PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识(完整版)

PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识（完整版）

大量研究证明，PARP 抑制剂对复发性卵巢癌患者具有较好的疗效和安全性，而目前国内尚无卵巢癌 PARP抑制剂的诊疗共识。为了规范PARP 抑制剂的诊治，使更多患者获益，在马丁院士的倡议指导下，高庆蕾等12位专家共同撰写了 PARP 抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识，并于10月发表在《现代妇产科进展》。文章引用和综述了当下最前沿的治疗方案和临床研究，对医生的临床决策有较强的借鉴意义。

共识总结

含铂化疗被公认为卵巢癌的有效化疗，随着疾病的进程，复发性卵巢癌患者对含铂化疗逐渐耐药，需要维持治疗延缓患者的疾病进展时间，延长含铂化疗后的无铂间期。

对铂敏感复发的卵巢癌患者，在含铂化疗有效后(完全缓解和部分缓解)，推荐使用PARP 抑制剂进行维持治疗，可显著延长患者的无疾病进展时间。

目前国际上已经上市的PARP 抑制剂疗效类似，不良反应不同。奥拉帕利是第一个在欧美上市，也是第一个在我国上市的PARP 抑制剂，

累积病例数最多、安全性数据最完全、3 级以上血液学不良反应的发生率最低。

长期随访数据显示，约13% 的患者可长期获益于口服PARP 抑制剂维持治疗,患者耐受性良好(来自奥拉帕利研究数据)。

一.卵巢癌统计数据及PARP抑制剂上市获批情况

如果说“癌症”是最可怕的名词，那么对于女性而言，“卵巢”则是它前面最可怕的定语。众所周知，卵巢癌是常见的妇科系统肿瘤，也是致死率最高的妇科肿瘤。近年来，虽然临床手术方式在不断改进优化，新的化疗药物及方案也在持续更新和应用，但卵巢癌患者的总体预后仍未能得到很好的改善，晚期患者5年生存率仅为29%。

根据2015 年郝捷院士发表的中国癌症统计数据，我国每年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例，且发病率和死亡率均有逐年上升的趋势。患者在就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。在这些新发的卵巢癌患者中，卵巢上皮癌占据了绝大比例。在CA Cancer今年发布的卵巢癌数据统计（ovarian cancer statistics 2018）一文中可见，无论何种人种，卵巢上皮癌所占比例都是极高的，在亚裔中甚至达到了90%。

图1.卵巢癌在不同种族中的亚型分布，2010-2014.

PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，Poly ADP-ribose polymerase)抑制剂是一类新型的卵巢上皮癌靶向治疗药物。它在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要的作用，不但可抑制肿瘤细胞DNA 损伤修复，还能够增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。实际上，它也是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality) 概念获得批准上市的抗癌疗法。

图2.PARP1介导的DNA修复过程及PARP抑制剂的作用机制

二.PARP抑制剂在复发性卵巢癌维持治疗研究中的有效性和安全性

大量研究证明，PARP 抑制剂对复发性卵巢癌患者具有较好的疗效和安全性,可显著延长其PFS。

图3.FDA批准上市的PARP抑制剂

目前,在全球上市的PARP 抑制剂有3 种:奥拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。

奥拉帕利是经FDA获批时间最长，适应症最多的PARP抑制剂。今年8月22日已在国内获批上市，成为我国第一个获批的PARP抑制剂，用于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌的维持治疗。

图4.铂敏感复发（PSR）

综合来看，PARP 抑制剂的优势是相对较低的不良反应发生率和较好的治疗效果，这使其成为传统化疗之后最具潜力的维持治疗用药。

1有效性

目前PARP 抑制剂临床研究以及各国适应证均将部分铂敏感和完全铂敏感纳入铂敏感复发性（PSR）卵巢癌的定义。也就是说，研究证实，最后一次含铂化疗后≥6 个月后出现进展的铂敏感复发性卵巢癌患者均能从PARP 抑制剂维持治疗中获益。

奥拉帕利在2014年已在美国和欧洲上市，其有效性依据主要Study19和SOLO2两个大型临床试验。

表1.Study19和SOLO2主要有效性数据

Study 19研究结果表明，对于铂敏感复发上皮性卵巢癌患者而言，相比安慰剂组，化疗达到完全缓解或部分缓解后使用奥拉帕利做维持治疗的患者，PFS延长近一倍（8.4 m vs 4.8 m，HR=0.35,P＜0.001）。无论是何种亚组，奥拉帕利组患者的疾病进展风险较低。且长期随访数据提示，接受奥拉帕利维持治疗的患者有13%治疗时间超过5年，11%患者治疗时间超过6年，且BRCAwt的患者长期获益比例也类似，这也是目前所有PARP抑制剂中唯一的随访5年数据。这些复发性卵巢癌患者5年以后仍未出现疾病进展，且对治疗的耐受性良好。

图5 Study 19 中奥拉帕利治疗时间

SOLO 2研究是Study 19 的Ⅲ期验证性试验，入组标准定义为BRCA1/2突变的卵巢癌患者。

图6. SOLO2中奥拉帕利主要疗效结果

SOLO2研究结果表明，患者如果携带BRCA1/2基因突变，同时化疗后达到完全缓解或部分缓解，那么在维持期使用奥拉帕利，肿瘤进展的风险降低了70%，奥拉帕利组和安慰机组的PFS分别为19.1个月和5.5个月，疗效确切，将PFS延长了1年以上。

图7.2018ESMO上公布的SOLO1研究PFS数据

SOLO1研究是第一项评价奥拉帕利用于携带BRCA1/2突变的晚期卵巢癌含铂化疗后，一线维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心的大型III期临床研究，其结果已在德国慕尼黑的2018ESMO大会上公布：在中位随访时间41个月中，奥拉帕利组仍未达到中位PFS （安慰剂组中位PFS13.8个月），所有的患者随访至少3年，60.4 % 保持无进展。对比安慰剂，奥拉帕利能够显著改善患者PFS。

图8.2018ESMO上公布的SOLO1研究效应终点数据汇总

而PFS2的显著延长，提示奥拉帕利并未削弱患者从后续治疗中的获益。对于新诊断的携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利应考虑成为铂类化疗后的标准治疗。

2安全性

在安全性方面，该份专家共识认为“目前国际上已经上市的PARP 抑制剂疗效类似，主要差异在于不良反应不同；奥拉帕利累积病例数最