治疗遗传性卵巢癌的新药_奥拉帕尼_唐跃年

［中 图 分 类 号 ］ Ｒ９７９．１ ［文 献 标 志 码 ］ Ａ ［文 章 编 号 ］ １００６－０１１１（２０１５）０４－０３７３－０３ ［ＤＯＩ］ １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－０１１１．２０１５．０４．０２２
Ｏｌａｐａｒｉｂ：ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
４ 适 应 证 与 用 法
奥拉帕尼 可 单 药 治 疗 有 害 或 疑 似 有 害 ｇＢＲＣＡ 突变导致 的 遗 传 性 卵 巢 癌，这 是 一 种 经 ＦＤＡ 批 准 的专门测定 ｇＢＲＣＡ 突变的 测 定 方 法。 口 服 剂 量 为 每 次 ４００ ｍｇ，２ 次／ｄ。 ４．１ 特殊人群的使用 ＦＤＡ 把奥拉帕尼归入 妊娠 Ｄ 类，认为奥拉帕尼可能存在危害胎儿的潜在风险。 对哺乳母亲，目前尚 不 知 奥 拉 帕 尼 是 否 在 人 乳 中 排 泄 ，由 于 多 数 药 物 可 从 乳 汁 中 排 泄 ，应 兼 顾 考 虑 药 物 对 母 亲 的 重 要 性 ，再 决 定 是 否 终 止 哺 乳 或 终 止 用 药 。 在儿童中，尚未建立 儿 童 患 者 使 用 奥 拉 帕 尼 的 安 全 性和 有 效 性。 对 老 年 人，在 ７３５ 例 晚 期 实 体 瘤 患 者 的 临 床 研 究 中，单 用 奥 拉 帕 尼 ４００ ｍｇ，ｂｉｄ 治 疗，≥６５岁患者的不良事件发 生 率 （５３．４％）明 显 高 于６５ 岁 以 下 患 者 （４３．４％）。奥 拉 帕 尼 对 肝 功 能 损 害患 者 的 影 响 尚 无 研 究 数 据，血 清 胆 红 素 ＞１．５ 倍 正常上限者不建议用奥拉帕尼治疗。对肾功能不全 患者的初步研究表明，轻度肾功 能 受 损（ＣＬｃｒ＝５０～ ８０ ｍｌ／ｍｉｎ），无 须 调 整 奥 拉 帕 尼 剂 量 ，但 患 者 应 密 切 监测毒 性；对 于 透 析 患 者 和 ＣＬｃｒ＜５０ｍｌ／ｍｉｎ的 患 者 ，不 建 议 使 用 奥 拉 帕 尼 治 疗 。 ４．２ 药 物 过 量 在 过 量 情 况 下 ，医 生 应 遵 循 一 般 的 支 持 措 施 ，对 症 治 疗 。
·药物与临床·
药 学 实 践 杂 志 ２０１５ 年 ７ 月 ２５ 日 第 ３３ 卷 第 ４ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４，Ｊｕｌｙ ２５，２０１５
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治 疗 遗 传 性 卵 巢 癌 的 新 药 ——— 奥 拉 帕 尼
唐跃年，金 樑，孙朝荣 （上海交通大学医学院新华医院药剂科，上海 ２０００９２）
奥拉帕 尼（ｏｌａｐａｒｉｂ，商 品 名 ＬＹＮＰＡＲＺＡ ○Ｒ）由 英国阿斯利康公司 研 发，是 一 种 创 新 的 口 服 多 聚 腺 苷二磷 酸 酯 核 糖 聚 合 酶 ［ｐｏｌｙ－（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓ－ ｐｈａｔｅ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ＰＡＲＰ］强 抑 制 剂 ，可 导 致 某些肿瘤细 胞 ＤＮＡ 修 复 途 径 的 缺 陷，优 先 杀 死 癌 细 胞 ；作 为 用 于 遗 传 性 卵 巢 癌 的 靶 向 治 疗 药 物 ，美 国 食品药品管理局（ＦＤＡ）于 ２０１４ 年 １２ 月 １９ 日 批 准 奥拉帕尼用于遗传性晚期卵巢癌的治疗 。 ［１］ 奥 拉 帕 尼 的 化 学 名 称：１－（环 丙 基 羰 基 ）－４－［５－ ［（３，４－二 氢－４－氧 代－１－酞 嗪 ）甲 基 ］－２－氟 苯 甲 酰 ］哌 嗪）。分子 式：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３，分 子 量：４３４．４６；结 构 式 见 图 １。
