慢性乙型肝炎防治指引2019年版管见全文

慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）管见（全文）
中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年12月发布了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称《指南》）［1］，对规范CHB 的预防、诊断和治疗，帮助临床医师提高专业水平，缩小不同医疗机构和不同医师间医疗实践的差距具有积极作用。

但作为临床合理决策重要依据的《指南》，还有一些内容值得商榷。

本着学术争鸣原则，现结合有关研究结果和国内外相关指南，提出以下管见。

一■关于术语.自然史、临床诊断部分
术语、自然史、临床诊断这3部分内容之间交织较多，其名词、定义或诊断依据应注意统一，并符合中文习惯。

1.自然史的分期应符合自然史定义:
疾病的自然史是疾病从发生、发展到结局的整个过程［2］。

《指南》根据自然病程与现行习惯将自然史分为4期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。

未将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态包含在内，故不符合自然史”发展到结局的整个过程”。

近年来，鉴于功能性治愈作为乙型肝炎的理想结局已被广泛接受，故可参照2017 年的欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）指南，将HBsAg阴转或转换后的乙型肝炎康复或功能性治愈状态列为自然史的一个阶段［3］，可能这样更全面，也有利于进一步做到自然病程分期与临床诊断之间的对接。

2.术语或临床诊断应前后呼应并符合中文习惯：
"HBeAg阴性CHB"又称"再活动期"。

既然有"再活动期"，按照中文习
惯前面就应有“活动期"，而在此"再活动期”之前的却是"免疫清除期"，加上此"免疫清除期"虽有清除病毒的作用，但无病毒清除的结果，故若
"HBeAg阴性CHB"为"再活动期"，则按中文习惯"HBeAg阳性CHB"改为"免
疫活动期"较好。

3.感染者与携带者是包含关系而三序同关系：
临床诊断部分将"慢性HBV携带状态"又称为"HBeAg阳性慢性HBV 感染"将"非活动HBsAg携带状态"又称为"HBeAg阴性慢性HBV感染"，虽然2017年的EASL指南有此命名［3］，但若如此用在中文指南中值得商榷。

根据第9版《传染病学》对感染的定义及感染结果的分类，无论是显性、隐性、潜伏性感染，还是携带状态，都属于感染者［4］。

所以"HBeAg 阳性慢性HBV感染"应包括"慢性HBV携带状态"与"HBeAg阳性CHB"， "HBeAg 阴性慢性HBV感染"应包括"非活动HBsAg携带状态"与"HBeAg 阴性CHB"，"携带者"不应等同于“感染者"。

二■关于实验室检查部分
.相关指标的陈述应针对在CHB诊治中的作用
血清生物化学检查部分中关于“血清Y-GT"是这样陈述的，"正常人血清中Y-GT主要来自肝脏，酒精性肝病、药物性肝病、胆管炎合并肝内外胆汁淤积时可显著升高”。

未针对Y-GT在CHB诊治中的作用加以陈述（其他指标也存在类似问题），如此看来，似乎Y-GT在CHB的诊断治疗中的应用价值不大，而事实是Y-GT在CHB的诊断与治疗适应证筛选、病情评估中的价值已获得越来越多的认可和重视，尤其对于ALT和（或）AST正常或轻度升高的CHB患者[5]。

建议在血清生物化学检查部分列出的项目中更多地陈述其在CHB诊疗与预后评估中的作用。

2.检查指标的正常值可因检测设备与方法不同而不同，推荐的单一
缺乏代表性：
血清生物化学检查部分“总胆红素”的陈述为“肝衰竭患者总胆红素可＞171 pmol/L,或每天上升＞17.1 pmol/L",这是基于其正常上限值为17.1 pmol/L的前提下，实际上此数值可因检测设备与方法的不同而不同，如泰州市人民医院和泰州市中医院近年总胆红素上限值一直是23 p mol/L,临床应用时若不加以注意则可能误判。

若改为"肝衰竭患者总胆红素可＞10倍正常
上限值(upper limit of normal, ULN),或每天上升＞1倍
ULN"可能更符合临床实际。

此外，临床诊断部分"乙型肝炎肝硬化"第3
项中的④、⑤分别为“血生物化学检查显示白蛋白水平降低(＜35 g/L)"和" 血常规检查显示血小板计数＜100x109/L”,也存在这种现象，因为有些医疗机构或检查方法已将此两项指标的正常下限值分别调整为40 g/L和125x109/L。

