第六章生物技术药物的药代动力学特点及检测
药代动力学
药物-机体相互作用一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。
另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。
主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。
药代动力学性质的重要性随着药物化学的发展及人类健康水平的不断提高，对药物的药代动力学性质的要求越来越高：判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是疗效强，毒副作用小；更要具备良好的药代动力学性质。
肽类药物就是最典型的例子。
一般来说，体内的许多生物活性肽如内啡肽等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定，口服无效。
对药代动力学性质的要求给药方便:口服有效,一次或两次/日(消炎镇痛药、抗高血压药物、抗菌药常用药）靶向分布或靶向活化：抗肿瘤药物起效快：抗过敏药物、镇痛药物药物相互作用少：有利于联合用药，如降脂药与抗高血压药物的合用长期使用不产生耐药性：如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。
无蓄积:如果药物或其代谢物不能通过有效途径排出体外,会在体内蓄积,产生毒性.为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相：药剂相：片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式。
药剂学研究内容。
药代动力相：药物吸收、分布、代谢与排泄。
药代动力学研究内容。
药效相：药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系列的生物化学和生物物理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。
药理学或毒理学研究内容。
三个时相依次发生，但是可能同时存在：如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药理作用，但是另一部分还在释放和吸收的过程中。
特别是药代动力相和药效相一般同时存在。
药物的体内过程吸收：药物口服后，进入消化道，在不同部位口腔、胃、肠吸收，进入血液。
分布：进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用。
代谢转化：药物在肝脏或胃肠道通过酶催化的一系列氧化还原反应发生生物转化。
生物技术药物(新型治疗药物)
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概念
生物技术药物药代动力学中文名:生物技术药物，又名“生物药物”
英文名: Biotechnological drugs
生物技术药物（biopharmaceutics）:广义是指所有以生物质为原料的各种生物活性物质及其人工合成类似 物、以及通过现代生物技术制得的药物。狭义指利用生物体、生物组织、细胞及其成分，综合应用化学、生物学 和医药学各学科原理和技术方法制得的用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品，而这里特指采用DNA重组技术 或其他现代生物技术研制的蛋白质或核酸类药物。
生物技术药物（新型治疗药物）
新型治疗药物
01 概念
03 药物特点
目录
02 分类 04 中国发展现状
生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。如：细胞因子、纤溶酶原激活剂、 重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。
生物技术药物是生物经济的重要载体。可以医病。生物技术药物包括细胞团子、重组蛋白质药物、抗体、疫 苗和寡核苷酸药物等，主要用于防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖尿病、遗传病、心脑血管病、类风湿 性关节炎等疑难病症，在临床上已经开始广泛应用，为制药工业带来了革命性的变化。我国自1986年实施“863” 计划以来，生物技术药物的研究、开发和产业化获得了飞速发展。
中国发展现状
