生物等效性试验备案管理规定

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

生物利用度和生物等效性试验生物样品的

处理和保存要求

2004年5月美国FDA发布

2009年6月药审中心组织翻译

萌蒂制药有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

I. 引言 (1)

II. 背景 (1)

III. 抽样方法 (2)

IV. 对多个研究和多次运送的保存 (3)

V. 保留样品数量 (4)

VI. 各种研究设置下的职责 (4)

A 在CRO、大学、医院或医生诊所进行的研究 (4)

B SMO参与的研究 (5)

C 由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究 (7)

D 研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究 (8)

E 体外BE研究 (9)

VII. 吸入剂产品的例外情况 (10)

词汇表 (11)

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求 I. 引言

本指导原则旨在向研究申办者和/或药品生产商、合同研究组织（CRO）、中心管理组织（SMO）、临床研究者和独立的第三方机构提供以下方面的建议：按照21 CFR 320.38和320.63的要求，对相关生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究保留样品进行处理的方法。本指导原则将强调以下内容：（1）将用于BA和BE研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。另外，本指导原则还对§§ 320.38和320.63中的要点进行了说明和强调。

FDA的指导原则文件（包括本指导意见）不属于法律强制性责任，而只是说明本机构，目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。审评机构指导原则中所使用的词汇“应该，should”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。

57.生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

生物利用度和生物等效性试验生物样品的

处理和保存要求

2010年10月药审中心

I. 引言 (1)

II. 背景 (1)

III. 抽样方法 (2)

IV. 对多个研究和多次运送的保存 (3)

V. 保留样品数量 (4)

VI. 各类研究相关人员的职责 (4)

A 在CRO、大学、医院进行的研究 (4)

B SMO参与的研究 (5)

C 由SMO中参与的盲态药效学或临床终点研究 (7)

D 研究申办者和/或药品生产商进行的企业内部研究 (8)

E 体外BE研究 (9)

VII. 吸入剂产品的例外情况 (8)

词汇表 (9)

1

生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求

I. 引言

度（BA 则将强调以下内容：（1）将用于BA 和BE 研究的试验物质与参比标准品运送至研究机构的方法；（2）研究机构随机选择试验样品进行测试和选择原料作为保留样品材料的方法；（3）对保留样品进行保存的方法。

SFDA 的指导原则文件（包括本指导意见）不具有法律强制性，而只是说明本机构目前对本专题的看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了说明。审评机构指导原则中所使用的词汇“应该”的意思是建议的或推荐的、并非强制要求的。 II. 背景

为了防止研究申办者和/或药品生产厂商在BA 和BE 检测过程中可能出现偏倚和诈欺行为,，审评机构有必要规定研究申办者和/或药品生产商在将药物样品运送至试验机构之前，不得从试验样品和或参比标准品中分出保留样品,以保证保留样品确实是代表了为研究申办者和/或药品生产商提供用于试验的批产品。研究申办者和/或药品生产商应将试验物质和参比标准品批产品运送至试验机构，从而使试验机构可以随机选择试验样品和作为保留样品的材料。另外，药样还应贮存在申办者和/或生产商的原包装容器中（见第III 节）。