三■关于病理学诊断部分
1.引用■翻译应注意校对，避免逻辑错误：
”王泰龄评分系统"中，炎症分级标准的“小叶内”2至4分的评分内容与纤维化分期标准的2至4分的评分内容完全相同与所引用文献⑹中的评分内容不一致，不符合逻辑。

在表3的Knodell评分系统中，评分内容” 汇管区炎症伴或不伴桥接坏死"中的"汇管区"应该是"汇管区周围”，因原文是"periportal"[7],且"汇管区炎症”是该评分系统的第3部分。

另外，既
然前文已指出碎屑样坏死(piecemeal necrosis , PN)是旧称，包括其缩写"PN"就不应在后面内容中仍反复使用。

2.评分系统应给予明确推荐：
纵观我国从1995年以来，有关病毒性肝炎防治方案或肝炎防治指南先后发布了6版，其中《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》中“推荐采用国际上常用的Metavir评分系统"［8］，1995、2001、2005、2010 年版指南和第9版《传染病学》推荐使用的均是“王泰龄评分系统”［9,10,11,12,13］，第9版《病理学》推荐的虽是Scheuer方案［14］，但与"王泰龄评分系统”大同小异，且1996年《中华病理学杂志》也对此评分标准进行了专门介绍［15］。

相对而言，其他评分系统虽然各有优势，但
在我国可能缺乏适用性，因为我国大多数临床肝病科医师和病理科医师熟悉
并使用较多的是"王泰龄评分系统"或"Scheuer方案"，《指南》只是将几种评分进行介绍，从国情与指南的适用性出发，建议直接推荐使用"王泰龄评分系统”的分级及分期标准，使评分系统更统一和可比较。

四■关于抗病毒治疗的适应证部分
1.应与临床诊断依据相统一：
抗病毒治疗的适应证是"血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，若
其人^持续异常(>ULN)且排除其他原因导致的ALT升高"，而CHB临床诊断的依据是HBeAg阳性者"HBV DNA定量水平(通常>2x104 IU/mL) 较高"，HBeAg阴性者"HBV DNA定量水平通常32x103 IU/mL , ALT 持续或反复异常"［1］。

其中有3处值得商榷：一是诊断依据中HBV DNA 需达到一定水平而抗病毒指征中是阳性即可；二是ALT"反复异常”是诊断的依据却未列入治疗的条件；三是治疗适应证中"ALT持续异常"的“持续” 应如何界定？在《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》中有"对HBeAg 阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3〜6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗"[8],可理解其"持续"为3〜6个月，但《指南》中未加说明。

建议抗病毒治疗适应证的"持续异常"改为"发现ALT异常或反复异常后，建议观察3〜6个月"，另外病毒定量也应在治疗指征与诊断依据间加以统一，不仅有利于实现自然病程分期与临床诊治的策略对接，而且也实现了临床诊断与治疗的对接，非侵入性指标与病理的对接。

2.放宽抗病毒治疗适应证应权衡利弊并注意临床与病理的统一：
抗病毒治疗适应证部分中的病毒学和生物化学门槛更低，可理解为从原来的“雪中送炭"过渡到“锦上添花"[16],总体上是HBV DNA阳性与ALT异
常的非肝硬化患者、HBV DNA阳性的代偿期肝硬化患者、HBsAg 阳性的失代
偿期肝硬化患者均应抗病毒治疗，但病理学要求仍与以前指南相同。

首先，若要承认并肯定肝组织学结果的“金标准"，就不应在重视一部分ALT轻度异常甚至正常的有显著肝组织病变及可能有不良隐患者的同时，忽视另一部分即使生物化学与病毒学有抗病毒治疗的适应证，但肝组织病变轻微或不明显，属于病理学无抗病毒治疗适应证的免疫耐受或免疫控制状态的感染者；其次，也要考虑到过度抗病毒治疗带来的耐药及经济等方面的问题，毕竟乙型肝炎不像丙型肝炎那样有根治药物，应避免陷入类似滥用抗菌药物的误区；再次，既然HBV DNA与ALT作为决定抗病毒治疗的门槛降低，那么肝组织
学变化的门槛是否也应该降低？
五、其他
1.引用文献的数据与原文不符：
流行病学部分"在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划前，HBV以母婴传播为主，占30%〜50%”,与引用文献中的"40%〜50%"不一致［17］。

