EGFR_TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略_巩晓瑞

关键词： 非小细胞肺癌； EGFＲ-TKI 耐药； 机制； 治疗策略 中图分类号： Ｒ734. 2 文献标志码： A doi： 10. 11877 / j． issn. 1672－1535. 2014. 12. 02. 07
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中超过 80% 为 非 小 细 胞 肺 癌 （ non-small-cell lung cancer， NSCLC） ［1］。近年来，随着分子生物学研究的不断 深入，EFGＲ-TKI 在晚期 NSCLC 分子靶向治疗方面 取得了 突 破 性 进 展， 使 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 （ progression-free survival， PFS ） 和 总 生 存 期 （ overall survival，OS） 延长，客观缓解率提高，生 存质量得到极大改善，但大部分患者在平均治疗 10 个 月 后 会 出 现 TKI 耐 药 导 致 治 疗 失 败。 本 文 就 EGFＲ-TKI 在 NSCLC 治疗中产生耐药的机制及耐药 后的治疗策略作如下综述。
C-Met 基因是酪氨酸激酶家族成员之一，它可 以通过诱导有丝分裂和细胞运动而促进细胞转化及 肿瘤形成。其天然配体是 HGF，C-Met 与 HGF 结合 后使受 体 二 聚 体 化， 从 而 活 化 下 游 的 信 号 转 导 通 路，导致肿瘤细胞增殖、抗凋亡和转移。C-Met 扩 增的耐药机制为 C-Met 与 ErbB3 结合，绕过 EGFＲ 这一靶点激活下游 PI3K / AKT 介导的信号通路，促 进肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡，从而降低对 TKI 治 疗的敏感性。2007 年，Engelman 等［5］在研究发生 EGFＲ-TKI 获得性耐药的肺癌细胞系时发现，这些
1 EGFＲ-TKI 耐药的分子机制
1. 1 T790M 基因突变 目前 认 为 T790M 突 变 导 致 耐 药 的 机 制 为：
T790M 突 变 会 增 加 EGFＲ-L858Ｒ 敏 感 突 变 与 ATP 的亲和力，相对减弱了 EGFＲ 与 TKI 的结合能力， 从而产生 TKI 获得性耐药。2005 年，Pao［2］等报道 了 6 例接受 EGFＲ-TKI 治疗后出现疾病进展 （ progressive disease，PD） 的患者中有 3 例在复发的癌
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* 综 述＊
EGFＲ-TKI 耐药的分子机制及耐药后治疗策略
巩晓瑞 综述 马锐# 审校
大连医科大学临床肿瘤学院 辽宁省肿瘤医院内科，沈阳 110042
摘要： 系统阐述非小细胞肺癌 （ NSCLC） 患者 EGFＲ-TKI 耐药的分子机制及目前已知的治疗策略。资料来源于 PubMed 数据库及万方数据库。选取 2005 ～ 2013 年发表在核心期刊上的关于非小细胞肺癌 EGFＲ-TKI 耐药机制或耐 药后治疗的文献，综合达成共识的数据资料，得出数据综合的结果和结论： 目前已知的 EGFＲ-TKI 耐药的分子机制 有 T790M 突变、C-Met 基因扩增、BIM 多态性缺失、K-ras 基因突变、BＲAF 基因突变、EML4-ALK 融合基因突变及 转化为小细胞肺癌等，但针对各种耐药机制开发的药物多处于临床前或临床研究阶段，这些药物的研究为实现肺癌 个体化治疗提供了可能。
1. 5 EML4-ALK 融合基因突变 2007 年日本学者 Soda 首次在 1 例吸烟的肺腺
癌患者手术切除标本中发现了 ALK 和 EML4 融合而 成的变异基因。EML4-ALK 融合基因在动物体内外 均有致瘤活性，并在 NSCLC 发生发展过程中发挥 了重要的作用。2009 年，Shaw 等［10］在对 53 例 晚 期转移 性 NSCLC 患 者 进 行 EGFＲ-TKI 治 疗 时，19 例无 EML4-ALK 基因突变的患者疗效显著，34 例 对 EGFＲ-TKI 耐药的患者中有 10 例检测出 EML4ALK 融合基因。目前研究认为 ALK 基因重排后与 EML4 形成融合基因，会引起酪氨酸激酶异常表达， 从而导致 TKI 治疗无效。由此可见，EML4-ALK 融 合基因可 能 也 是 EGFＲ-TKI 原 发 耐 药 的 分 子 因 素 之一。 1. 6 BＲAF 基因突变
细胞中检测到 20 外显子 T790M 突变，而此突变在 治疗前不存在。因此，认为 T790M 基因突变是导 致 EGFＲ-TKI 获得性耐药的一种机制。随着临床研 究和检测技 术 的 不 断 更 新， 也 有 一 些 研 究 数 据［3－ 4］ 支持 T790M 突 变 具 有 选 择 性。所 谓 选 择 性 模 式， 即 T790M 突变耐药是因为肿瘤组织中原本就存在 T790M 突变的微小克隆，经 TKI 治疗后敏感的克隆 被杀灭，而含有 T790M 突变的耐药克隆得以保留 下来，产生耐药。基于现有的临床研究数据，患者 T790M 基因的平均突变率为 50%。 1. 2 C-Met 基因扩增
