输血相关性移植物抗宿主病的研究进展_王毅力

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收稿日期:2004-10-20
作者简介:郭沫化(1971-),女,在读硕士,主治医师。

研究方向:糖尿病性心肌病。

输血相关性移植物抗宿主病的研究进展
王毅力,邓秀芝,高健(威海市立医院,山东威海264200)
Research A dvance in Transfusion Associated Graft V ersus Host Disease
WANG Y-i li,DENG Xiu-zhi,GAO Jian(The Municipal H osp ital o f Weihai City,Weihai264200,China)
Abstract:Objective The basic requirements for the incidence of transfusion associated graft versus host disease(TA-GVHD)are:(1)transfer of imm unocompetent cells;(2)histoincompatibility of donor and recip-ient;(3)immunological inability of the recipient.The result of interactions betw een donor and host cells is an activation and clonal ex pansion of donor T cells,which leads to the release of cytokine and the destruction of target cells and tissues of the recipient.The ty pical clinical features are fever,skin rash,hepatitis,diar-rhoea and pancytopenia.TA-GVH D is rare,but its mortality is more than90%.TA-GVHD can be prevent-ed by irradiating cellular blood products with C-rays or ultraviolet radiation before transfusion.
Key words:T ransfusion;Graft versus host disease;Irradiation
摘要:输血相关性移植物抗宿主病(T A-GVHD)的发生需具备输入一定数量的免疫活性的淋巴细胞、供体与受体之间存在组织相容性及受者的免疫功能低下。

供、受体淋巴细胞相互作用,激活并使供者的T细胞克隆性扩增,导致细胞因子释放,继而损伤受者的细胞和组织,典型的临床表现有发热、皮疹、肝炎、腹泻和全血细胞减少。

本病虽少见但其病死率高达90%以上。

输注前,将血液或血细胞进行C-射线或紫外线照射,可预防T A-G VHD的发生。

关键词:输血;移植物抗宿主病;辐射
中图分类号:R593.1文献标识码:A文章编号:1001-8174(2005)01-0034-03
输血相关性移植物抗宿主病(T ransfusio n-associated graft v ersus host disease,T A-GVH D)是指免疫缺陷或免疫受抑的患者不能清除输入血液中的具有免疫活性的淋巴细胞,使其在体内植活增殖,将患者的组织器官识别为非己物质,作为靶标进行免疫攻击和破坏引起的一种致命性输血并发症。

1965年Hat howay等首先描述T A-G VHD[1],1985年,Holland提出/输
血相关性移植物抗宿主病0这一概念。

虽然其发病率低(0. 01%~0.1%)[2,3],但死亡率极高(90%)[4]。

我国首例T A-G VHD是1991年由沈柏均报道,至今国内有近10例报告。

本文对T A-GVHD发病病因学、临床表现、诊断、预防及治疗综述如下。

1发病病因学
在正常情况下,受体把输入供体的白细胞视为异物加以排斥,使供体的淋巴细胞在体内不能增殖、分化。

因此在一般情况,输血并不发生T A-GVHD。

G elly等提出了发生T A-GVHD 的3个条件[5]:(1)受者的免疫功能低下;(2)供、受体之间存在组织相容性;(3)输入血液中含有一定数量的免疫活性的淋巴细胞。

1.1受者的免疫状态目前大多数病例报道T A-GVHD常发生于免疫系统存在有严重缺陷或产生抑制的受体,包括先天性和后天性免疫缺陷者。

后天性免疫功能缺陷的患者包括大剂量化疗、放疗或免疫抑制疗法之后。

据美国国立癌症研究所报道,强烈化疗及放疗患者所引起的T A-GVHD发病率可达15% ~20%左右。

由于恶性肿瘤,特别是白血病及恶性淋巴瘤患者,一方面为帮助其度过机体免疫及骨髓造血机能严重受抑阶段,常需输血小板及浓缩红细胞等血制品,而这类血制品中含有T淋巴细胞;另一方面这些患者由于接受强化疗、全身放疗,已处在获得性或继发性免疫缺陷状态。

路谨等[6]报道200例免疫功能低下人群输血的回顾性调查,发现4例T A-GVH D患者中3例为急性淋巴细胞白血病(A LL),1例为多发性骨髓瘤,裴仁治等[7]报告1例输血相关G VHD为霍奇金病,而我们遇到1例也为A LL患者,提示在淋巴系统疾病可能更易发生T A-G VHD。