同时，引用文献所引用的上一级文献中也查不到此数据［18］。

2.衡量单位或标准不统一，前后不一致：
如HBV DNA定量单位前面采用lg IU/mL ,后面采用IU/mL ,前后未能统一，易引起歧义或疑问；用于诊断的病理学依据有分级/分期(王泰龄评分系统)、组织活动指数(histological activity index , HAI)和纤维化评
分系统，如HBeAg阳性和阴性CHB的临床诊断中是3G2/S2，而非活动性HBsAg携带状态的临床诊断中是HAI<4。

3.引用文献方面似乎自引多，他引少:
关注了较多的实验室新指标，如HBV RNA定量、乙型肝炎病毒核心
相关抗原(hepatitis B core-related antigen , HBcrAg)、抗-HBc 抗体定量、Y—谷氨酰转移酶-血小板比值(Y glutamyl transpeptidase to platelet ratio , GPR)、血清高尔基体蛋白73(Golgi glycoprotein , GP73)、肝纤维化P-I-R 分类等，有助于在引导专业发展方向、指导临床诊治方面发挥重要作用，但多是国内专家的文献，且有些指标证据等级、应用价值和开展的普遍性均不高，有自引多、他引少的现象；此外，针对临床使用较多、实际指导意义可能更大的常规临床参数的讨论较少。

4.不良事件与不良反应的应用不当：
在NAs治疗部分富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)的使用介绍中，有“96周治疗期间，头痛(12%)、恶心(6%) 和疲劳(6%)是最常见的不良事件"，此处"不良事件”虽出现在英文参考文献中，但用在《指南》中则值得商榷。

因"头痛、恶心和疲劳”是合格的TAF" 在正常用法、用量情况下出现与用药目的无关或意外的有害反应"[19],所以此处用“不良反应”更恰当，况且《指南》使用“不良反应”有6处，而使用“不良事件"仅1处。

5.根据疗效决定是否停药的时间节点前后不一致：
在"干扰素-a治疗"部分，是"Peg-IFN-a治疗24周时，HBV DNA下降＜2 lg IU/mL且HBsAg定量＞2x104 IU/mL(HBeAg阳性者)或下降＜1 lg IU/mL(HBeAg阴性者)，建议停用Peg-IFN-a治疗”；而在推荐意见12 部分，是"HBeAg阴性CHB患者采用Peg-IFN-a抗病毒治疗。

治疗12 周时港HBV DNA下降＜2 lg IU/mL,或HBsAg 定量下降＜1 lg IU/mL, 建议停用Peg-
IFN-a治疗"。

同样是针对HBeAg阴性CHB者Peg-IFN-a 治疗的内容，使用单位不一致，前面是IU/mL,后面则用lg IU/mL;时间截点也不一致，前面是治疗24周，而后面却变成12周。

6.监测与随访的时间节点前后不一致：
监测与随访分治疗前(不适合治疗的携带者)、治疗中和治疗后，监测的目的主要有肝炎活动、疗效、药物不良反应和肝癌，间隔时间也受HBeAg 状态、治疗药物、年龄，以及是否存在肝硬化等因素的影响。

主要用于肝癌的监测方法是腹部超声检查和AFP检查，慢性HBV感染者的监测和随访管理部分推荐在携带者中是每6〜12个月1次，治疗中(维持应答者)与治疗停药随访1年后无肝硬化者是每6个月1次，肝硬化者是每3个月1 次。

此处有2个问题值得商榷，一是治疗停药随访1年后若仍持续应答，则属于再携带状态，其监测与随访的时间间隔应与治疗前的“携带者“一致，不应有6个月与6〜12个月的区别；二是HBV感染是肝癌的高危人群，《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》建议高危人群至少每隔6个月进行1 次检查［20］。

建议除非乙型肝炎患者已康复，否则随访监测的时间间隔不应超过6个月。