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PD1和PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义

ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义乌日罕１，呼　群１，马　强２，赵繰慧３ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅＷｕＲｉｈａｎ１，ＨｕＱｕｎ１，ＭａＱｉａｎｇ２，ＺｈａｏＳｈｅｎｈｕｉ３１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００５０，Ｃｈｉｎａ；２ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｔａｆｆＲｏｏｍｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＦｏｒｅｎｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ／ＢｌｏｏｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＢａｏｔｏｕ０１４０４０，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００１７，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｉｔｉｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｔｈｅｋｅｙｃａｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅｏｎｅｏｆｆｏｃｕｓｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｒｅｇａｒｄｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＰＤ－１）ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ－Ｌ１）ｈａｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｒｅｉｎｔｏ，ＰＤ－１ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｈｅｃｋ－ｐｏｉｎｔｆｏｒｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴｃｅｌｌｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤ－Ｌ１ｂｙｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１ｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄｂｙｔｕｍｏｒ，ｌｅａｄｔｏｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｏａｓｔｏｒｅｓｉｓｔｔｈｅｌｅｔｈａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｔｈｅｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｆｉｎａｌｌｙ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１９，２７（０９）：１６３５－１６３８【提示性摘要】随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究，发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因，其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。

PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义

PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【摘要】目的检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T 细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2017(011)016【总页数】3页(P25-27)【关键词】原发性肺淋巴上皮瘤样癌;PD-1;PD-L1【作者】张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【作者单位】510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;汕头大学医学院胸外科【正文语种】中文原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是临床上较为少见的肿瘤, Begin等［1］首次报道该疾病, 有研究认为原发性肺LELC好发于不吸烟的青年, 较其他组织学类型肺癌平均年龄小、预后好［2］, 但仍具有侵袭和转移能力。

程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达与可切除胰腺癌患者预后的关系

程序性死亡受体-配体1(PD-L1)表达与可切除胰腺癌患者预后的关系李俊昊;王小林;余天柱;高珊珊;刘霄宇;浦宁;李长煜;陈颐;纪元;楼文晖【摘要】目的探讨行胰腺导管腺癌根治术的患者中程序性死亡受体-配体1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1)表达情况与胰腺癌根治术患者预后的关系.方法分析复旦大学附属中山医院普外科2015年7月至2017年8月68例行胰腺癌根治术患者的临床病理资料.根据病理结果将患者分为PD-L1表达阳性组和PD-L1表达阴性组.应用Kaplan-Meier法、Log-rank检验及Cox比例风险模型分析PD-L1表达与患者生存时间的关系.结果 68例患者平均年龄为62岁,PD-L1阳性51人,阴性17人.Kaplan-Meier法生存分析显示PD-L1阳性组患者的预后明显好于阴性组(P＜0.05),肿瘤大小和淋巴结转移情况与术后生存时间相关.对PD-L1阳性、肿瘤大小和淋巴结转移情况进行Cox比例风险模型多因素回归分析,PD-L1阳性、肿瘤大小和淋巴结转移情况均为胰腺癌患者术后生存时间的独立影响因素.结论 PD-L1表达与胰腺导管腺癌患者术后生存时间关系密切,可作为判断预后的辅助指标.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2018(045)006【总页数】5页(P788-792)【关键词】程序性死亡受体-配体1(PD-L1);胰腺导管腺癌;预后;生存时间【作者】李俊昊;王小林;余天柱;高珊珊;刘霄宇;浦宁;李长煜;陈颐;纪元;楼文晖【作者单位】上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;复旦大学附属中山医院普外科,上海 200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海200032;上海市影像医学研究所上海 200032;复旦大学附属中山医院介入治疗科,上海 200032;复旦大学附属中山医院病理科上海 200032;复旦大学附属中山医院普外科,上海 200032【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺导管腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,全世界每年有26万人死于胰腺癌[1],并且发病率逐年上升[2]。

PD-1免疫治疗和靶向治疗

项目有严格的入排标准，如果你确诊还未进行治疗，那么能成功入选的几率是比较大的；当然严格的病人筛选也是为了确保合适用药方案的病人能进行治疗，这也是对患者的负责。
特瑞普利单抗 (JS001)联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的安全性和有效性的单臂、开放、多中心的II 期临床研究“已正式启动。
pd-1的疗效？
不少人称PD-1为“抗癌神药”，这并非空穴来风，这样的临床数据在肿瘤治疗史上是绝无仅有的，跨时代的。国内肺癌权威吴一龙教授认为：这在以前都是不敢想的。
1、有效率：不是所有的肿瘤都是通过PD1这一个方法逃过白细胞监视，还有好多机制没有研究出来呢。目前各种肿瘤单用的有效率大约是20%
pd-1在国内发展状况？
截止目前，已经有8个PD-1抑制剂（6个PD-1抗体和2个PD-L1抗体）在国内上市；此外，已经上市的PD-1抑制剂不断拓展适应症。
pd1免疫治疗在国内开展时间比较短，相对化疗对病人身体比较友好，免疫治疗的原理是激发身体自身免疫力来杀害癌细胞，而化疗是好赖细胞一起杀，通常化疗后人体损伤程度高。
2、效果：晚期肺癌常规治疗5年生存率是6%，肺癌PD-1单药初治患者5年生存（OS）率为23.3%！其中初治患者的2年、3年和4年的OS率分别为49.0％、37.0％和31.0％。经治患者的2年、3年和4年OS率分别为30.1％、20.9％和18.2％。 TPS ≥50％的患者5年OS率可以达到29.6％。
2. MSI检测拿病理组织切片，或者抽外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。
3. 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测拿病理组织切片，或者抽外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。 TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