2008年我国医药工业累计实现利润708.9亿元，同比增长28.4%。2009年前2个月，我国医药工业累计完成利 润总额111.65亿元，比同期增长23.18%。尽管由于外销受阻，化学原料药工业的利润仅增长6.9%。但生物制药工 业的盈利水平较高，1-2月的增幅为43.4%，显示出生物技术产业高增长、高回报的特征。生物技术药物是人类健 康永恒的需求，生物技术药物产业是永不衰落的朝阳产业。发展生物技术药物产业要 “与时俱进”，要依靠“新 思路，采用新手段”。
药代动力学实验流程
下面是一般药代动力学实验的流程：
1. 实验设计：确定研究目的、选择合适的动物模型、设计给药方案（包括剂量、途径和时间）以及采样时间点。
2. 动物准备：选择合适的动物种类和性别，根据实验要求对动物进行分组，并在实验前适应环境。
3. 给药：按照设计的给药方案给动物施以药物，可以通过口服、静脉注射、皮下注射等方式进行。
4. 样品采集：在设定的时间点采集血液、尿液、粪便等生物样本，用于分析药物的浓度。
5. 样品处理：将采集的生物样本进行处理，如离心、萃取、净化等，以准备进行药物浓度分析。
6. 药物浓度分析：采用适当的分析方法，如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等，测定生物样本中的药物浓度。
7. 数据分析：将测得的药物浓度数据进行处理和分析，计算药物的药代动力学参数，如消除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、清除率等。
8. 结果解释：根据药代动力学参数，评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物的有效性和安全性。
9. 报告撰写：撰写实验报告，包括实验目的、方法、结果、结论等内容，并对实验结果进行讨论和解释。
型的不同而有所调整。
在进行实验前，应仔细设计实验方案，并确保实验操作的科学性和准确性。
生物药剂学和药物动力学
生物药剂学和药物动力学生物药剂学和药物动力学是药物科学中重要的两个分支，它们分别涉及生物制剂的研发与应用、药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
本文将从生物药剂学和药物动力学的基本概念入手，深入探讨它们的研究内容、重要性以及未来发展趋势。
生物药剂学介绍什么是生物药剂学？生物药剂学是研究生物制剂的制备、储存、输送和应用的科学，生物制剂是指由生物大分子（如蛋白质、核酸、多肽等）或其修饰物组成的药物。
相较于化学制剂，生物制剂具有较高的复杂性和特异性，因此在其生产、贮存和使用过程中有着独特的问题和挑战。
生物药剂学的研究内容1.生物制剂的制备：包括重组蛋白的表达、纯化和修饰、核酸的合成与修饰等技术。
2.生物制剂的质量控制：包括活性、纯度、稳定性等方面的检测与评价。
3.生物制剂的储存与输送：包括制剂的稳定性、保存条件、运输方式等方面的探讨。
4.生物制剂的应用：包括药物治疗、疫苗接种等方面的应用研究。
生物药剂学的重要性1.生物制剂是当今医药领域的热点之一，其应用范围广泛，包括癌症治疗、自身免疫病的治疗、传染病疫苗接种等，因此对生物制剂的研究具有非常重要的意义。
2.生物制剂的复杂性和特异性要求对其在制备、储存、输送和应用过程中进行严格的控制和管理，保证其安全性和有效性。
3.随着生物技术和制剂技术的不断进步，生物制剂领域的研究前景非常广阔，对生物药剂学的研究发展有着重要的促进作用。
药物动力学介绍什么是药物动力学？药物动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的规律以及与时间、剂量等因素的关系的科学，它揭示了药物在体内的命运和作用过程。
药物动力学的研究成果对药物的合理使用和临床疗效评价具有重要意义。
药物动力学的研究内容1.药物的吸收：包括口服、注射、吸入等途径对药物吸收的影响，以及影响吸收的生理因素和药物本身的性质。
2.药物的分布：包括药物在体内组织器官中的分布规律，以及影响分布的因素和机制。
3.药物的代谢：包括药物在体内的代谢途径、代谢产物的生成规律，以及影响代谢的因素和机制。
生物技术药物的药代动力学研究进展
生物技术药物的药代动力学研究进展摘要：本文介绍了生物技术药物药代动力学的特点和基本机制，概述了生物技术药物药代动力学的研究方法。
关键词：生物技术药物药代动力学方法学1．简介近年来，生物技术药物飞速发展，为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。
而与传统的药物相比生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。
蛋白多肽类药物因其生理活性强、疗效高,而日益受到人们的重视。
对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中。
