新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准
临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验
临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验来源：医药魔方在评价临床试验的疗效时，常用的假设检验有非劣效性试验（non-inferiority trial）、等效性试验（equivalence trial）和优效性试验（superiority trial）。
非劣效性试验是检验一种药物是否不劣于另一种药物的试验，多用于有客观疗效指标的临床研究中，如抗菌药物的临床终点、心血管治疗中的不良事件、肿瘤治疗中的死亡或进展等。
非劣效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效比对照药(C)总体疗效要差，且差值是-（非劣效性界值）或更小的负值；而备择假设为试验药总体疗效要比对照药好，或者虽然比对照药差，但其差值比-大。
拒绝了原假设即可得出试验药比对照药非劣效的结论。
等效性试验是检验一种药物是否与另一种药物疗效“相等”的试验（实际为相差不超过一个指定的界值）。
例如研究仿制药与原药的疗效是否“相等”、小剂量来替代大剂量的疗效是否“相等”、短疗程药物来替代长疗程药物的疗效是否“相等”。
其原假设为总体参数间差别超过或等于一个研究者规定的等效性界值，而备择假设为总体参数间差别小于研究者规定的等效性界值。
为了说明“等效”，需要同时进行两次非劣效检验，分别推断。
仅当既说明试验药非劣效于对照药，又说明对照药非劣效于试验药时，才能得出两药“等效”的结论。
优效性试验是检验一种药物是否优于另一种药物的试验，一般对于以安慰剂作为对照的试验常用优效性试验。
优效性试验的原假设为试验药(T)总体疗效等于对照药(C)的总体疗效，或试验药劣于对照药；而备择假设为试验药总体疗效优于对照药。
拒绝了原假设即可得出试验药比对照药优效的结论。
优效性、等效性和非劣效性试验示意图以上三种试验都是临床研究常见的研究假设，其中以非劣效性试验应用最为广泛。
在临床研究的具体应用中，研究者要明确三种试验的不同之处，并结合自身的研究设计和研究目的来选择正确的试验方法以及相对应的统计分析技术，以期得到合理的统计推断与研究结论。
对临床试验统计学假设检验中非劣效_等效和优效性设计的认识
药政管理对临床试验统计学假设检验中非劣效、等效和优效性设计的认识Considerations on the statistical hypothesis of noninferiority,equi valence and superiority design i n clinical tri al黄钦,赵明(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)HUANG Q i n,Z HAO M i n g(C enter for Drug Evaluation,State Food and D rug Adm inistration,Beijing 100038,China)收稿日期:2006-09-12修回日期:2006-12-14作者简介:黄钦(1969-),男,博士,主管药师,主要从事药品审评工作通讯作者:黄钦Te:l(010)-68585566E-ma il:huangq@ 摘要:在对国内药物注册临床试验报告的审评中,常遇到以传统显著性检验代替非劣效、等效和优效性检验的错误,就它们的区别及适用范围,本文对判断界值的确定、样本含量、推断结论及审评中的主要关注点进行了阐释。
关键词:非劣效检验;等效性检验;优效性检验;显著性检验中图分类号:R954文献标识码:C文章编号:1001-6821(2007)01-0063-05药品临床试验设计要求随机、盲法和对照药物比较,以判断和区别其实际的疗效。
我国药品研发,以仿制国外已上市药品为主;基于临床认识和伦理学因素,临床研究也多选择针对目标适应症的已有治疗药物为对照,即所谓的阳性对照药。
目前,已公认的传统假设检验(又称显著性检验)在临床试验中用于判断药物的疗效是不合理的,它不能准确区分2药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义。
因此,国际上根据研究目的不同,普遍用非劣效、等效或优效性假设检验。
1显著性检验无效假设H0:A药疗效-B药疗效=0备择假设H1:A药疗效X B药疗效结论:如P>0.05,按A=0.05的检验水准,不能拒绝H0假设;如P[0.05,则接受H1假设。
非劣效临床试验样本量计算
计算非劣效性试验样本量需预先指定的参数：
实验组率：0.650注：率不可随意指定，应当：1，根据文献回顾获得；2，根据对照组率：0.650注：率不可随意指定，应当：1，根据文献回顾获得；2，根据非劣效性界值：0.150注：即实验组比对照组差多少可以接受。
α（I类错误）：0.025注：通常取单侧0.025
检验效能：0.800注：通常取β（II类错误）单侧0.20，此空为1-β
实验组与对照组例数比： 2.000注：通常令两组例数相同
单组样本量：119.0413注：该公式已锁定，如需修改，请先解除锁定。
总样本量：238.0827注：最终样本量可能还需考虑研究过程中剔除病例的一个率，参考文献：
1. 邓伟,贺佳. 临床试验设计与统计分析. 201
2.9.