但近年来,有许多非免疫缺陷受血者也可发生T A-G VHD已被公认[8],特别是见于正常新生儿、心脏手术、动脉瘤修补术及胆囊摘除术等患者,这一类型患者发生T A-GVH D可能与新生儿免疫机能不成熟、手术失血过多、组织损伤产物释放而抑制宿主的免疫功能,导致宿主对异体淋巴细胞发生免疫耐受有关。

也可由于单倍体输血引起。

1.2供、受体间的组织相容性在直系亲属间输血特别是I级亲属间(父母与子女)输血发生T A-GV HD较非亲属间输血频率高。

多数学者认为,发病主要与供、受者的白细胞抗原(HLA)单倍型基因有关。

HL A配型调查表明,此类患者大多是HLA单倍型杂合子,而供血者是HL A单倍型纯合子,并与受血者的一个单倍型相同。

当供血者的单倍型与受血者相同时,干扰了受者的免疫系统,使其不能识别供血者的淋巴细胞为外来物,造成供血者淋巴细胞在受血者体内增殖,将受血者的组织器官看成异体组织细胞,产生排斥反应,大量破坏受血者体内造血系统、消化系统等组织细胞,产生致命的抗宿主反应[9]。

据统计HL A纯合子供体输给无关杂合子的受体,其具有共同的单倍体不同群体比率(发生T A-GVHD的风险率)美国为1/ 17700~1/39000,德国为1/6900~1/48500,日本为1/1600~1/ 7900[10]。

另外Ñ级亲属间输血合并TA-GVHD的预测危险性较非亲属间输血预测危险性,在美国人群中高12倍、德国人群高18倍、日本人则高21倍。

最近,贝鲁特美国大学医学中心报告1991~2001年10例T A-GVHD中9例是由于亲属间输血引起,值得重视。

1.3输入的具有免疫活性淋巴细胞数量发生T A-GVHD与所输入的存活淋巴细胞数量呈正相关,这类细胞数量与发病的严重程度关系密切。

所输入正常供血者的淋巴细胞数量越多,病情就越严重,病死率也越高。

动物实验证实输入的淋巴细胞数量越过107/kg(受者体重),就有发生T A-GV HD的可能,若<105/kg则不会引起T A-GVHD。

但有报道1例免疫缺陷患者仅接受了新鲜血浆8@104淋巴细胞/kg,也发生G VHD。

故对免疫功能低下的患者,血制品中的淋巴细胞必须减少到<102,才能确保不发生TA-GVHD[11]。

目前常用的血制品如新鲜全血、红细胞悬液、血小板和浓缩粒细胞中所含的淋巴细胞数量都在2@109/L以上,均达到了诱发T A-G VHD的条件[12]。

最易引起T A-G VHD的是白细胞(粒细胞)、全血(新鲜)、红细胞和血小板,其次是新鲜血浆,而冰冻血浆、冷沉淀,因制备过程中可能无完整的淋巴细胞,则不会导致T A-G VHD的发生。

1.4细胞因子风暴学说输入的具有免疫活性的淋巴细胞与宿主细胞相互作用,其结果是供者T细胞和自然杀伤(N K)细胞的活化。

活化的T细胞(包括辅助T和细胞毒性T细胞亚群)和NK细胞不断地释放大量的细胞因子:I L-2、T N F和I FN-C、IL-2能进一步活化供者T细胞并使其扩增,IF N-C、T N F-B和淋巴毒性T N F-A,又对GVHD时组织损伤具有明显的促进作用。

这些细胞和细胞因子的相互作用构成了G VHD发生了的网络系统。

近来,将这种逐级放大形成恶性循环的细胞因子网络系统,所致的大量细胞或组织损伤的过程,称之为0细胞因子风暴学说0。

T淋巴细胞直接损伤组织主要通过以下两条途径: (1)F as/F as配体途径:T细胞表达的Fas配体与靶细胞表面F as 结合,通过F as将细胞死亡信息传达到靶细胞内,引起细胞凋亡;(2)细胞毒性T淋巴细胞的胞质内含有穿孔蛋白和粒酶等致细胞坏死因子,可作用于靶细胞膜形成小孔,致细胞质破坏、DNA断裂,继而细胞凋亡。

2临床诊断
2.1临床表现T A-GVH D是一种免疫反应异常的全身性疾病,临床表现较为复杂,主要受损的靶器官是皮肤、骨髓、肠和肝。

一般于输血后4~30(平均21)天起病。

多数在输血后1~ 2周,初期可见向心性多形性皮疹,在面部、手心、脚心出现皮肤红斑、丘疹或麻疹样皮疹,色泽暗红略高于皮肤,然后遍及全身,常伴有高热,严重者可发生全身红皮病,形成水泡和皮肤脱落,在出现皮疹后,可有恶心、呕吐和腹泻,腹泻可为稀便、水样便或血水便。