蛋白多肽类药物的药动学有其特征，吸收方面来看，一般而言，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的，脂溶性多肽可通过膜脂扩散,高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散,通过内吞或胞饮过程摄取入细胞，还有一些细胞转运肽(cell penetrating peptide)可通过非耗能途径穿过真核细胞的质膜,这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质。
由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点,若无主动的转运或消除机制,它们大多保留在细胞间隙。
蛋白多肽类药物的主要代谢途径是体内广泛存在的蛋白多肽酶使其失活。
不同的给药途径、给药方案、体内蛋白结合、种属特异性、内源性物质等对蛋白多肽类药物的体内药物动力学有至关重要的影响。
因此, 设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。
2．药代动力学的研究方法2．1 同位素示踪法同位素示踪法是通过目标蛋白质多肽上标记同位素,从而鉴别目标蛋白质和内源性多肽的方法。
所使用的同位素有Ｈ3、Ｃ14、Ｓ32、Ｉ125等,Ｉ125其因比放射性高、半衰期适宜、标记制备简单而最为常用。
生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计
生物技术药物药代动力学研究的方法学和实验设计3汪小凤 郑 青33(暨南大学医学生物技术研究开发中心 广州 510630)摘要 生物技术药物由于自身具有的特点,使得其在体内的药代动力学机制比传统药物更为复杂。
近年来,对于这类药物在体内的代谢机制的研究日趋增加,研究方法也日趋成熟。
概述了生物技术药物的药代动力学研究方法以及实验设计的特点。
关键词 生物技术药物 药代动力学 方法学 实验设计收稿日期:2003209216 修回日期:20032112243国家863计划(2001AA215131,2002AA2Z 3318)资助项目,广东省自然科学基金资助项目(010424)33通信作者,电子信箱:qz01cn @ 近年来,生物高新技术产品的医学应用得到飞速的发展,我国对生物技术药物的研究开发也极为重视,已进入从基础研究转向临床应用的新阶段。
为了正确评价各种生物制品在人体内的疗效及安全性,必须研究生物因子在动物体内和人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。
而与传统的药物相比,生物技术药物具有种族特异性、免疫原性和非预期的多向活性等特点,使得其在体内的药代动力学的研究受到诸多因素的限制。
尤其是对于蛋白质类药物来说,最重要的一个特性是,这类药物蛋白质与内源性的蛋白质结构相似,由共同的氨基酸组成,微量的需要被测定的生物因子及蛋白质存在于大量的内源性蛋白质中,因此,设计合适的实验方案、选择正确的药代动力学研究方法和可靠的测定方法至关重要。
1 药代动力学机制由于生物技术药物,特别是由氨基酸组成的生物因子类蛋白多肽药物与传统的药物相比,具有相对分子量大、不易透过生物膜、易在体内降解等特点,因此,其在生物体内的药代动力学机制有其特殊性及复杂性。
根据生物技术药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的特殊性,设定合适的给药途径是关键。
生物技术类药物的稳定性和渗透性是影响吸收的两个主要的因素。
酶解和非酶解都可引起蛋白质多肽类药物的不稳定性。
生物技术制药重点及名词解释
生物技术制药第一章绪论★生物技术与生物技术药物的概念生物技术药物的分类✦按用途分类：治疗药物、预防药物、作为诊断药物(免疫诊断试剂、酶诊断试剂、器官功能诊断药物、放射性核素诊断药物、诊断用单克隆抗体(McAb)、诊断用DNA芯片)✦按作用类型分类：细胞因子类药物、激素类药物、酶与辅酶类药物、疫苗、单克隆抗体药物、反义核酸药物、RNA干扰（RNAi）药物、基因治疗药物✦按生化特性分类：多肽类药物、蛋白质类药物、核酸类药物、聚乙二醇(PEG）化多肽或蛋白质药物★生物技术药物的特性✦理化性质特性：相对分子量大、结构复杂、稳定性差✦药理学作用特性:活性与作用机制明确、作用针对性强、毒性低、体内半衰期短、有种属特异性、可产生免疫原性✦生产制备特性：药物分子在原料中的含量低、原料液中长存在降解目标产物的杂质、制备工艺条件温和、分离纯化困难、产品易受有害物质污染✦质量控制特性：质量标准内容的特殊性、制造项下的特殊规定、检定项下的特殊规定（原液、半成品及成品检定等等)第二章基因工程制药蛋白类药物的特点：结构确证不完全性、具有种属特异性、多功能性、免疫原性临床前安全性评价的特殊性：蛋白类药物安全性担忧的性质和来源；受试物的纯度；相关动物的选择；给药剂量的选择；免疫原性；遗传毒性和致癌性（一般不进行常规的遗传毒性实验）；药代动力学真核细胞表达制品的安全性问题：生产细胞DNA残留的影响、生产用血清的影响基因工程药物稳定性研究的相关问题：药物浓度、温度、湿度和水分、氧、光照、pH基因工程药物的缺陷：生物利用度低，半衰期短；异体蛋白具有免疫原性基因工程菌的修饰改造方法:构建突变体、构建融合蛋白、PEG修饰（降低免疫原性、增加水溶性、延长t1/2) 