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得性耐药的分子机制之一。 1. 8 其他耐药机制
除了上述提及的耐药机制外，还存在其他的耐 药机制。主要包括： ①HEＲ-2 突变： HEＲ-2 突变后 可以持续激活受体，使肿瘤细胞不断增殖、转移， 是肺癌患者一个重要的不良预后因素。目前认为它 可能是 TKI 获得性耐药的机制之一； ②胰岛素样生 长因子受体 1 （ IGFＲ-1） 表达： IGFＲ-1 表达可以旁 路激活 EGFＲ 下游的 Ｒas / MAPK 和 P13K / AKT 信号 通路，导致患者对 EGFＲ-TKI 治疗无效。我们推测 IGFＲ-1 可能也是 TKI 耐药的一个因素； ③蛋白酪氨 酸磷 酸 酶 基 因 （ PTEN ） 缺 失： PTEN 缺 失 会 使 P13K / AKT 信 号 通 路 持 续 激 活，导 致 肺 癌 患 者 对 EGFＲ-TKI 的敏感性下降； ④研究表明上皮细胞-间 质转化 （ EMT） 高表达、上皮组织钙黏附蛋白低表 达都可能是 EGFＲ-TKI 耐药的因素。
K-ras 基因是 EGFＲ 下游信号转导通路中的关 键环节，K-ras 基因突变后不依赖于上游 EGFＲ 的 活化而直接激活 MAPK 信号通路，导致肿瘤细胞增 殖、转移等，是不良预后因素。其主要存在于吸烟 的肺腺 癌 患 者 中，与 EGFＲ 突 变 不 共 存。Califano 等［8］研究发现存在 K-ras 突变的患者应用 EGFＲ-TKI 治疗无效，这些患者并未取得生存获益，提示 Kras 基因突变导致 EGFＲ-TKI 原发性耐药，是其治疗 的反指 征。此 外，一 项 荟 萃 分 析［9］ 也 表 明 EGFＲTKI 对 K-ras 基因突变型与 K-ras 野生型患者的总有 效率 （ overall response rate，OＲＲ） 分 别 为 3% 和 26%。综上所述，K-ras 基因突变是 EGFＲ-TKI 原发 耐药的另一个重要的分子机制。
# 通信作者 （ Corresponding author） ，e-mail： marui2222@ sina．com
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细胞同时存在 C-Met 基因扩增和 ErbB3 / PI3K / AKT 通路活化，提示可能是 C-Met 过表达激活了 PI3K / AKT 通路。而联合使用 EGFＲ-TKI 和 C-Met 特异性 的 TKI 治疗耐药的肺癌细胞时，可以抑制肿瘤的生 长以及 ErbB3 与 AKT 的磷酸化，表明在有 EGFＲTKI 存在时肺癌细胞通 过 C-Met / ErbB3 / PI3K / AKT 信号通路促进细胞增殖和抗凋亡，从而导致获得性 耐药。近年也有研究支持 C-Met 扩增具有选择性， 2010 年 发 表 在 Cancer Cell 上 的 一 项 研 究［6］ 显 示： 16 例治疗前后都有肿瘤活检标本的患者，4 例患者 治疗后出现 C-Met 扩增耐药，检测这 4 例患者的标 本发现他们在治疗前就已存在 C-Met 基因扩增，提 示 C-Met 扩增可能具有选择性。C-Met 基因扩增导 致的 TKI 耐药究竟是获得性的还是选择性的，需要 进一步研究的证实。 1. 3 BIM 多态性缺失
2 EGFＲ-TKI 耐药后的治疗策略
EGFＲ-TKI 获得性耐药后还没有标准的治疗方 案，基于 目 前 的 研 究 状 况， 有 以 下 三 方 面 的 治 疗 策略。 2. 1 根据 TKI 治疗失败的临床模式选择治疗方案
吴一龙教授和杨衿记教授根据疾病控制时间、 肿瘤负荷的改变和临床症状等因素将 TKI 治疗失败 分为快速进展、缓慢进展和局部进展三种模式［14］。 快速进展是指 TKI 治疗的疾病控制时间 ≥3 个月； 与前一次疾病评价相比，多个病灶快速进展或非靶 病灶进展评分＞2； 症状评分为 2； 快速进展患者后 续治疗方法是停用 TKI，改为化疗，而接受化疗后 达疾病稳定 （ stable disease，SD） 的 EGFＲ 突变阳 性的患者可考虑再程使用原 EGFＲ-TKI 治疗。缓慢 进展是指 TKI 治疗的疾病控制时间≥6 个月； 与前 一次疾病评价相比肿瘤负荷无明显增加且非靶病灶 进展评分≤2； 症状评分≤1； 缓慢进展患者后续治 疗方法是继续使用原 TKI 治疗，以减慢肿瘤进展速 度，稳定部分进展的病灶。局部进展是指 TKI 治疗 的疾病控制时间≥3 个月； 颅外单病灶进展或颅内 局限性病灶进展 （ 在放射照射范围内） ； 症状评分 ≤1； 局部进展的患者后续治疗方法是继续原 TKI 治疗加局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤 为基本原则。
BＲAF 基因是 ＲAF 基因家族成员之一，通过介 导 ＲAS 与 MAPK 相 结 合，调 节 肿 瘤 细 胞 的 增 殖、 分化和程 序 性 死 亡。 一 项 回 顾 性 临 床 研 究［11］ 分 析 了 1046 例 NSCLC 患者的 BＲAF 突变情况，发现其 主要发生于肺腺癌患者，与 EGFＲ 及 K-ras 突变不 共存，推测 BＲAF 突变可能是 EGFＲ-TKI 原发耐药 的分子机制之一，但由于其在 NSCLC 中突变率仅 为 1% ～ 3%，因此 BＲAF 是否与 EGFＲ-TKI 原发耐 药有关还有待大样本的临床研究证实。 1. 7 转化为小细胞肺癌 （ SCLC）