2. BJ Kullberg,JD Sobel,et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by
回顾获得；2，根据切实的临床资料。
根据文献回顾获得；2，根据切实的临床资料。
20，此空为1-β
先解除锁定。
过程中剔除病例的一个率，例如，需多招募10%等。
photericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiorit
mised non-inferiority trial. October 2005.。
临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二
临床非劣效性与等效性评价的统计学方法二第一步:非劣效性评价单侧假设检验:z=（2+3)/1．03３=4．84>1.6４５（z０。
95），Ｐ＜0．05单侧95％可信区间下限：CL=2-１．645×1。
03３=0.301〉—3两种方法均显示，在抗高血压效果方面新药AII拮抗剂与标准药ＡCＥ抑制剂相比具有非劣效性.第二步：优效性评价单侧假设检验:ｚ=2/1.０33=１.936〉1。
6４5,Ｐ<０．05单侧95％可信区间下限：ＣL=０．30１〉0结果表明，新药AIＩ拮抗剂比标准药ACＥ抑制剂的抗高血压效果具有统计学意义优效性。
ＩCHE9指导原则中的建议［1]更保守些，若按α取0.025的标准判断，非劣效性评价的z＝4.８4〉１.９６(ｚ０.9７5）,P＜0.025,可下非劣效性结论。
但是，因优效性评价的z＝1。
9３6<1．96，Ｐ〉0．025，尚不能认为具有统计学优效性，更达不到临床意义上的优效性。
有一种情况值得注意，即求得的可信区间的下限大于－δ，但上限却比0小,管理当局比如美国的FDA可能仍然把试验药看作和标准药不等效，甚至比标准药还差，尽管非劣效性的标准已经达到了。
这一额外增加的标准之严格,似乎并不是从统计学意义上考虑的。
事实上，这对很高效地完成试验而出现了窄小的ＣＩ可能是不公正的。
４非劣效性/等效性试验样本含量估计及检验效能对服从正态分布的数据（定量指标)和服从二项分布的数据（率指标）分别介绍.4.1定量指标4．1．1非劣效性试验按照单侧的检验水准α，要求允许的二类误差概率不超过β,在T＝Ｓ的条件下,非劣效性试验每组需要的样本含量为:n=2［(Z1－α+z1-β)（s／δ）］2检验效能为:１-β＝Ф［δ(2s２／n)-１/２—ｚ1-α］式中s为两组的合并标准差.n为每组的样本含量。
Ф［x］代表标准正态分布下x左侧的概率Pr［X≤x］。
例3：上例继续。
若按非劣效性设计试验，假定,α=0.05,β=0。
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验-结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。
让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)：为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。
本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。
假设标准差为1.0分，每组需要100例病人在0.05的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5分或更多的差别。
最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为1.05，安慰剂组为0.52，p<0.001. 结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。
以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。
这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。
随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。
这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。
给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENCE研究。
新药临床非劣及等效性试验中的例数估计和等效标准
此文发表于：中国新药杂志2003；12(5): 368-371新药临床非劣及等效性试验中的例数估计和等效标准郑青山1，孙瑞元1，陈志扬2(1安徽省药物临床评价中心、皖南医学院弋矶山医院，芜湖 241001；2华中科技大学同济医学院，武汉 430030)[摘要] 本文根据新药临床研究的要求和特点，提出临床非劣及等效性试验例数估计的简算法和查表法，并探讨确定等效标准（δ）的几种方法，可供例数估算时参考。
[关键词] 临床试验；非劣性试验；等效性试验；样本含量；等效标准Sample size estimation and equivalence margin in noninferiority and equivalence trialsZHENG Qing-shan1, SUN Rui-yuan1, CHEN Zhi-yang2(1 Anhui Provincial Center for Drug Clinical Evaluation & Yijishan Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 241001,China; 2 Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030,China)[Abstract] Based on the character and requirements of new drug clinical trials, a simple algorithm for estimating sample size and some methods for determination of equivalence margin (δ) in noninferiority and equivalence clinical trials were provided in this paper.