《药品研究机构登记备案管理办法》

《药品研究机构登记备案管理办法》是我国药品监管部门为规范药品

研究机构行为而制定的管理办法。其目的是加强对药品研究机构的监管，

确保其科学、规范地进行药品研究工作，保障药品的质量和安全性。本文

将从内容、目的、流程等方面对该办法进行详细介绍。

首先，登记备案的范围主要包括药品临床试验机构、药品非临床评价

机构、药品质量研究机构、药品生物等效性评价机构等。这些机构在药品

研究及评价过程中发挥着重要作用，对其进行登记备案能够确保其资质合

法合规，提高研究工作的可靠性。

其次，登记备案的条件是指药品研究机构需满足一定的条件才能够进

行登记备案。条件包括与药品研究活动相关的人员、设施和设备等方面的

要求，要求研究机构具备一定的科研能力和条件，能够独立、规范开展药

品研究。

再次，登记备案的程序主要包括申请、审核、审批等环节。药品研究

机构需向药品监管部门申请登记备案，提交相关材料和资料，包括组织机构、人员情况、设施设备等，同时需要提交药品研究计划及相应的质量控

制和风险评估文件。药监部门将对申请进行详细的审核，并进行现场考察，确保研究机构满足登记备案的条件。通过审核的申请将获得办法规定的登

记备案证书，有效期限为五年。

最后，《药品研究机构登记备案管理办法》的目的主要是加强对研究

机构的监管，确保药品研究工作的质量和安全性。登记备案的过程中，药

品监管部门将对研究机构的组织结构、人员素质、设备设施等进行严格审核，确保其具备进行药品研究的基本条件，并对其进行定期检查和监督。

通过登记备案的药品研究机构将能够为药品的合理使用和安全性提供有力支撑，提高药品审评的科学性和可靠性。

生物等效性样品的管理指导原则

1、简介：

本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。本指导原则的重点内容有：⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。⑶预留样品如何保管。（本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63，320.38 and 320.63）

2、背景：

由于80年代的通用药物丑闻，FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。1993年4月28日正式法规颁布。

在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。生产商应该多寄几批测试样品和对照样品，以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。产品应该保存在生产商提供的包装内。

在法规的序言中还提到，对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。

FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床

试验地点和分析样品场所的服务。这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。在很多案件中，检察人员发现临床机构将样品

退回生产商。在其他的案件中，生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。药效学或临床的等效性研究的端点通常很多，由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。更过分的事，一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。本原则明确了保留样品的责任方。

化学仿制药生物等效性试验备案管理规定

附件

化学药生物等效性试验备案范围和程序

一、备案范围

（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：

1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；

2.细胞毒类药品；

3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；

4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE 试验药品；

5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序

（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。

化学仿制药生物等效性试验备案管理规定

附件

化学仿制药生物等效性试验备案管理规定

（征求意见稿）

第一章总则

第一条为落实药品审评审批制度改革要求，优化仿制药审批流程，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》等，制定本规定。

第二条在中华人民共和国境内以药品注册、仿制药质量疗效一致性评价为目的开展化学仿制药生物等效性试验（BE试验）的备案和监督管理，适用本规定。

第三条化学仿制药BE试验备案，是指化学仿制药BE试验备案申请人（以下简称申请人）在化学仿制药研究过程中，在国家食品药品监督管理总局指定的信息平台按照要求提交备案资料，获得备案号后自行开展并完成BE试验的全过程。

第四条申请人提出备案申请并开展BE试验属于药品申请受理前的自主研制阶段，申请人应按照药品注册或仿制药质量疗效一致性评价的相关法律法规和技术要求开展研究，对研究的合法性、合理性、科学性、伦理符合性承担全部责任。BE试验完成后，申请人向食品药品监管部门提出药品注册或仿制药质量疗

效一致性评价申请并提交相关资料。

第二章基本要求

第五条境内申请人应当是在中国境内依法设立并能独立承担民事责任的组织或具有中国国籍的自然人，境外申请人应在我国境内指定一家代理机构或由其在境内设立的子公司、办事机构作为代理机构。

第六条申请人对备案及研究资料的真实性承担全部法律责任，确保申请备案资料真实、完整、准确，研究过程可溯源，并接受药品监督管理部门的监督检查。备案资料可作为药品监督管理部门监督检查的依据。

食药总局：化学药生物等效性试验由审批制改为备案管理

中国经济网北京12 月2 日讯根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》、《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》等要求，自2015 年12 月1 日起，化学药生物等效性试验由审批制改为备案管理。