ＴＡＮＧ Ｙｕｅｎｉａｎ，ＪＩＮ Ｌｉａｎｇ，ＳＵＮ Ｃｈａｏｒｏｎａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｅｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏ－
ｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００９２）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｌａｐａｒｉｂ ｉｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐｏｌｙ （ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＰＡＲＰ）ｅｎｚｙｍｅｓ，ａｎｄ ｗａｓ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｂｙ ＡｓｔｒａＺｅｎ－ ｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＬＰ．Ｏｌａｐａｒｉｂ ｈａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｐａｉｒｅｄ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ ｃａｐａｂｉｌｉ－ ｔｉｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｔｈｏｓｅ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ（ＨＲＲ）ｐａｔｈｗａｙ．Ｏｌａｐａｒｉｂ ｉｓ ａｎ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒ－ ａｐｙ ｏｐｔｉｏｎ ｆｏｒ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＢＲＣＡ１ａｎｄ ＢＲＣＡ２ｇｅｎｅｓ．Ｏｌａｐａｒｉｂ ｃａｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｋｉｌｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｍｅａｎｓ，ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｒｅ ｍｕｃｈ ｓｍａｌｌｅｒ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｏｌａｐａｒｉｂ；ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ；ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ
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药 学 实 践 杂 志 ２０１５ 年 ７ 月 ２５ 日 第 ３３ 卷 第 ４ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４，Ｊｕｌｙ ２５，２０１５
２ 药 动 学 ［７］