基因工程制药基本环节♦上游阶段:制备目的基因→构建重组质粒→构建工程细胞♦下游阶段：培养工程细胞→分离纯化产物→除菌→半成品、成品检定→包装基本工具：目的基因、各种酶(切割酶、连接酶、修饰酶等)、载体、宿主细胞➢酶切结果：5’粘性末端、3’粘性末端、平头末端➢1U核酸内切酶的酶活性:指在最佳反应条件下反应1小时，完全水解1mg标准DNA所需的酶量➢影响限制性内切酶反应的因素：♦DNA样品的纯度：♦DNA的甲基化程度：核酸限制性内切酶不能够切割甲基化的核苷酸序列。
盘点生物技术药物研发的几大特点
盘点⽣物技术药物研发的⼏⼤特点当前，⽣物技术药物已经成为了全球炙⼿可热的新药研发领域，2019年全球销售Top10的药品中，7个即为⽣物技术药物。
近年来，⽣物技术药物在全球在研药物整体中的⽐例逐年上升，有数据显⽰，预计到2022年，全球⽣物技术药物市场将达3260亿美元。
⽣物技术药物美迪西全球众多国家纷纷重点投⼊于⽣物技术药物的研发，美迪西⽣物药临床前研究业务板块拥有成熟的技术平台及丰富的成功案例。
公司陆续建成了抗体药物⼀站式研发外包产业化平台、⽣物技术药物⾮⼈灵长类安全评价专业技术服务平台、⾮⼈灵长类动物实验研究技术服务平台、同位素代谢研究专业技术服务平台等⽤于⽣物技术药物研发的技术平台，可以快速⾼质量开发⽣物技术药物。
应⽤上述技术平台，公司在抗体药物偶联物（ADC）及疫苗、激素、多肽、单抗等⽣物药领域具有丰富的临床前研究经验，且相应研究数据资料成功通过了药物监管部门的临床试验申请。
⽬前⽣物技术药物是具有巨⼤投资价值的医药细分领域，⽣物技术药物⽆疑是当前和未来⼀段时间制药⾏业的热门领域。
然⽽⽣物药与传统的⼩分⼦化药相⽐各⽅⾯更具复杂性。
类型多样，形式复杂随着⽣物技术药物发展的⽇新⽉异，⽣物技术药物越来越呈现多样化的趋势，除了抗体类药物、重组蛋⽩药物、多肽药物、核酸药物等分⼦类型的药物外，还有近⼏年炙⼿可热的CAR-T、溶瘤病毒等细胞基因治疗类药物等。
抗体药物不仅只有传统的单抗药物，还有抗体⽚段药物以及双特异性抗体药物，甚⾄还有多特异性抗体药物，双或多特异性抗体的靶点多样，关键结构的组成形式也复杂多变；如重组蛋⽩药物有着不同的重组融合形式，还可以有不同的药物修饰形式，不同形式的修饰也会引起药物的吸收代谢与功效等的不同；细胞基因治疗药物近年的研发热潮风靡全球，除了以CAR-T形式出现以外，还在此基础上出现CAR-NK、TCR-T等形式的药物，不仅溶瘤病毒成为了热点，⽽且溶瘤菌也成为了重要的创新药物形式，可谓形式复杂多变。
药代动力学和生物利用度PPT课件
药代动力学与生物利用度在药物评价中的联合应用
在药物研发过程中，药代动力学和生物利用度 的联合应用有助于全面评估药物的疗效和安全 性。
通过药代动力学研究，可以了解药物在体内的 代谢和排泄过程，预测不同个体内的药物暴露 程度，为个性化用药提供依据。
生物利用度研究可以帮助了解药物被吸收的程 度和速率，评估不同制剂或给药途径的优劣， 为药物剂型的选择和改进提供指导。
药代动力学与生物利用度在药物研发中的重要性
药代动力学与生物利用度是药物研发中不可或缺的重要环节，对于新药 的发现、开发和上市具有重要意义。
在药物研发早期阶段，药代动力学与生物利用度的研究有助于筛选和优 化候选药物，提高研发效率和成功率。
描述性统计、方差分析、回归分析
模型建立
药代动力学模型、生物利用度模型
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
模型拟合效果不佳
增加样本量、提高实验操 作水平
实验数据波动大
挑战1
解决方案
挑战2
药代动力学和生物利用度实验的挑战与解决方案
解决方案
选择合适的模型、优化模型参数
挑战3
实验结果受个体差异影响大
药代动力学和生物 利用度PPT课件
目 录
• 药代动力学概述 • 生物利用度概述 • 药代动力学与生物利用度的关系 • 药代动力学和生物利用度的实验设计与分析方
法 • 案例分析
01
CATALOGUE
药代动力学概述
定义与概念
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的学科。
在药物上市后，药代动力学与生物利用度的研究对于药物的疗效和安全 性监测、不良反应事件的因果关系判定以及药物的再评价具有重要意义 。
生物技术药物
