Wilson病的诊断与治疗

四．Wilson’s病的基因诊断
——基因诊断的方法学分类
直接诊断——突变分析：查找受检个体特定的疾 病基因（与特定疾病的对应关系明确的基因）是否存 在致病突变； 间接诊断——连锁分析：当疾病基因仅被定位而
尚未克隆不可能采用突变分析时，或者基因过大（如
DMD）及受检者难于承担巨额的检查费用时。
四．Wilson’s病的基因诊断
二．临床表现/症状 ——遗传和环境因素的关系
•WD疾病基因ATP7B(或称为WND) 致病突变 类型与患者发病年龄及临床表现类型有着内 在的关系。 •同一家系内患者的发病年龄基本一致，首发 症状、发病年龄、进程及类型大致相同。 •WD患者的临床表型主要决定于遗传因素， 环境因素也起着重要的作用——驱铜药物的使 用和其他的肝脏疾病的合并存在。
三．Wilson病的临床诊断要点
5、角膜Kayser-Fleischer 环：由于铜在角膜边缘后弹 力层沉积所形成的金黄色或浅绿色环/弧。
a. K-F环阳性+CP<200mg/l，WD的诊断即可成立。 b. K-F环几乎见于所有有神经系统表现及精神症状的患者。 c. 以肝病表现为主的患者有1/3无K-F环。 d. 阻塞性黄疸患者肝汁排泄不畅,• 肝铜含量明显增高， 部分 患者可见K-F环 。
d、暴发性肝功能衰竭,• 肝脏旦白合成能力下降CP必 然下降，多部位肝铜含量增高有助WD诊断。
三．Wilson病的临床诊断要点
实验室检查 ：
2、血清非铜兰旦白铜：正常值50-150微克/l， 在肝脏受损的WD患者，肝铜释放入血的增加，其 值>500微克/l。在各种实质性肝病及胆汁淤滞性肝 病患者故血清非铜兰旦白铜均升高，故其不能作为 WD的诊断指标。
三．Wilson病的临床诊断要点
4、肝铜含量:正常值15-55ug微克/克.干重，所有未 经治疗的WD患者肝铜含量均>250微克/克.干重。
要提请注意的是：
a、由于铜在肝内的不规则分布,• 特别是在已有肝 硬化的患者,• 要多点活检组织。 b、在有阻塞性肝病的患者,• 肝铜含量亦会明显升 高(>250微克/克.干重)，但阻塞性肝病的患者sCP 升于正常 。
三．Wilson病的临床诊断要点
•上述临床症状的存在
• 实验室检查
血清铜兰蛋白降低 24小时尿铜增加 肝铜含量增加
• 角膜Kayser-Fleischer 环阳性
三．Wilson病的临床诊断要点 实验室检查 ：
1、血清铜兰旦白(serum ceruloplasmin， sCP )：CP为糖旦白,含铜量0.3%，结合了血 液中95%的铜，对多种物质起氧化作用，正 常值：200-400mg/l。 CP下降(<200mg/l)是 WD的重要依据。
——基因诊断的方法学分类
突变分析
目的：明确受检者的特定基因是否存在缺
陷——致病突变；
标本：血标本或其他组织标本（包括石蜡切
片）；
家系资料及标本：不需。
四．Wilson’s病的基因诊断
——基因诊断的方法学分类
突变分析的最常用方法
•PCR——SSCP
•PCR——RLFP
•直接测序
•常染色体隐性遗传性疾病一定要注 意判断两 个突变是否位于同一条染色体；
•对致病突变和多态性改变的区别要了解！
四．Wilson’s病的基因诊断——基因诊断的方法学分类A突变B突变1
A突变 2 B突变
•直接测序
•PCR——SSCP
•连锁分析（染色体单体型分析）
目的：明确受检者否存从亲代遗传到带有致病的
基因；
要求：知道与该疾病基因有紧密连锁的遗传标志； 标本：血标本或其他组织标本（包括石蜡切片）；
家系资料及标本：需要父代及先症者的DNA标本。
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*选择与疾病基因有紧密连锁关系的遗传标记——(CA)n标记 给每条染色体打上印记，然后判断待诊者所拥有的染色体是否正常
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一．基本概念