２．１ 吸 收 口 服 给 药 奥 拉 帕 尼 胶 囊 制 剂，吸 收 迅 速，通常在给药 后 １～３ｈ 达 到 血 浆 峰 浓 度；多 次 给 药没有 明 显 蓄 积，给 药 ３～４ｄ 可 达 到 稳 态 血 药 浓 度。有限数 据 表 明，奥 拉 帕 尼 剂 量 超 过４００ｍｇ 后 ＡＵＣ 的增幅降 低。 奥 拉 帕 尼 合 用 高 脂 肪 膳 食 可 减 缓其 吸 收 速 度 （ｔｍａｘ延 迟 ２ｈ），吸 收 程 度 增 加 （平 均 ＡＵＣ 增加约２０％）。 ２．２ 分 布 单 剂 量 口 服 奥 拉 帕 尼 ４００ｍｇ，其 稳 态 表 观 分 布 体 积 为 （１６７±１９６）Ｌ；口 服 奥 拉 帕 尼 ４００ ｍｇ，ｂｉｄ，蛋 白 血 浆 浓 度 结 合 率 约 为 ８２％ 。 ２．３ 代谢 奥拉帕尼的代谢 主 要 由 ＣＹＰ３Ａ４ 酶 负 责。女 性 患 者 口 服 给 药１４Ｃ－ 奥 拉 帕 尼，原 形 药 物 占 循环放射性血浆的７０％；１５％ 原 形 药 物 被 代 谢，６％ 放射性出现在尿和粪便中。大多数代谢物是氧化反 应并经过葡糖苷酸 或 硫 酸 酯 偶 联 组 分 反 应，最 终 排 出体外。 ２．４ 排泄 单剂量口 服 奥 拉 帕 尼 ４００ ｍｇ后，终 末 端血浆ｔ１／２ 为 （１１．９±４．８）ｈ，表 观 血 浆 清 除 率 为 （８．６±７．１）Ｌ／ｈ。单剂量口服１４Ｃ－奥拉帕尼，７ｄ内 回 收放射 性 活 度 总 剂 量 ８６％，尿 排 出 ４４％，粪 便 排 出 ４２％。对肾功能损害 患 者 测 其 肌 酐 清 除 率 （ＣＬｃｒ）： 对轻度 肾 功 能 受 损 患 者 （ＣＬｃｒ ＝５０～８０ ｍｌ／ｍｉｎ， ｎ＝１４）相比于肾 功 能 正 常 者 （ＣＬｃｒ＞８０ ｍｌ／ｍｉｎ，ｎ＝ ８），奥拉帕尼的 ＡＵＣ 均值增加１．５倍，Ｃｍａｘ均值增加 １．２倍。对 透 析 患 者 和ＣＬｃｒ＜５０ｍｌ／ｍｉｎ患 者 没 有 实 验数据。对肾功能损害患者（ＣＬｃｒ＜５０ｍｌ／ｍｉｎ）和 肝 功能受损患者（血清胆红素 ＞１．５倍正常 上 限）不 建 议用奥拉帕尼治疗。 ２．５ 药物相互作用 ［８］ 体外研究表明，奥拉帕 尼 是 ＣＹＰ３Ａ４抑制剂，在高浓度时，奥拉帕尼是 ＣＹＰ２Ｂ６ 诱导剂。 在 一 组 遗 传 性 乳 腺 癌 患 者 试 验 中 （ｎ＝５７），奥 拉 帕尼与伊曲康唑（ＣＹＰ３Ａ 的强抑制剂）合用，奥拉帕 尼的 ＡＵＣ 和 Ｃｍａｘ分 别 增 加 了 ２．７ 倍 和 １．４ 倍。 模 拟生理学 药 动 学 （ＰＢＰＫ）模 型 表 明，合 用 适 量 的 氟 康唑（ＣＹＰ３Ａ 酶 抑 制 剂 ）可 以 分 别 提 高 奥 拉 帕 尼 ＡＵＣ ２倍 和 Ｃｍａｘ１．１ 倍。 另 一 组 药 物 试 验 中 （ｎ＝ ２２），奥拉帕尼与利福平（ＣＹＰ３Ａ 的强诱导剂）合用， 奥拉帕尼的 ＡＵＣ 和 Ｃｍａｘ分 别 降 低 了 ８７％ 和 ７１％。 使用模拟 ＰＢＰＫ 模型 表 明，依 法 韦 仑 （ＣＹＰ３Ａ 的 中 度诱 导 剂 ）可 能 会 降 低 奥 拉 帕 尼 的 ＡＵＣ５０％ ～ ６０％，降低 Ｃｍａｘ２０％～３０％。 体外研究还表明，奥 拉 帕 尼 是 Ｐ－糖 蛋 白 （Ｐ－ｇｐ）
［作 者 简 介 ］ 唐 跃 年，副 主 任 药 师．研 究 方 向：中 药 分 析．Ｅ－ｍａｉｌ： ｔｙｎ２０１８＠１６３．ｃｏｍ
图 １ 奥 拉 帕 尼 的 结 构 式
挥着重要作用 。 ［４，５］ 一 个 全 新 的 抗 肿 瘤 化 合 物 奥 拉 帕尼，它 是 ＰＡＲＰ 酶 的 强 抑 制 剂［６］，包 括 ＰＡＲＰ１、 ＰＡＲＰ２ 和 ＰＡＲＰ３。ＰＡＲＰ 酶 参 与 正 常 细 胞 稳 态， 如 ＤＮＡ 转录、细胞周期调控和 ＤＮＡ 修复。体外研 究表明，奥拉帕尼单 药 治 疗 能 够 通 过 已 知 合 成 致 死 程序 使 肿 瘤 出 现 退 化，ＤＮＡ 断 裂 双 链 无 法 积 聚，基 因组不稳定性增加；同 时 奥 拉 帕 尼 也 可 以 增 加 电 离 辐射和修复化疗后 ＤＮＡ 损 伤。 奥 拉 帕 尼 显 示 选 择 性抑制肿瘤细胞系 体 外 生 长，增 加 对 肿 瘤 细 胞 的 毒 性和抗肿 瘤 活 性。 其 诱 导 细 胞 毒 性 可 能 涉 及 抑 制 ＰＡＲＰ 酶活 性 和 增 加 形 成 ＰＡＲＰ－ＤＮＡ 复 合 物，从 而导致细胞稳态和细胞死亡的中断。