生物技术药物生物技术药物是近年来备受关注的领域，随着生物技术的不断发展，越来越多的生物技术药物被研发出来，用于治疗各种疾病和改善人类健康。
本文将从生物技术药物的定义、研发流程、市场前景以及未来发展趋势等方面进行探讨。
一、生物技术药物的定义生物技术药物是指利用现代生物技术手段，从生物体中提取、分离和纯化出的具有药效的生物活性物质，或者是通过基因工程、蛋白质工程、细胞工程等生物技术方法人工合成的具有药效的物质。
这些药物可以用于预防、治疗或诊断疾病，具有高效、特异、副作用小等优点。
二、生物技术药物的研发流程生物技术药物的研发流程一般包括以下几个阶段：1、药物发现阶段：通过筛选和验证生物活性物质，发现具有药效的候选药物。
2、药物设计阶段：根据候选药物的药效机制和结构特点，进行药物设计和优化。
3、临床前阶段：进行药物的安全性、药效、药代动力学等实验研究，评估药物在体内的效果和安全性。
4、临床试验阶段：在获得批准后，进行药物的人体实验，进一步评估药物的安全性和疗效。
5、审批上市阶段：经过严格的安全性和有效性评估后，获得批准，正式进入市场。
三、生物技术药物的市场前景随着全球人口老龄化的趋势和疾病谱的变化，生物技术药物的市场需求不断增长。
根据预测，未来几年全球生物技术药物市场规模将持续扩大。
其中，一些治疗癌症、自身免疫性疾病、罕见病等严重疾病的药物具有较大的市场潜力。
此外，随着基因治疗、细胞治疗等新兴技术的不断发展，生物技术药物的应用领域也将不断拓展。
四、生物技术药物的未来发展趋势1、基因治疗：基因治疗是指利用基因工程技术，对人类基因组进行修饰和改造，以治疗基因缺陷引起的遗传性疾病。
随着技术的不断发展，基因治疗将成为未来生物技术药物的重要发展方向。
2、细胞治疗：细胞治疗是指利用细胞工程技术，对细胞进行修饰和改造，以治疗疾病。
其中，免疫细胞治疗、干细胞治疗等领域具有较大的潜力。
3、智能化药物设计：利用人工智能、大数据等技术，进行药物设计和优化，提高药物的疗效和安全性。
药代动力学和生物利用度
华中科技大学同济医学院 严常开 博士
药代动力学与生物利用度
药代动力学研究中的生物样品分析 临床前药代动力学研究 人体生物利用度和生物等效性 常用动力学软件介绍
药代动力学研究中的生物样品分析
1.概念的统一 药代动力学、生物利用度、生物等效性为三个 不同且有互相联系的概念，注意区别使用。 药代动力学内容包括药物在体内的吸收、分布、 排泄、代谢过程和动态变化过程：体内过程和 速率过程 生物利用度包括绝对生物利用度和相对生物利 用度 生物等效性主要是相对生物利用度的内容
1．特异性 ． 首选色谱法如HPLC、GC、GC-MS或 LC-MS等方法 2．标准曲线与线性范围 ． 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应 使用与待测样品相同生物介质，线性 范围要能覆盖全部待测浓度，不得用 线性范围外推的方法求算未知样品的 浓度。标准曲线不包括零点。
3．精密度与准确度 ．
精密度用质控样品的日内和日间相对 标准差（ 标准差 （ RSD） 表示 ， 一般 ） 表示， 一般RSD应小 应小 附近RSD应小于 ％。 应小于20％ 于15％在LOQ附近 ％ 附近 应小于 准确度是指用特定方法测得的生物样 品浓度与真实浓度的接近程度， 品浓度与真实浓度的接近程度 ， 可用 相对回收率表示，一般应85％ 相对回收率表示，一般应 ％～115％ ％ 范围内， 附近应在80％ 范围内 ， 在 LOQ附近应在 ％ ～ 120 附近应在 范围内。 ％范围内。
25 R(标样/内标） 20 15 10 5 0 0 5 10 15 C（ mg.L - 1 ) 20 25 30
图2. 对乙酰氨基酚血浆标准曲线
• 9.精密度 精密度(precision） 精密度 ）
• 用 日 内 和 日 间 相 对 标 准 误 差 （ relative • •
生物技术药物的药动学特点及研究策略
当代化工研究Modem Chemical Research159 2021・03百家争鸣生物技术药物的药动学特点及研究策略*刘亚平(山东朱氏药业集团有限公司山东274300)摘要：生物技术药物可以用于各种疾病的治疗，其治疗的疾病范围比较广泛，其中包括：肿瘤疾病、传染疾病、遗传疾病、心血管疾病、糖尿病等治疗难度系数相对较大的病症，并且已经在各个领域得到了大范围的应用。
传统的化学药物使用要求比较高，而且物质的提取难度也比较大，相比之下，生物技术药物就具备了很■多便利和优势，如温和不剌激、操作简单等。
而且，随着医疗技术的不断改善和推进，生物技术药物已经是新时代最先进和便民的生物科技，本文就生物技术药物的药动学特点及研究方法进行探讨和研究。