腹泻多伴有腹痛,严重病例可出现肝区不适或疼痛、肝肿大、黄疸、AL T、AST、L DH等不同程度的增高,多数患者可伴有骨髓衰竭,导致全血细胞减少。

本病严重程度与骨髓移植后的急性GVHD4期相似,治疗无反应,因此病死率极高,在90%以上,症状一旦出现,进展迅速,大多在1个月内(8~ 50d,平均21d)死于骨髓、肝脏及消化道等多脏器衰竭、水电解质紊乱或败血症。

2.2T A-G VHD的辅助检查和组织病理学检查T A-GV HD 的确诊需有受者体内测出供者T细胞植活的证据,目前常用女
性患者提出男性Y染色体,DNA多态性分析及特异的分子探针杂交等方法来鉴别患者体内的供、受者淋巴细胞及皮肤浸润的供受者淋巴细胞,用这些方法来证实T A-GVH D,其特异性及敏感性均较好[13,14]。

近年来采用巢式P CR技术可快速检出女性患者外周血细胞及组织浸润的淋巴细胞中的Y染色体嵌合,采用PCR-SSO、HLA-DNA型对男、女两性患者均有早期诊断价值[15]。

皮肤活检是最容易做的早期组织学诊断,可见表皮细胞核异常,皮肤基底层变性、液化、嗜酸性细胞或卫星状坏死,真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润,表皮层过度角化或角化不良[16]。

肠道病理特征为肠上皮出现/爆炸样细胞0即细胞空泡变性,充满核碎片和细胞碎片。

此外还可表现肠黏膜有淋巴细胞浸润、隐窝脓肿或结构破坏。

2.3诊断T A-GVH D的临床标准(1)输血者1个月内出现皮疹,不表现为荨麻疹,亦不表现为非充血性明显隆起皮肤的浸润,此皮疹不能用药物过敏、白血病细胞浸润、感染等原因解释。

(2)输血后1个月出现水样泻,不能用感染、菌群失调以及放化疗相关的毒副作用解释。

(3)输血后1个月内出现严重的肝功能损害,不能用病毒性肝炎、药物性肝损害解释。

(4)皮肤活检结果提示T A-GV HD。

(5)不能用其它原因或放、化疗解释的全血细胞减少。

具备以上1~5项中任何两项者,可认为T A-G VHD诊断成立。

3治疗和预防
3.1治疗T A-G VHD一旦发生,治疗效果极差。

目前主要采用大剂量的糖皮质激素、抗淋巴细胞球蛋白、环磷酰胺、甲氨喋呤、环孢菌素A、抗T细胞单抗等,但尚未被临床实践所证实。

另有文献提出抗病毒药物A IT(azidothy midine)和蛋白酶抑制剂N M(nafamostat mesylate)合用。

免疫治疗如T N F单抗及输入少量供者白细胞也有报道[17,18]。

3.2预防T A-GVHD的病死率很高,又缺乏特异性治疗手段,因此该病主要以预防为主。

预防的原则有:(1)掌握好输血的适应证,避免不必要的输血,尤其输新鲜血液应谨慎。

血液越新鲜,引起T A-GVH D的危险性越大,尽可能输超过保存4天的血液,因为4天以内的血,含有大量存活淋巴细胞,排斥受血者细胞的机率增加。

(2)避免亲属间相互输血,单向匹配被认为是发生的危险因素,亲属间输血较无血缘关系间输血更易发生,因此应避免亲属间输血。

(3)血液辐照:使用C射线照射血液制品能使淋巴细胞失去增殖和分化的能力,有报道经过30~ 50G y照射血制品,不损伤红细胞、中性粒细胞、血小板的功能,为当前预防移植物抗宿主病唯一有效的方法。

Brubaker等推荐以30Gy的剂量照射血制品适宜于预防T A-GVH D发生。

(4)既往认为白细胞过滤器能去除血制品中99%的淋巴细胞,因此可预防T A-GVHD的发生[3,6,9]。

但是目前证明单用去除白细胞预防TA-GAHD没有效果,文献中有许多病人输用过滤去除白细胞的血液后发展成TA-GVHD的报告,然而,通过利用这种预防性的方法联合照射血单位,可能给病人提供了额外的保护。

(5)建议在下列情况下需要照射血液产品,即子宫内输血、家庭成员或HL A相匹配的个体捐献的血液和处于T A-GVHD 危险的病人,特别是器官移植的病人,将要进行异体或自体造血干细胞移植的血液病患者,先天性免疫缺陷以及霍奇金淋巴瘤的病人。