一、注册申请人应按照药品注册的相关法律法规和技术要求开展BE 试验研究，确保研究的科学性、伦理合理性及研究资料的真实性、准确性，研究过程可追溯性。

二、注册申请人如需进行化学药BE 试验，可登陆国家食品药品监督管理总局化学药BE 试验备案信息平台，按要求填写备案信息，提交备案资料，获取备案号。

三、在填写备案信息前，注册申请人需将试验方案提请承担BE 试验的药物临床试验机构伦理委员会伦理审查，并与药物临床试验机构签署BE 试验合同。

四、注册申请人需监督承担BE 试验的临床试验机构及相关责任人按试验方案组织BE 试验。BE 试验完成后，由注册申请人向食品药品监管部门提出药品注册申请并提交相关资料。

五、各省食品药品监督管理局负责对本行政区域内的注册申请人、药物临床试验机构所开展的BE 试验进行日常监督管理，并对注册申请人完成的BE 试验数据的真实性、完整性进行核查。核查通过后，由核查人员起草核查意见，由省级食品药品监督管理局负责同志签发报国家食品药品监督管理总局。

六、国家食品药品监督管理总局对注册申请人的备案资料进行分析和技

化学药生物等效性试验备案范围和程序

附件

化学药生物等效性试验备案范围和程序

一、备案范围

（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：

1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；

2.细胞毒类药品；

3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；

4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；

5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序

（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。

BE生物等效性试验知识概述(一致性评价)

现对全体成员中个体体重进行描述: 1.平均值描述：均值150斤。
2.置信区间描述：均值150斤，全员随机选一人，其体重90%概率落在100斤至200斤之间。
3.1 法规基础-要求开展BE试验的2项法规
1.仿制药申报上市（原来没上市）
2.已上市药物一致性评价（原来已上市）
3.2 法规基础-备案平台导航
药时曲线
吸收速度： Cmax：达峰浓度 Tmax：达峰时间吸收程度：（Area Under Curve 曲线） AUC0-t：从零到最后可测浓度的血药浓度-时间曲线下面积 AUC0-∞：从零到无穷大时间内血药浓度-时间曲线下面积
2.2 BE评价标准-几何均值
定义：算数均值：Sn=a1+a2+a3…an 几何均值：Sn=a1×a2×a3…an
若受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数（AUC和Cmax）几何均值比值的90%置信区间（CI）在80.00% ~125.00%范围内（包括边界值），则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
1.主要药代动力学参数？ 2.几何均值？ 3.80%-125%？ 4.置信区间？
2.2 BE评价标准-主要药代动力学参数
A= Sn /n A= n √Sn
作用：消减离群值对结果的影响
举例： [1、2、3、4、5 、6、7、8、9、10] [1、2、3、4、500、6、7、8、9、10]

仿制药生物等效性试验指导原则2012版

《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》

第1章序言

第2章专业用语

第3章试验部分

A．口服普通制剂与肠溶制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

1．试验方法

1）试验计划

2）例数

3）受试者

4）给药条件

a.给药量

b.给药方法

①单次给药

②多次给药

5）测定

a.体液采集

b.采集次数与时间

c.测定成分

d.分析方法

6）停止给药时间

2．评价方法

1）等效性评价参数

2）生物学等效性判定范围

3）统计学分析

4）等效性判定

III.药效学试验

IV.临床试验

V.溶出试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

1）酸性药物制剂

2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂

3）难溶性药物制剂

4）肠溶制剂

4．溶出行为等效性的判定

VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品

2．试验结果

1）试验目的

2）溶出试验

3）生物等效性试验

4）药效学试验结果

5）临床试验结果

B．口服缓释制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

1．试验方法

2．评价方法

1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定

III.药效学试验及临床试验

IV.溶出度试验

1．试验次数

2．试验时间

3．试验条件

4．溶出行为等效性的判定

V.生物等效性试验报告的记录事项

C．非口服制剂

I.参比制剂与试验制剂

II.生物等效性试验

III.药效学试验及临床试验

IV.溶出替代试验及物理化学常数测定

V.生物等效性试验报告记录事项

D．可豁免生物等效性试验的制剂

附件

图1 生物等效性试验研究决策树

图2 溶出行为相似性判定

图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定

序言

本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出试验提供了与BE试验相关的重要信息，所以实施溶出试验。