Wilson病是一种可治性的遗传性疾病。 无症状期或出现不可逆性肝脏、神经系统 损害之前的患者，如能得到有效、长期的 治疗其可望享受正常的生命和生活质量。
二．临床表现/症状
——首发症状多变：
42%患者以肝病症状为首发症状
34%的患者首发症状为神经系统异常
10%的患者首先出现精神障碍
12%的WD患者最先出现的症状是血液系 统的改变及肝硬化所致的内分泌异常
三．Wilson病的临床诊断要点
实验室检查 ：1、血清铜兰旦白
注：a、CP值下降程度与WD患者病情轻重无关连。
b、 CP为急性反应旦白，炎症状态下及雌激素水平 升高时会反应性升高，5%神经系统症状为主、 40%肝病样患者其值可在正常下限(200-300mg/l)。 c、25%WD携带者CP亦可低于200mg/l，当其合并 其他肝病时，肝铜和尿铜的正常可排除WD诊断。
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*进行基因诊断是要选择多个疾病基因有紧密连锁关系的遗传 标记，构建染色体单体型，判断待诊者所拥有的染色体是否正常。
四．Wilson’s病的基因诊断
——染色体单体型分析
五．Wilson病的治疗要点
公认的治疗方案是以低铜饮食为基础，采用D-青 霉胺+锌剂治疗的综合治疗。
低铜饮食：在自然界铜大量地存在，即使是低铜饮食， 铜的摄入量亦大大超过人体的需要。
五．Wilson病的治疗要点
D-青霉胺的用法：初期剂量1~2克/日，用药初期尿 铜排泄量可高达2~5mg/24小时，以后逐步减少，数 年后的排铜量降至0.5~1.0g/24小时后，维持用量可 降至＜1g/日。在治疗开始的一年或更长的时间内， 患者的肝功能仍可有异常，继续治疗肝功能随着肝 脏超微结构的逐步改善而慢慢恢复。 Trientine（三亚基四胺）： D-青霉胺过敏时使用。
四．Wilson’s病的基因诊断
——基因诊断的临床分类
临症诊断（出现了临床症状时作出的诊断）： 根据临床症状、体征和有关检查结果； 症状前诊断（临床症状出现前作出的诊断）： 根据体征和有特殊关检查结果； 产前诊断（胎儿时期作出的诊断）：根据有关 的特殊检查结果。 基因诊断可用于临症诊断、症状前诊断和产前 诊断。
五．Wilson病的治疗要点
锌剂：作用原理是诱导肠上皮细胞金属巯基化 合物的合成，阻碍铜的肠道吸收，使铜随粪便排出。 锌剂不能较为肯定地使肝脏和脑组织内的铜含量明 显减少——作为D-青霉胺的辅助治疗药物使用。 其他用药：维生素E、维生素B6。
WD患者需终身服药，如突然停药患者将 因出现不可逆性的肝功能衰竭在2年半左右的 时间内死亡。
6、肝脏病理学改变:• 无特征性的改变。 7、放射性铜代测实验：不属常规检测手段。 8、CT、MRI：在基底结区域可见异常影像，仅有肝 病表现的患者可无异常，不能作为排除诊断指标。
漏诊和误诊的主要原因:
1、临床医生对本病重视不足,• 有时典型的病 人亦不能及时得到诊断。
2、当Wilson病的临床表现不典型时,• Wilson 病的鉴别诊断需综合各个方面信息（症状、 生化指标、特殊检查及基因诊断等）。
Wilson’s病 的诊断与治疗
中南大学湘雅二医院消化内科
施小六
主要内容
一．基本概念
二．临床表现/症状
三．临床诊断要点 四．基因诊断
五．治疗要点
一．基本概念
Wilson病(肝豆状核变性)是一种常染色 体隐性遗传疾病，其特点为铜在体内（肝脏、 大脑、肾、• 角膜等组织器官毒性聚集，进而 产生一系列临床症状。世界范围的研究表明 Wilson病发病率约三万分之一。 Wilson病患者发病年龄可在5-60岁之间 （绝大多数患者在8-20岁）。 自然病程——出现临床症状后，不给治 疗，平均生存期在8年左右。
三．Wilson病的临床诊断要点
3、尿铜含量：正常值＜40微克/24hs，几乎所有WD患 者>100微克/24h，有时可达到1000微克/24hs以上。其 他病因引起的慢性活动性肝炎、肝硬化及阻塞性肝病 患者尿铜含量亦会升高。
在肝细胞已受到损害患者，如尿铜含量<100微克 /24hs时WD的诊断不能成立——排除WD诊断的有力依 据。