虽然血液辐照是预防T A-GVH D最确切的方法,但目前国内绝大多数血站及用血单位尚无辐射装备,常规对血制品进行照射来预防T A-GVHD还难以实现,紫外线照射可能是便于推广应用的方法,450mJ/cm2照射效果最佳,与25Gy射线照射效果相同。

针对国内实际情况,应加强用血方面的管理,严格掌握输血指征,提倡成份输血,避免一、二级亲属间的输血,对免疫功能缺陷的患者,在输血液制品时,应根据条件选用r射线来灭活或去除免疫活性淋巴细胞,以预防T A-G VHD的发生。

(本文承蒙哈尔滨医科大学张鹏主任医师审校,特此致谢!)
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收稿日期:2004-08-30;修回日期:2004-10-25
作者简介:王毅力(1963-),女,本科,副主任医师,研究方向:各种血液病的诊治。

脉压和脉压指数在心脑血管疾病中的意义
张荣(个旧市传染病医院,云南个旧661000)
Significance of Pulse Pressure and Pulse Pressure Index in Cardio-Cerebrovascu-lar Disease
ZHANG Rong(The I nf ectious Hosp ital of Gej iu City,Gej iu661000,China)
Abstract:T he relationship betw een pulse pressure(PP)and cardio-cerebrovascular disease is reviewed.T he increase of PP is associated w ith the incidence and progress of arteriosclerosis,coronary heart disease(CHD) and heart failure.It is also related to the mortality of cardio-cerebrovascular disease.For old patients,PP could predict the occurrence of CH D and the risk of stroke more effectively than systolic blood pressure.Re-cent studies have show n that pulse pressure index(PPI)reflects the intrisic and ambulatory compliance com-positively.PPI is superior to PP in evaluation of sclerosis of vessels.
Key words:Pulse pressure;Pulse pressure index;H ypertension;Coronary heart disease
摘要:综述了脉压(PP)与心脑血管疾病的关系,P P增大与动脉硬化、冠心病(CHD)、心力衰竭的发生发展及心脑血管疾病病死率的增加关系密切,对老年患者,PP较收缩压更能有效地预测发生CHD和脑卒中的危险。

近来研究显示脉压指数(PP I)综合反映了血管的固有顺应性和动态顺应性,在评价血管硬化方面较PP更有优越性。

关键词:脉压;脉压指数;高血压;冠心病
中图分类号:R443.5文献标识码:A文章编号:1001-8174(2005)01-0037-04
脉压(Pulse pressure,PP)与心脑血管疾病关系的流行病调查和临床随访日益受到重视,Benetos等[1]和M adhav eans等[2]发现PP增大与动脉硬化、冠心病、心力衰竭的发生发展及心血管疾病病死率增加有密切关系。

Franklin等[3]、Inor e等[4]和周北凡等[5]均对P P预测心血管事件的价值进行了深入探讨。

但PP在同一个体存在可变性,在不同个体存在着差异性,杨鹏麟等[6]提出了一个新的指标)))脉压指数(Pulse pressure index, PPI),试图更客观地反映血管硬化、评价其在心脑血管疾病中的意义。

1影响P P的因素及相关参数
1.1动脉因素PP即收缩压(SBP)与舒张压(DBP)的差值,由心肌收缩力、心搏量(SV)、动脉系统的弹性所决定。

动脉分弹性动脉和肌性动脉。

弹性动脉即靠近心脏的大动脉(包括主动脉、无名动脉、颈内动脉、锁骨下动脉、髂总动脉),管壁各层有丰富的弹性纤维,主要功能是源源不断地向前输送血液。

肌性动脉即中、小动脉,管壁中层有大量平滑肌纤维,主要功能是分配血液,靠管壁平滑肌收缩、舒张来调节器官和组织的血供。

因管径大小和管壁结构不同,在两类动脉连接处会出现部分血液反流,出现反向压力波(RP W),RP W可与下一次前向压力波(FP W)重叠使SBP增加[7]。

前向压力波速度(FP WV)越快, PRW出现越早,反向压力波速度(RPW V)亦越快,反向血流更易接近心脏,下次收缩期血管内压力会更大。

动脉硬化包括动脉粥样硬化和动脉退行性改变。

动脉硬化导致动脉弹性减退,顺应性受损,一方面使SBP增大,DBP降低;另一方面可增加压力波速度(PWV),使RPW提前,动脉壁扩张后回复提前,同时,收缩期前向血流提前和反向血流重叠,使SBP大幅度增加,PP 增大[7~9]。

血压由静态血压[平均压(M AP)]和脉冲血压(PP)两部分。