[Key words] noninferiority trial; equivalence trial; sample size; equivalence margin临床试验中作两药等效判别，不能依据“显著性检验P>0.05”，而应采用“非劣或等效性试验(noninferiority or equivalence trials) 的P<0.05” [1-3]。
戏说临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验_奥咨达统计部_范安_180914
戏说临床试验中的非劣效性、优效性和等效性检验药物/医疗器械临床试验中，根据试验目的不同，需采用不同检验来验证假设。
实际应用中，大家常听说非劣效、优效、等效等名词，傻傻分不清楚。
本文将从实例角度，对三者戏说漫道，以作区分，望行业内小白也能知其一二，此心甚慰！奥家有两位千金，小彤和小依，均貌美如花。
小彤稍年长，已到了谈婚论嫁的年纪，追求者甚众。
小彤也是精挑细选，终于觅得一位如意郎君，小伙长的贼精神，英俊帅气，高大威猛，身高足有一米八。
小依也到了如花似玉的年纪，看到姐姐幸福美满，十分羡慕，也希望找一个自己满意的男友。
那么问题来了，什么样条件的男友，小依才会认为满意呢？这里首先涉及到临床试验中选取主要评价指标的问题。
用帅来评价可以吗？所谓萝卜青菜，各有所爱，帅这个东西，太主观了，每个人对帅都有自己的定义，人们常说一朵鲜花插牛粪，那是外人的眼光来评价，鲜花自己可能觉得赏心悦目。
因此太主观的指标不太好量化，还是换个标准吧。
这也就是为什么临床试验中，问统计专家该采用什么主要指标评价产品性能的时候，他们总建议采用客观性评价指标（可测量可量化），而不推荐使用主观性指标。
那么该采用什么指标呢？身高（高优指标，越高越好的指标）！这也是众多女生比较喜爱的主要择偶标准之一，客观且好量化。
那好，就采用它来作为小依择男友的评价标准吧。
问题接着来了，到底多高，才是小依对男友满意的身高呢？小依听取了众多闺蜜的意见，大致分成了三类，转换成统计术语如下：（1）非劣效：可以比姐夫矮一点，但是不能矮太多。
多少不算矮太多呢？以姐姐小彤男友的身高作为阳性对照，小依认为，5厘米（非劣效界值）是她可以忍受的差距。
根据这条标准，小依找的男朋友可以比1.80m高，但最低不能低于1.75m（图1），这就是大家常说的非劣效的概念，很明显，这是个单侧的比较。
图1 非劣效图示（2）优效：比姐夫高。
也就是说，小依将来找的男朋友，一定要高于1.80m。
1）假如小依只要男友高于姐夫就好，那么将来男友的身高-姐夫的身高>0cm（优效界值1）即可(图2)；2）假如小依对未来男友的身高很有信心，认为肯定可以超过1.85m，那么1.85m-1.80m=5cm（优效界值2），将来男友的身高，只有高于1.85m，才算合格（图3）。
非劣效性-等效性检验样本含量估计软件实现
非劣效性/等效性检验的样本含量估计及软件实现【摘要】目的：以标准治疗为对照的非劣性/等效性检验中样本含量估计及软件实现。
方法：采用pass 11软件和相关计算公式，并通过实例分析计算两样本均数和两样本率比较时所需样本含量。
结果：应用软件pass 11和所给的公式计算中，两样本均数比较时结果相等，两样本率比较时非劣效性检验所需样本含量为111例,等效性检验所需样本含量为154例，与软件结果（分别为112、154）也是非常接近。
结论：相同的准确度下，该文章中介绍的公式计算简单、实现方便、易被接受，实用性强;但pass 11软件界面简洁、操作方便、结果输出更快。
【关键词】非劣效性；等效性；样本含量；passsample size estimation and software implementation in non-inferiority/ equivalence testschang jing, yang yong-li ,shi xue-zhong ,chang liang, ping zhi-guang（1. department of health statistics, college of public health, zhengzhou university, zhengzhou 450001,china；2. henan centre for disease control and prevention）【abstract】objective:to realize sample size estimation and software implementation in non-inferiority/ equivalence tests with standard therapy for comparison. methods:using pass 11 and related calculation formula calculate sample sizeof two sample means and two sample proportions by casestudy.results: the two sample means were equal by using pass 11 and the formula given. comparing the two sample proportions, sample size required for non-inferiority tests was 111 cases, and sample size required for equivalence tests was 154 cases, which the result was very close to software （respectively112/154）. conclusion:under the same accuracy, the formula described in this article was simple, easily achievable, easily acceptable, and practical; while for pass 11, its software interface is simple, easy to operate, and output faster.