关键词：生物技术药物；药动学；特点；研究中图分类号：T文献标识码：APharmacokinetic Characteristics and Research Strategies of Biotechnology DrugsLiu Yaping(Shandong Zhushi Pharmaceutical Group Co.,Ltd.,Shandong,274300)Abstracts Biotechnology drugs can be used in the treatment of v arious diseases,and they can treat a wide range of d iseases,including tumor diseases,infectious diseases,genetic diseases,cardiovascular diseases,diabetes and other diseases^ith relatively large treatment difficulty coefficient, and they have been widely used in various f ields.Traditional chemical drugs have high requirements f or use,and it is difficult to extract substances. In contrast,biotechnology drugs have many conveniences and advantages,such as mild and non-irritating,and simple operation.Moreover,with the continuous improvement and advancement of m edical technology,biotechnology drugs have become the most advanced and convenient biotechnology in the new era.This paper discusses and studies the p harmacokinetic characteristics and research methods of b iotechnology drugs.Key words x biotechnology drugs；pharmacokinetics；characteristics\research仁生物技术药物的概念及分类一般来说，生物技术药物指的是利用生物技术提取生物体内存在的核活性物质进行生产的药品，其内容涵盖了两个方面：生物技术和天然活性物质。
药代动力学
前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
药物代谢动力学研究进展与药物分析
药物代谢动力学研究进展与药物分析药物代谢动力学是药理学和药物分析学领域的重要研究方向，通过对药物在人体内的代谢过程进行深入研究，可以揭示药物的药效和药物代谢途径，为临床用药提供科学依据。
本文将对药物代谢动力学的研究进展以及与药物分析的关系进行探讨。
一、药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学是研究药物在体内的转化和消除过程的科学，主要包括药物吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药物代谢动力学研究的主要目的是了解药物在体内的代谢动力学参数，包括清除率、半衰期、生物利用度等，从而为临床合理用药提供依据。
二、药物代谢动力学研究方法1. 体内动力学研究体内动力学研究是通过给动物或人体内投药，收集血液、尿液、组织等样本，通过药物分析技术进行测定，从而获得药物在体内的浓度-时间曲线，进而计算药物的药代学参数。
常用的体内动力学研究方法有静脉注射法、口服给药法等。
2. 体外动力学研究体外动力学研究主要包括体外药物代谢实验和酶动力学研究。
体外药物代谢实验是将药物与体外体液进行反应，通过观察药物的代谢产物或测定药物浓度的变化，来研究药物的代谢动力学。
酶动力学研究是研究体内酶对药物代谢的影响，通过测定药物对酶的亲和力、酶活性等参数，来研究药物与酶的相互作用。
三、药物代谢动力学的研究进展药物代谢动力学的研究已经取得了重要的进展，主要包括以下几个方面：1. 代谢途径的研究代谢途径是指药物在体内被代谢的途径，包括氧化、还原、水解等反应。
近年来，随着生物技术的发展，越来越多的研究表明，药物的代谢途径与体内酶的多态性密切相关，这为个体化用药提供了理论依据。
2. 其他因素对代谢的影响除了酶的多态性外，药物代谢还受到遗传因素、环境因素、年龄等多种因素的影响。
例如，某些基因突变会导致药物代谢能力的改变，从而影响药物的疗效和安全性。
