微生物学第06节 细菌耐药性

S. aureaus
抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系 抗菌药物的选择压力
二、细菌耐药性的遗传机制
遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获 得耐药性。 (一)固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药物的天然不
敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其
耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代
三、细菌耐药性的生化机制
细菌耐药的生化机制包括：
♣钝化酶的产生
♣药物作用靶位的改变 ♣抗菌药物的渗透障碍 ♣主动外排机制 ♣其他：细菌自身代谢状态改变等
（一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶（modified enzyme）是 耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗 菌药物活性的某种酶，它通过水解或 修饰作用破坏抗生素的结构使其失去 活性，如分解青霉素的酶或改变氨基 糖苷类抗生素结构的酶。
学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二
氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制
细菌繁殖。
影响叶酸代谢
(TMP)
TMP与磺胺药合用(复方新诺明)有协同作用
抗菌药物作用机制总结图示
第二节 细菌的耐药机制
一、细菌耐药性的概念 二、细菌耐药性的遗传机制 三、细菌耐药性的生化机制 四、细菌耐药性的防治原则
一、细菌耐药性的概念
-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需
的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细
菌无法形成坚韧的细胞壁。
-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合 蛋白（penicillin-binding protein, PBP）共价
结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当
PBPs与青霉素结合后，导致肽聚糖合成受阻。
重要的钝化酶有以下几种：
①-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的β-内酰胺 环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶 （ inactivated enzyme ），由染色体和质粒编 码。 在 G- 杆 菌 中 有 两 种 ： 超 广 谱 - 内 酰 胺 酶 （extended spectrum -lactamase, ESBL） 和AmpC -内酰胺酶。
三、抗菌药物的作用机制
根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作 用机制分为四类（表6-1）。
1.抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类
2.影响胞浆膜通透性（多粘菌素）
3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖
苷类） 4.抑制核酸合成：叶酸代谢；核酸合成 （磺胺类）
表6-1 细胞壁
β-内酰胺类 万古霉素
杆菌肽 环丝氨酸
代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属
特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药
性始终如一并可预测。
（二）获得耐药（acquired resistance） 1.获得耐药性概念
获得耐药性指细菌 DNA 的改变导致其获得 耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基 因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或 转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结
链霉素、庆大霉素
4.四环素类（tetracycline）
四环素、强力霉素等。
5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。
6.化学合成的抗菌药物
磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明
（SMZco）等。
喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌 酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、
氯霉素
林可霉素类 50S亚基抑制药
大环内酯类
结果细菌蛋白质合成受到干扰。
4.抑制核酸（DNA/RNA）合成
抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。 喹诺酮类：作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结 合，抑制mRNA的转录。
otic-resistant bacteria
M. tuberculolsis
E. coli
P. aeruginosa
S. dysenteriae S. pneumoniae
H. influenzae
N. gonorrhoeae
E. faecalis
Acinetobacter
身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸。
2.产生拮抗剂 细菌也可以通过增加生产代谢拮抗
剂来抑制抗生素，从而获得耐药性。耐药金黄色
葡萄球菌通过增加对 PABA 产量，从而耐受磺胺
类药物的作用。
第三节 细菌耐药性的防治原则
1.合理使用抗菌药物 ①制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规 范化用药，供临床选用抗菌药物参考。 ②严格根据适应证选用药物 ③病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药 敏试验，作为调整用药的参考。
（四）主动外排机制——药物被泵出菌体外
已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动
外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下
降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药 机制与细菌的多重耐药性有关。
主动外排系统示意图
（五）其他
1.改变代谢途径 细菌可通过改变代谢途径逃避抗 菌药物作用，如呈休眠状态的细菌或营养缺陷菌 均可出现对多种抗生素耐药。耐磺胺药的细菌自
细菌耐药性（drug resistance）
亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗 生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿 瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低 或消失的现象。
耐药性的程度
用某药物对细菌的最小抑菌浓度（ MIC ） 表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度 大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。
包括：
♣ 青霉素（ penicillin ）类：青霉素 G、甲氧西林
等。 ♣头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。 ♣头霉素：如头孢西丁。 ♣单环-内酰胺类：如氨曲南。 ♣ 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰 能。
♣ -内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活。
2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides）
3.加强药政管理
①加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测 网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的
耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。
②必须规定抗菌药物凭处方供应。 ③农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作 为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医 用抗菌药物产生耐药性。 ④细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一 段时期后敏感性有可能逐步恢复。
②两性霉素 B 和制霉菌素能与真菌胞膜上固 醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物 合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固 醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。
3.抑制蛋白质的合成
抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位 及作用时段各不相同。

氨基糖苷类 四环素类 30S亚基抑制药


影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改
变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细
菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变
导致对-内酰胺类抗生素亲和力极低而耐药。
（三）抗菌药物的渗透障碍
——药物不易进入菌体内
细菌细胞壁的障碍和 / 或外膜通透性的改变将 严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗 菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。 如细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细 菌为适应环境而形成的，可保护细菌逃逸抗菌药物 的杀伤作用。又如细胞膜上微孔缺失时，亚胺培南 不能进入胞内而失去抗菌作用。铜绿假单胞菌对抗 生素的通透性比其他 G－菌差是该菌对多种抗生素固 有耐药的主要原因之一。
地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能
力 , 细菌质粒能在细胞中自我复制 , 并随细菌分 裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。
②转座子介导的耐药性：转座子 （transposon, Tn）又名跳跃基因，是比质粒 更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌 间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增 加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 ③整合子（integron ）与多重耐药：整合 子是移动性 DNA序列，可捕获外源基因并使之 转变为功能性基因的表达单位。整合子在细菌 耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一 类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐 药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重 耐药。
②氨基糖苷类钝化酶：
由质粒编码，其机制是通过羟基磷酸化、
氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分 子结构发生改变，失去抗菌作用。 ③氯霉素乙酰转移酶（CAT）： 由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去抗菌 活性。
（二）药物作用靶位的结构和数量改变 ——抗菌药不易与细菌结合
导致与抗生素结合的有效部位发生变异，
抗菌药物的主要作用部位 细胞蛋白合成
氯霉素 四环素类
红霉素 林可霉素类 氨基糖苷类
细胞膜渗透性
多粘菌素类 两性霉素B
制霉菌素 酮康唑
核酸合成
磺胺药 甲氧苄胺嘧啶
利福平 喹诺酮类
1.抑制细菌细胞壁的合成

抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素） 抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽） 抑制胞浆内粘肽前体的形成(磷霉素、环丝氨酸）
④按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。
⑤用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的 感染则不任意采用多种药物联合。 ⑥严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合 用药，避免滥用。
2.严格执行消毒隔离制度
对耐药菌感染的患者应予隔离，防止 耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查 带菌情况，以免传播医院内感染。
第6章
细菌的耐药性
潘建平 教授
浙江大学医学院
第一节
抗菌药物的种类及其作用机制