【key words】non-inferiority；equivalence；sample size；pass设计一项非劣效性/等效性试验必须考虑统计学方面中样本含量的计算这一重要问题，其中主要是基于终点变量和效应测量方面[1]。
非劣效临床试验的统计学考虑
非劣效临床试验的统计学考虑在医学研究和药物开发领域，临床试验是至关重要的环节，用于评估新疗法或新设备的有效性和安全性。
其中，非劣效临床试验旨在验证新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的比较效果，本文将详细介绍非劣效临床试验中的统计学考虑。
非劣效临床试验是指通过比较新疗法或新设备与现有标准疗法或设备的疗效，来评估新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
非劣效临床试验通常采用双盲、随机、对照的设计，以消除偏倚和增加试验的可靠性。
在非劣效临床试验中，统计学原理是试验设计和数据分析的基础。
通过运用随机化和对照原则，能够减少偏倚、提高试验的内部效度和外部效度，并最终得出可靠的结果。
在非劣效临床试验中，样本的选取是至关重要的。
通常，研究人员会根据研究目的、研究假设、研究人群和研究资源等因素来制定样本的选取原则。
在确定样本的选取原则后，研究人员需要选择适当的试验组和对照组。
试验组为接受新疗法或新设备的患者，对照组为接受现有标准疗法或设备的患者。
在选择试验组和对照组时，研究人员需要考虑匹配和随机化的原则，以减少偏倚对试验结果的影响。
研究人员还需要评估试验结果的置信区间。
置信区间是用于描述试验结果不确定性的指标，通常是指从样本统计量加减一定比例的抽样误差所得到的一个范围。
在非劣效临床试验中，置信区间的评估对于判断新疗法或新设备的非劣效性具有重要意义。
在非劣效临床试验中，常用的统计学方法包括但不限于以下几种：意向性分析：这是非劣效临床试验中最重要的统计学方法之一。
它按照患者的原始分组进行统计分析，从而能够充分利用所有收集到的数据。
随机化分组和盲法：这些技术有助于减少偏倚，提高试验的内部效度和外部效度。
参数估计和假设检验：这些技术用于描述和解释试验结果，以及推断新疗法或新设备是否非劣于现有疗法或设备。
结论与启示非劣效临床试验在评估新疗法或新设备的疗效方面具有重要意义。
通过运用统计学原理和方法对试验结果进行分析，研究人员可以得出可靠的结论，从而为临床医生和患者提供更多有效的治疗选择。
最新非劣效、等效性、优效性
非劣效、等效和优效性检验及其适用范围摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显著性检验代替非劣效等设计的检验的情况，下文探讨了二者的区别及适用范围。
关键词：非劣效试验等效性试验优效性试验一、传统检验和区间检验药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研究，以判断和区别其实际的疗效如何，审评中我们常见到的错误是采用如下传统的假设检验：无效假设H0: A药的疗效-B药的疗效＝0备择假设H1：A药的疗效≠B药的疗效结论：如P>0.05,按α＝0.05的检验水准不能拒绝H0假设，如P≤0.05，则接受H1假设。
目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床试验判断药物的疗效是不合理的，它不能准确区分两药疗效差异的方向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义，因此国际普遍采用非劣效、等效或优效性假设检验。
传统的假设检验之所以不合理，在于两个方面,一方面它所推断的是两个总体均数在统计学是否不相等，是纯粹的统计学意义，而未体现实际的临床意义，虽然有单双侧之分,如单侧为H0:μ1-μ2=0,H1:μ1-μ2>0(或μ1-μ2<0),但它检验的依然是样本所代表的总体均数的统计学含义，而未将实际临床意义包含进来考虑。
另一方面，对于传统检验的结论，如P>0.05,表示两药疗效的差别无统计学意义, 不拒绝H0假设，说明现有数据尚无法对两药疗效的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受H0假设，并非认为H0假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不够，尚需更大样本量进行检验；如P≤0.05，两药疗效的差别有统计学意义,也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优效、等效或非劣效的。
因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法，提出以临床意义的差异Δ来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效性检验的概念和方法。
临床试验中的非劣效性试验设计与分析
临床试验中的非劣效性试验设计与分析临床试验是评估新药物、新治疗方法或新诊断工具疗效与安全性的重要手段。
在传统的临床试验中，通常采用的是非劣效性试验设计与分析方法，以确定新治疗方法是否不劣于标准治疗或对照组。