这些研究结果为药物个体化的临床应用提供了重要依据。
3. 药物代谢与临床药物相互作用药物代谢与临床药物相互作用是药理学研究的重要内容之一。
生物毒性物质的药代动力学和安全性评估
生物毒性物质的药代动力学和安全性评估随着生物科技领域的发展，人类对于生物毒性物质的研究也越来越深入。
毒性物质有着广泛的应用，包括医学和农业，但同时也带来了一定的安全性问题。
因此，药代动力学和安全性评估成为了必要的研究领域。
本文将讨论生物毒性物质药代动力学和安全性评估的相关知识。
药代动力学生物毒性物质的药代动力学研究旨在了解药物在体内的代谢过程和药效学特性。
在生物毒性物质的药代动力学中，药物的吸收、分布、代谢和排泄是与生物化学、药学和生理学相关的重要方面。
因此，了解生物毒性物质的药代动力学可以帮助我们更好地了解药物在人体中的行为和效果。
下面我们将分别阐述药物吸收、分布、代谢和排泄这四个方面的研究进展。
吸收药物吸收的性质将直接影响药物的药效性。
通过控制其吸收能力来调控生物毒性物质的药效性是一种重要的途径。
药物的吸收受到许多因素的影响，例如药物溶解度、肠黏膜通透性、口服药物饮食摄入、肠道含食物物质、胃肠的移动和改变PH值等等。
分布药物的分布决定了药物之间的依赖程度以及到达靶器官的速度和程度。
理解药物在体内的分布，可以为合理的给药方案和药物间的重组提供信息。
药物分布受到体内其他物质的影响，例如蛋白质的结合、脂肪的水解和再结合、局部氧气的供应以及肝脏和其他器官血流的状态。
代谢药物代谢在体内是一个典型的生化过程，它根据药物的特性和结构，以或多或少的速率经过化学反应转化为药效发挥后所需要的物质。
药物代谢也是药物在体内保持一定活力、药效持续的先决条件。
药物代谢主要通过肝脏的代谢酶代谢，但药物代谢也可能发生在肝脏以外的器官中。
药物代谢受到许多因素的影响，例如药物结构特性、饮食等因素和遗传因素。
排泄药物排泄是指药物从体内以原药或代谢物的形式消除的过程。
药物排泄对于药物的消除和稳态有着重要的影响。
药物的排泄方式包括肾脏、肝胆系统、皮肤、肺、乳汁等。
药物排泄还受到体液pH、竞争性排泄、药物蛋白质的控制等多种影响因素的影响。
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影响蛋白肽类药物吸收因素
药物稳定性； 细胞渗透性：MW1000，鼻粘膜》肠粘膜
Correlation between MW and the cumulative recovery of sc rINF alpha-2a, cytochrome c, inulin and 5-fluoro-2 deoxyuridine (FUDR) in the efferent lymph in sheep
生物技术药物
重组蛋白多肽类 单克隆抗体及其片断 寡核苷酸 疫苗制剂 基因治疗药物（核酸制剂） 干细胞药物？
蛋白肽类药物药代动力学
吸收 分布 代谢与排泄
蛋白肽类药物吸收
小分子多肽：被动吸收 大分子多肽：
水溶性：细胞间隙
脂溶性：膜脂扩散
胞饮 淋巴系统吸收：po干扰素；高度脂溶性？
第六章 生物技术药物的药 代动力学特点及检测
Cumulative Revenues of Selected Biotechnology Companies (Amgen, Genentech, Chiron, Genzyme and Biogen)
Selected Blockbuster Protein Pharmaceuticals
ELISA法
优点
高度的灵敏度: ng－ pg/ml; 较高的特异性; 易于操作、快速、不使 用同位素、无辐射源, 适用于批处理; 试剂使用寿命长； 目前最常用的检测方法。
缺点
待测蛋白多肽的免疫活 性而非生物活性; 不能区别具有抗原决定 族的代谢物片断； 不能同时测定代谢物片 断; 不同来源抗体结合性不 一； 受一些因素的干扰
Available oral forms: cyclosporine (30%) and desmopressin (0.16%); Absorption enhancers; encapsulation in microparticles or nanoparticles.
蛋白肽类药物的分布
小分子药物代谢
蛋白肽类药物代谢与排泄（消除： elimination)
蛋白水解酶（溶酶体、蛋白酶、组织蛋白 酶、氨肽酶、二肽酶）: throughout body
Proteoses Peptisases
受体介导清除(receptor-mediated endocytosis): t-PA－liver－low density lipoprotein receptor-mannoseasialogglycoprotein receptor; insulin 蛋白水解酶稳定：环孢菌素－P450?