药品注册分类

化学药注册分类大变动，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定》征求意见稿

为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，昨日（11月6日），国家食药监总局官网发布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。

《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》

为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，制定本工作方案。

一、工作原则

按照分类科学、标准严格、质量提高的原则,在原有化学药品注册分类的基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。首先，根据药品的安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，根据药品原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制，对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。

二、化学药品新注册分类及说明

新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下：

（一）根据物质基础的原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。其中，创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

药物临床试验机构管理规定

第一章总则

第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗机构管理条例》，以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，制定本规定。

第二条药物临床试验机构是指具备相应条件，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和药物临床试验相关技术指导原则等要求，开展药物临床试验的机构。

第三条从事药品研制活动，在中华人民共和国境内开展经国家药品监督管理局批准的药物临床试验（包括备案后开展的生物等效性试验），应当在药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构应当符合本规定条件，实行备案管理。仅开展与药物临床试验相关的生物样本等分析的机构，无需备案。

第四条药品监督管理部门、卫生健康主管部门根据各自职责负责药物临床试验机构的监督管理工作。

第二章条件和备案

第五条药物临床试验机构应当具备的基本条件包括：

（一）具有医疗机构执业许可证，具有二级甲等以上资质，试验场地应当符合所在区域卫生健康主管部门对院区（场地）管理规定。开展以患者为受试者的药物临床试验的专业应当与医疗机构执业许可的诊疗科目相一致。开展健康受试者的Ⅰ期药物临床试验、生物等效性试验应当为Ⅰ期临床试验研究室专业；

（二）具有与开展药物临床试验相适应的诊疗技术能力；

（三）具有与药物临床试验相适应的独立的工作场所、独立的临床试验用药房、独立的资料室，以及必要的设备设施；

（四）具有掌握药物临床试验技术与相关法规，能承担药物临床试验的研究人员；其中主要研究者应当具有高级职称并参加过3个以上药物临床试验；

国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告(2015年第257号)附件

附件

化学药生物等效性试验备案范围和程序

一、备案范围

（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：

1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；

2.细胞毒类药品；

3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；

4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；

5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序

（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。

生物等效性试验和等效性判定标准

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发布日期20110913

栏目化药药物评价>>综合评价

标题生物等效性试验和等效性判定标准

作者王凌张玉琥

部门化药药学二部

正文内容

1、生物等效性判定标准设定的背景

生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作

用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床

效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方

法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和

速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收

的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T max和C max。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T max和C max等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则初稿

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则

（初稿）

药品审评中心

2012年10月

一、引言.............................................................................................................. 错误!未定义书签。

二、背景.............................................................................................................. 错误!未定义书签。

三、抽样方法 (1)

四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2)

五、留存样品的数量 (3)

六、研究承担机构的职责....................................................................... 错误!未定义书签。

（一）在试验机构进行的临床研究 (4)

（二）SMO参与的研究 (4)

（三）在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5)

七、吸入制剂的例外情况 (6)

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求

技术指导原则

一、引言

本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织（CRO）、研究机构管理组织（SMO）、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）试验用药品处理和保存方法的建议。本指导原则重点讨论以下内容：（1）用于BA和BE研究的试验用药品（包括受试制剂和参比制剂，下同）提供至药品临床试验机构（以下简称试验机构）的方法；（2）试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法；（3）留存试验用药品的保存方法。

生物等效性试验备案程序及范围

一、备案范围

（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：

1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；

2.细胞毒类药品；

3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；

4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；

5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序

（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出

申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。