一、非劣效性试验设计非劣效性试验是一种特殊的临床试验设计，与传统的优劣效性试验有所不同。
在传统的优劣效性试验中，目标是证明新治疗方法是否优于对照组，而在非劣效性试验中，目标是证明新治疗方法对效果的损失是可以接受的，即新治疗方法不劣于标准治疗或对照组。
在非劣效性试验设计中，需要确定两个重要的参数：非劣效性边界和样本大小。
非劣效性边界是一个预先确定的差异值，表示新治疗方法与标准治疗或对照组之间所允许的最大差异。
样本大小的确定则需要根据研究的目的、预计效应大小和统计学方法来进行。
通常，为了保证试验的统计学功效，需要选择足够大的样本大小。
二、非劣效性试验分析在非劣效性试验中，需要进行合适的统计学分析来评估新治疗方法与标准治疗或对照组之间的差异。
常见的分析方法包括置信区间法和假设检验法。
1. 置信区间法：置信区间法是常用的非劣效性试验分析方法之一。
通过计算相应的置信区间，可以判断新治疗方法与标准治疗或对照组之间的差异是否超过了预先设定的非劣效性边界。
如果置信区间完全位于非劣效性边界的左侧，则可以推断新治疗方法不劣于标准治疗或对照组。
2. 假设检验法：假设检验法是另一种常用的非劣效性试验分析方法。
通过设定适当的零假设和备择假设，进行统计检验来判断新治疗方法与标准治疗或对照组之间的差异是否超过了预先设定的非劣效性边界。
如果零假设被拒绝，即新治疗方法与标准治疗或对照组之间存在显著差异，那么可以推断新治疗方法不劣于标准治疗或对照组。
三、实施非劣效性试验的注意事项在进行非劣效性试验时，需要注意以下几个关键问题：1. 非劣效性边界的选择：选择合适的非劣效性边界是非常重要的，它决定了新治疗方法与标准治疗或对照组之间差异的允许范围。
非劣性等效性试验的样本含量估计及统计推断
非劣性等效性试验的样本含量估计及统计推断一、本文概述Overview of this article本文将详细探讨非劣效性试验的样本含量估计及统计推断。
非劣效性试验是一种在医药、生物统计等领域广泛应用的研究方法，主要用于评估新药物或新疗法与已有疗法相比是否非劣效，即是否至少与已有疗法一样有效。
此类试验的关键在于如何合理估计样本含量，以及如何基于样本数据做出准确的统计推断。
This article will explore in detail the sample size estimation and statistical inference of non inferiority experiments. Non inferiority testing is a widely used research method in fields such as medicine and biostatistics, mainly used to evaluate whether new drugs or therapies are non inferiority compared to existing therapies, that is, whether they are at least as effective as existing therapies. The key to such experiments lies in how to reasonably estimate the sample size and how to make accurate statistical inferences based on sample data.本文将首先介绍非劣效性试验的基本概念及其在医药等领域的应用背景。
随后，我们将重点讨论样本含量的估计方法，包括基于假设检验和置信区间的不同方法，并探讨各种方法的优缺点及适用条件。
新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准
临床试验与生物统计新药临床非劣性及等效性试验中的例数估计和等效标准郑青山1,孙瑞元1,陈志扬2(1安徽省药物临床评价中心、皖南医学院弋矶山医院,芜湖241001;2华中科技大学同济医学院,武汉430030) [摘要] 根据新药临床研究的要求和特点,提出临床非劣性及等效性试验例数估计的简算法和查表法,并探讨确定等效标准(δ)的几种方法,可供例数估算时参考。
[关键词] 非劣性试验;等效性试验;样本含量;等效标准[中图分类号]R969.4 [文献标识码]B [文章编号]1003-3734(2003)05-0368-04Sample size estimation and equivalence margin innoninferiority and equivalence trialsZHEN G Qing2shan1,SUN Rui2yuan1,CHEN Zhi2yang2(1A nhui Provi ncial Center f or Drug Cli nical Eval uation&Yijishan Hospital ofW annan Medical College,W uhu241001,Chi na;2Tongji Medical College,Huaz hongU niversity of Science and Technology,W uhan430030,Chi na)[Abstract] Based on the character and requirement of new drug clinical trials,a simple algorithm for sample size estimation and some methods for determination of equivalence margin(δ)in noninferi2 ority and equivalence clinical trials were provided in this paper.[K ey w ords] noninferiority trial;equivalence trial;sample size;equivalence margin 临床试验中作两药等效判别,不能依据“显著性检验P>0.05”,而应采用“非劣性或等效性试验(noninferiority or equivalence trials)的P<0.05”[1～3]。
