾 脏蛋白丢失 Menkes 病（X连锁） 3号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病
• Cp正常不排除WD • 铜蓝蛋白增高
– 急性炎症相 – 以及高雌激素血症等
重要铜代谢指标-血清铜
其他肝病组（百 分比）
5/46(10.9%) 4/43(9.3%)
——Hepatology,2007,47:270-276
重要铜代谢指标-血清铜
• WD患者伴有急性肝衰竭时
– 肝细胞大量坏死组织中铜释放 血中非铜 蓝蛋白结合的铜水平 – 同期铜蓝蛋白的合成血铜水平可以正常甚至 高于正常
—— Hepatology,1992,15:609- 615
重要铜代谢指标-晨尿Cu/Zn比值
• 在24h尿铜定量基础上的较为简便的标本留 取方法 • 铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓 缩所带来的尿铜检测值的波动 • 锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响 • 晨尿Cu/Zn比值与24h尿铜两者有良好的相 关性
重要铜代谢指标-肝铜
• 正常人每克烘干肝细胞含铜量不超过50ug • WD患者>250ug，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀 积，铜中毒者中铜干重可升高 • 肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高 ；而且需要标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即 1cm以上标本提供相关分析 • 铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性 硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜 ，所以采样误差大，使得结果不可信 • 早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有 在大量堆积时才阳性，而且很容易出现假阳性
• 血清中的铜90%存在于铜 蓝蛋白中，故一般WD患 者的血铜由于循环中铜蓝 WD组（百分比 蛋白的下降而下降，使Cp ） 下降的因素都可以致血铜 下降 Cp 25/34(73.5%) • 血铜＜12umol/L有意义 • 血铜间接反应Cp，意义与 血清铜 25/34(73.5%) Cp类似，而又受非铜蓝蛋 白结合的铜水平的影响， 故一般不作为诊断指标