酶联免疫吸附测定法 (Enzyme-linked immunosobant assay,ELISA); 放射免疫测定法 (Radioimmunoassay,RIA); 免疫放射定量法 (IRMA);
ELISA法
一抗（种族特异性） 抗原（待测药物） 二抗（酶偶联） 显色酶底物 酶标仪
Proteases in the lung Local effects Effect of molecular weight?
Plasma bioavailability of therapeutic peptides versus MW after pulmonary administration
蛋白肽类药物分布：血脑屏障
血脑屏障：
缺乏特异转运系统； 存在蛋白分解酶； 外排作用泵
提高血脑屏障对蛋白多肽类药物摄取的方 法：
脂质体
鼻腔给药； 脊髓管灌注或泵连续输注。
Ziconotide cerebrospinal CSF concentration as a kg）后食蟹猴 (n=7-8/组)的血清生长激素浓度
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 -10 0
血药浓度-时间曲线
受试药品 参比药品
ng/ml
10 小时
20
30
普通ELISA 、高灵敏度ELISA（additional 增色放大系统）和化学发光 ELISA 法(luminol/过氧化氢底物)灵敏度和线性范围比较 (From 汤仲明，2002）
蛋白肽类药物代谢与排泄
肾脏
肾小球：<30 Kd, eg.,IFN, IL-2, 肾小管
近曲小管(proximal tubule) endocytic vesicle hydrolysis into peptide fragments: IL-2, IL-11, growth hormone, insulin Luminal membranes: hydrolysis: small linear peptides: ANGI, ANGII, bradykinin, glucagon, LH-RH Endocytosed and degraded in lysozymes: larger and more complex proteins peptides
蛋白肽类药物样品检测方法
免疫测定法 (Immunoassays)
同位素标记示踪法 (Isotope label trace assay) 生物检定法 (Bioassays); 高效液相（HPLC）、液质联用（LC-MS）法: comparable sensitivity higher selectivity; eg, plasma bradykinin peptide antagonist; 毛细血管电泳(CE)、高效毛细血管电泳(HPCE) 和毛细血 管电泳色普(CEC)； Real time PCR、protein chips
分布容积小：0.04-0.2 L/kg vs. 1-20 L/kg(小分 子);
分子量大; 水溶性大; 蛋白结合率高？
中央室（Vc):3-8 L=plasma volume和平衡室 (Vss):14-20 L<2x中央室; 蛋白结合: reduce clearance; Site-specific and target-oriented receptor mediated uptake
Intranasal administration
易给药；鼻粘膜上皮细胞有大量的微绒毛和广泛 分布的血管淋巴管；无肝首过效应； 伪首过效应(Pseudo－first－pass effect)；多肽、 蛋白酶（主要是氨肽酶）； calcitonin, oxytoxin, LH-RH, growth hormone, interferone, vaccines； 分子量up to 2 KDa: pharmacologically acitive； 血脑屏障：IGF-1。
蛋白肽类药物吸收
非肠道给药( Parenteral Route)：IV>M＝SC＝ IP>鼻腔>肺>直肠>回肠>阴道>颊>口服 鼻腔给药(Intranasal administration); Inhale administration; 口服给药(Oral administration ) Peroral administration 经皮给药(Transdermal administration); 其他给药途径: 结肠、回肠、子宫、阴道、颊、 眼睛等。
ELISA法的干扰因素
具有抗原决定族的代谢物片断； 被测试药物的内源性物质； 基质效应; 被测试药物的可溶性受体 结合蛋白;
低亲活力结合蛋白 高亲活力结合蛋白
反复给药产生抗被测试药物的抗体：中和性或非 中和性
长期给药； 生物等量性实验
Immunogenicity of native ADI and ADI-SS PEG in mice and rabbits
肝脏: insulin, glucagon, epidermal growth factor, antibodies, and tPA 胆道: 血液: endo-oligopeptidase? 肠道
Peritubular capillaries: growth hormone
蛋白肽类药物特点及其应用
CSF Ziconotide Pharmacokinetic Results by Dose Group
小分子药物代谢
Drug biotransformation is divided into two types of reactions: phase I (hydrolysis, oxidation, and reduction) phase II reactions: conjugation ((uridine diphosphoglucuronosyl transferase (UGT), N-acetyl transferase (NAT), glutathione Stransferase (GST), and sulfotransferase (ST)).