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验
从临床试验实例看优效、等效和非劣效试验-结合一些临床试验的例子对优效、等效和非劣效试验再做一点阐述，权当加深理解吧。
让我们先看一个简单的例子(J Am Acad Dermatol 2003;48:535-41)：为了证实地氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效和安全性，研究者设计了一项地氯雷他定对比安慰剂治疗慢性荨麻疹的随机对照双盲试验。
本试验选择的主要终点是与基线相比搔痒评分的变化。
假设标准差为1.0分，每组需要100例病人在0.05的显著性水平上有90％的把握能检验出两组0.5分或更多的差别。
最后结果地氯雷他定与基线相比搔痒评分的变化为1.05，安慰剂组为0.52，p<0.001. 结论地氯雷他定可以有效治疗慢性荨麻疹。
以上这个例子就是一个最经典的优效性试验的例子，即通过安慰剂对照试验显示试验药物优于安慰剂，从而证实试验药物的疗效。
这种安慰对照的优效性试验在临床试验的发展进程中起到了鼻祖的作用，以前对于某种疾病还没有治疗药物的时候，一种新药物的出现，往往会选择安慰剂对照来证实疗效，当然随着越来越多标准药物的出现，以及出于伦理等方面的考虑，现在安慰剂对照的试验也开始变少，但它在药物研发中的地位是决不能抹杀的。
随着医学的发展，现在各个疾病基本上都有自己有效的治疗药物，这时我们推出一种新药，往往在选择对照时，不得不选择那些已有的有效治疗药物，所以相比较安慰剂对照试验，阳性对照试验越来越多，而阳性对照试验最理想的情况是，你的药物优于阳性对照药物，这和上文中提及的安慰剂对照试验一样，是证实你的药物的疗效的最好的也是最有力的方法。
这种阳性对照的优效性试验在现在我们的临床试验中发挥了很重要的作用，怎么说呢，一种新药的出现，如果它有突破性的进展，最大的证明就是你的疗效优于现在这种疾病的标准治疗药物，而此时阳性对照的优效性试验就是你证明你疗效的最理想的选择。
给大家介绍一个药物研发历史上一个很著名的阳性对照优效性试验的例子－EVIDENCE研究。
新药临床试验效果评估方法及数据分析
新药临床试验效果评估方法及数据分析随着医疗技术的不断进步和新药的研发，临床试验成为评估新药疗效和安全性的重要环节。
本文将探讨新药临床试验中常用的效果评估方法以及数据分析的重要性。
一、新药临床试验效果评估方法1. 主要终点指标评估主要终点指标是新药临床试验中用来评估药物疗效的最重要的指标。
常见的主要终点指标包括生存率、疾病缓解率、疾病控制率、治疗有效率等。
这些指标能够直观地反映出新药对患者的治疗效果，是临床试验评估新药疗效的核心。
2. 次要终点指标评估次要终点指标是用来评估新药临床试验中次要目标的指标。
次要终点指标可以作为主要终点指标的补充，更全面地评价新药的疗效。
常见的次要终点指标包括生存时间、生活质量、安全性评估等。
3. 副反应评估副反应是新药治疗过程中可能出现的不良反应。
副反应评估是新药临床试验中的重要环节，可以评估新药的安全性。
常见的副反应评估方法包括统计不良事件发生率、比较不良事件的严重性和频率等。
4. 统计学方法新药临床试验需要使用统计学方法对数据进行分析，以得出准确的结论。
常用的统计学方法包括描述性统计分析、生存分析、方差分析、多因素分析等。
通过统计分析，可以评估新药的疗效，确定新药是否具有临床应用的价值。
二、数据分析的重要性1. 为临床决策提供依据数据分析可以将海量的临床试验数据变成可读的、可理解的信息，为医生和患者提供决策依据。
通过数据分析，可以确定新药的疗效和安全性，帮助医生在临床实践中选择适合的治疗方案，为患者提供更好的治疗效果。
2. 提高新药开发效率数据分析有助于提高新药开发的效率和成功率。
通过对临床试验数据的分析，可以了解到新药的优势和劣势，及时发现问题并进行修正，有效地减少新药开发的失败率。
此外，数据分析还可以为新药开发提供重要信息，指导研发团队制定下一步的研究方向和策略。
3. 确定新药的价值数据分析可以评估新药的疗效和安全性，从而确定新药的临床应用价值。
通过对数据的分析，可以得出新药是否具有临床意义，是否可以作为常规治疗手段，是否有进一步研究的价值。
非劣效临床试验样本量计算
非劣效临床试验样本量计算非劣效临床试验（Non-inferiority clinical trial）是指在对比两种治疗方案时，试验者预先设定了一定的非劣效边界（non-inferiority margin），试验的目的是证明新的治疗方案与对照方案之间的差异小于这个非劣效边界，从而能够判断新的治疗方案的有效性。
样本量计算通常依赖于以下几个因素：1. 非劣效边界（non-inferiority margin）：非劣效边界的设定应该根据临床经验和先前的研究结果来确定。
非劣效边界越小，要求的样本量越大。
因此，在样本量计算中非劣效边界的选择非常重要。
2. 预计的事件率（event rate）：试验中需要估计两种治疗方案的事件发生率，即对照方案的事件发生率和新方案的事件发生率。
这可以根据先前的研究结果或者临床经验来估计。
3. 验证所需的统计功效（statistical power）：试验者需要设定试验的统计功效，即试验能够检测到非劣效边界之内的差异的概率。
通常情况下，统计功效的设定为80%或90%。
4. 显著性水平（significance level）：显著性水平是指试验中拒绝原假设的概率。
常用的显著性水平是0.05根据上述因素，样本量计算可以使用统计学方法，如Z检验、F检验或卡方检验。
在非劣效非劣效临床试验中，样本量计算通常使用Z检验。
样本量计算的公式可以如下表示：n=[(Z1-α/2+Z1-β)×(p1×(1-p1)+p2×(1-p2))]/(p2-p1)²其中n为总样本量，Z1-α/2为1-α/2分位数的Z值，Z1-β为1-β分位数的Z值，p1为对照方案的事件率，p2为新方案的事件率。
通过样本量计算，试验者可以得到所需的总样本量，从而招募足够的患者参与试验。
然而，样本量计算只是试验设计的一部分，还有其他的因素也需要考虑，如试验的可行性、临床实际情况等。
总之，非劣效临床试验样本量计算是一个重要的步骤，它可以帮助试验者确定所需的总样本量，从而保证试验结果的可靠性和准确性。
非劣效性、等效性临床试验
优效性试验（superiority）—显示优效性的设计通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂或优于阳性药，或由剂量反应关系证实疗效是最可信的。
此类试验称为优效性试验。
非劣效性（non-inferiority）—试验/等效性(equivalence)试验—显示非劣效性或等效性的设计，以阳性药物为对照，试验的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”，分别称为非劣效性试验和等效性试验稳定性假设（constancy assumption）—指阳性对照药物在既往研究（对安慰剂）中的效应量在当前的非劣效性或等效性试验保持不变。
检测灵敏度（assay sensitivity）—分辨某种治疗与较差的治疗或无效的治疗之间差别的能力，对优效性试验、非劣效性试验与等效性试验具有不同的意义。
优效性试验如果是成功的，即试验显示出试验药与安慰剂之间的差别，则检验灵敏度自然成立；对非劣效性和等效性试验而言，如果阳性药没有检测灵敏度，一个无效的试验药可能会因为非劣效性而错误地确认其疗效。
{无效药如何得出非劣效性}一、非劣效性/等效性试验中的样本含量估计（一）决定非劣效性/等效性试验样本含量估计的要素1. 非劣效性（non-inferiority）/等效性(equivalence)界值从临床意义上确认药物的疗效，需要事先确认评价的界值。
在优效性试验中，界值指试验药和对照药之间相差的临床上认可的最小值。
在非劣效性试验中指临床上可接受的最大值。
对非劣效性和等效性试验，它必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应差值（如果已知，可取去1/3或1/2）。
界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统计学专业人员才统计学意义上共同商定，而不是单独依赖于主要研究者或统计学专业人员。
优效性试验和非劣效性试验仅用一个界值，用δ0表示；而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值，分别用δ01和δ02表示，理论上两侧界值可以取不等距，但实际上有一般取等距。
(医疗药品)新药临床研究的例数估算问题
新药临床研究的例数估算问题medstar国家药品监督管理局最近对新药临床研究所需病例数做了规定。
按统计学中样本例数的估算方法，并不能适应新药临床研究的需要，因为临床研究的目的不仅要分析新药疗效，而且要了解新药的不良反应，所以必须有一定的基本例数,才能满足科研中重复原则的要求。
1新药临床研究的基本例数要求国家药品监督管理局规定临床研究的完成例数，见表1。
表1新药临床研究所需的病例数临床研究分期化学药中药(试验组(例) 盲法(对) 开放(例)临床试验Ⅰ期/ 20～30 20～30Ⅱ期≥100/ ≥100Ⅲ期≥300(试验组) ≥300Ⅳ期/ >2000 ≥2000等效性试验临床试验≥60/ /生物利用度18～24 / /同时规定：①新药临床研究应完成符合统计学要求的临床病例数；②应在临床药理基地中选择负责和承担单位,并经核准，如需增加承担单位或在基地以外的医疗机构进行临床研究,须另行申请并经批准；③临床研究可进行多中心临床试验,每个中心的病例数不得少于20例；④第一类新药(化学药)中的避孕药,Ⅱ期临床试验应完成不少于100对6个月经周期的随机对照试验,Ⅲ期临床试验完成不少于1000对12个月经周期的开放试验,Ⅳ期临床试验应充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。
我国现将临床试验分为4期，即将原来的Ⅱ期分为Ⅱ、Ⅲ期。
Ⅱ期采用随机盲法对照临床试验，着重于新药有效性的判断，并对安全性作初步评价，推荐临床给药剂量。
Ⅲ期临床试验采用扩大的多中心临床试验，在进一步评价有效性的同时，着重于安全性的评价，因此对临床研究所需的病例数也做了相应的规定。
首先，新药临床研究不得少于以上规定的最低例数。
从有效性方面看，若新药的有效率远大于对照药，统计学上进行例数估算，不需按新药临床研究规定的最低例数即可得到P＜0.05的结论，但进行例数估算时，代入公式计算的新药有效率是一估计值；另外，计算出的病例数只有理论意义，再加上病情、病种、病程、医院等诸多因素的影响，若按理论估算的病例数进行临床研究，未必得出预期的有效率和P＜0.05的结论。
优效性、等效性、非劣性研究的区别
我们进行临床试验的目的是检验药物（治疗）的效果，而效果往往是需要一个参照药物（治疗）的。
在临床试验中，研究参与人员往往对优效、等效、非劣效这三个概念不是很清晰，甚至对混用，尤其是在根据统计分析结果来推导结论时。
优效性研究假设如下：H0（无效假设，Null Hypothesis）：研究药物疗效—对照药物疗效<优效标准H1（备择假设，Alternative Hypothesis）：研究药物疗效—对照药物疗效=>优效标准当拒绝H0时，统计结论是可以认为研究药物疗效优于对照药物；当不能拒绝H0时，统计结论是不可以认为研究药物疗效优于对照药物。
非劣效性研究假设如下：H0（无效假设，Null Hypothesis）：研究药物疗效—对照药物疗效<非劣效标准H1（备择假设，Alternative Hypothesis）：研究药物疗效—对照药物疗效=>非劣效标准当拒绝H0时，统计结论是可以认为研究药物疗效不劣于对照药物；当不能拒绝H0时，统计结论是不可以认为研究药物疗效不劣于对照药物。
等效性研究假设如下：H0（无效假设，Null Hypothesis）：|研究药物疗效-对照药物疗效|>等效标准H1（备择假设，Alternative Hypothesis）：|研究药物疗效-对照药物疗效|<=等效标准当拒绝H0时，统计结论是可以认为研究药物疗效与对照药物等效；当不能拒绝H0时，统计结论是不可以认为研究药物疗效与对照药物等效。
而我们做的比较多是非等效研究，即当等效标准为0时，与等效性研究假设相反的研究。
假设如下：H0（无效假设，Null Hypothesis）：|研究药物疗效-对照药物疗效|<=等效标准=0H1（备择假设，Alternative Hypothesis）：|研究药物疗效-对照药物疗效|>等效标准=0当拒绝H0时，统计结论是可以认为研究药物疗效与对照药物不等效；当不能拒绝H0时，统计结论是不可以认为研究药物疗效与对照药物不等效（但不是等效）。
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（ &） 期临床新药0对照药最 行逐次校正。实际上% 低例数一般不少于 （ ） （ ） ， 自由度 & " "0& " " , " "0& " " 高达& （ ） 。用式 , 和 . 计算的例数只比逐次 7 + , 7 + （ ， 也即 & 校正计算者多 & 8 " # ’ ’ $ 8） " "0& " " 例时 只多&例 （ ， 基本上可忽略 , " " 0 & " "时也只多 & 例） 不计。 % 例数估算的实用简表 % " ! 计数资料例数估算表 见表& 。
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: 例数估计的简捷算法 : ; : 例数估算公式 一般统计书籍列出例数估算公式时， #及 $是 可以任意选择的， 还有单、 双侧的区别， 常使临床医 师难以选择。对于计数资料 （率） ， 其例数估算公式 为：
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中国新药杂志% " " ,年第& %卷第$期
等效性试验 （ ， ） 时： ! ! " # " $ ! " # % " 计数资料： （ ） !! & ’ # & % ’ () & *) # （ ’ % （ ／ ） （ ） 计量资料： !! & ’ # & % ’ ( " # + 其中 ! 是每组的估算例数， ，& 和! ! &!! %! % ） ／% 分别为试验药和参比药的例数； ) 是平均有效率， " 是估计的共同标准差， 是等效标准。 # 公式$$+ 为 " !" # % 的计算结果。如 " !" # & 时， 上式算得的非劣性试验例数再乘以 & ， 而等 # , + $ 效性试验所得例数再乘以& # % .即可。 当%组例数不等时， 如! ， 先按式 $ (! $ &!/ % 再按下式计算： （ ） ／ ， +算得 !， ! % ! &!! &0/ %! （ ） ／ ／ 。如新药与阳性药按 进 !( & 0/ % /!! / & 1 % & 行试验 （%期临床试验通常为& ） ， 则/ ， 如按式 1 & ! % （见 “& 例 &） ， 新药例数 ! . $+ 算得 ! !+ + # ,” &! （ ） ／ 阳性药例数 ! ／ + + ( & 0 % % !& , % 例， , % %! %!& -例。 ! " # 举例 例& ： 某新药拟进行%期临床试验， 与阳性药按 考察新药临床治愈率不差于 & 1 &的比例安排例数， 阳性药。根据以往的疗效和统计学的一般要求， 取 ， ， 等效标准 #!" ， 平均有效率 ! ! " # " $ !" # % # & $ " ， 每组需要多少病例？ ) ! " # + " % （ ） ／ 由式$得， !! & % # , $ ( " # + & * " # + " # & $ ! + +例 以上+ （ 的规定， +例低于我国最低例数 & " " 例） 故新药至少取& " "例进行试验。如上例作等效性分
［摘要］ 根据新药临床研究的要求和特点， 提出临床非劣性及等效性试验例数估计的简算法和查表法， 并探 ） 的几种方法， 可供例数估算时参考。 讨确定等效标准 （ ! ［关键词］ 非劣性试验； 等效性试验； 样本含量； 等效标准 ［中图分类号］& ’ ( ’ ) # ［文献标识码］* ［文章编号］ （ ） ! $ $ % + % , % # " $ $ % $ + $ % ( . + $ #
表! 计数资料 （有效率） 例; # 7 $ " # 7 " " # + $ " # + " " # ’ $ " # ’ " " # $ " # " " # $ $ " # $ " " # . $ " # . " " # , $ " # , " " # % $ " # % " " # & $ " # & " " # " $ （非劣性试验） # " # & $ 7 & & & & $ + & 7 + % , % % " % + & % 7 ’ , " , " 7 , " % 7 ’ % + & % " % , % & 7 + & $ + & & & $ 7 " # & $ % . 7 ’ " + + & " , & & $ & % $ & , % & , & , ’ & , & , % & % $ & & $ & " , + + ’ " . 7 % " # % & $ % + , 7 . 7 $ + $ ’ " ’ . ’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ . ’ " $ $ + . 7 , 7 % + & $ " # & + & & $ . % & + % ’ . , % & , " , 7 " . & & . % . . % + . % . . & & , 7 " , " , % & % ’ . % & + & $ . + &
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