PD-1在急性白血病异基因造血干细胞移植后T淋巴细胞的表达

㊃论著㊃通信作者:王福旭,E m a i l :w f x h e b m u @163.c o mP D -1在急性白血病异基因造血干细胞移植后T 淋巴细胞的表达刘建宁,孙立,牛志云,温树鹏,王颖,张学军,王福旭(河北医科大学第二医院血液科;河北省血液病重点实验室,河北石家庄050000) 摘要:目的探究P D -1在急性白血病患者异基因造血干细胞移植(a l l o -H S C T )后外周血T 淋巴细胞表达的动态变化及临床意义㊂方法采集23例健康志愿者(对照组),40例急性白血病患者a l l o -H S C T (移植组)后1㊁2㊁3㊁4.5㊁6个月的外周血标本,采用流式细胞术对各标本C D 3+C D 4+㊁C D 3+C D 8+T 淋巴细胞程序性死亡蛋白1(P D -1)的表达水平进行监测,分析移植组和对照组的P D -1表达水平差异㊂结果急性白血病患者a l l o -H S C T 后1㊁2个月P D -1在C D 3+C D 4+㊁C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达水平高于对照组;3㊁4.5㊁6个月P D -1在C D 3+C D 4+T 细胞的表达水平高于对照组,且随移植时间呈现下降趋势,在C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达水平与对照组差异无明显统计学意义(P均>0.05)㊂结论急性白血病患者a l l o -H S C T 后早期P D -1在C D 3+C D 4+T 淋巴细胞的表达较正常水平升高且随移植时间呈现下降趋势;在C D 3+C D 8+T 淋巴细胞的表达于移植后早期呈现一过性升高㊂关键词:白血病;程序性细胞死亡受体1,造血干细胞移植,淋巴细胞中图分类号:R 733.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)03-0251-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.03.013E x p r e s s i o no fP D -1o nT -l y m p h o c yt e s i na c u t e l e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s pl a n t a t i o n L i u J i a n n i n g ,S u nL i ,N i uZ h i y u n ,W e nS h u p e n g ,W a n g Y i n g ,Z h a n g X u e j u n ,W a n g Fu x u D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e b e iK e y L a b o r a t o r y o f H e m a t o l o g y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :W a n g F u x u ,E m a i l :w fx h e b m u @163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o e x p l o r e t h e d y n a m i c c h a n g e a n dc l i n i c a l s i g n if i c a n c eo fP D -1(p r og r a mm e dc e l l d e a th p r o t ei n1)e x p r e s s i o n o nT -l y m p h o c y t e s i n a c u t e l e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n (a l l o -H S C T ).M e t h o d s T w e n t y -t h r e eh e a l t h y v o l u n t e e r s (t h ec o n t r o l g r o u p )a n d40p a t i e n t s w i t ha c u t el e u k e m i a (t h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p )w e r es e l e c t e d ,p e r i p h e r a lb l o o ds a m p l e sw e r ec o l l e c t e d1,2,3,4,5,6m o n t h sa f t e ra l l o -H S C T ,a n dP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+a n dC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t e sw e r e t e s t e db y t h e f l o wc y t o m e t r y.T h e d i f f e r e n c e s o f P D -1e x p r e s s i o n l e v e l s b e t w e e n t h e a l l o -H S C T g r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u p w e r e a n a l y z e d .R e s u l t s T h e e x p r e s s i o nl e v e l so fP D -1o n C D 3+C D 4+a n d C D 3+C D 8+T -l y m p h o c yt e si na c u t el e u k e m i a p a t i e n t si nt h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p a t1a n d2m o n t h sa f t e ra l l o -H S C T w e r eh i g h e rt h a nt h o s eo ft h ec o n t r o l g r o u p .T h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+T -l y m p h o c y t e i n t h e t r a n s p l a n t a t i o n g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e o f t h e c o n t r o l g r o u pa t 3,4,5a n d6m o n t ha f t e r a l l o -H S C T ,b u t t h e y s h o w e dad o w n t r e n dw i t h t h e t r a n s p l a n t a t i o n t i m e ,w h i l e t h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s i nC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t e h a dn o o b v i o u s s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e (P >0.05f o r a l l ).C o n c l u s i o n T h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 4+T -l y m p h o c y t e i n p a t i e n t sw i t ha c u t e l e u k e m i aa f t e r a l l o -H S C T w e r eh i g h e r t h a n t h o s en o r m a l l e v e l sa t t h ee a r l y s t a g ea n ds h o w e dad o w n t r e n d w i t ht h et r a n s pl a n t a t i o nt i m e ;w h i l et h eP D -1e x p r e s s i o n l e v e l s o nC D 3+C D 8+T -l y m p h o c y t ew e r e i n c r e a s e d t r a n s i e n t l y a t t h e e a r l y s t a g e a f t e r a l l o -H S C T.K E Y W O R D S :l e u k e m i a ;p r o g r a mm e d c e l l d e a t h p r o t e i n1;h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n ;l y m p h o c yt e 异基因造血干细胞移植(a l l o ge n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n ,a l l o -H S C T )通过移植物抗白血病效应(g r a f t -v e r s u s -l e u k e m i a ,G V L )实现了对血液系统恶性肿瘤的治愈效果,执行G V L 的供者T 淋巴细胞经历活化扩增及效应的过程后清除白血病细胞,成为中高危急性白血病(a c u t e l e u k e m i a ,A L )有效的治疗手段㊂而移植后复发是a l l o -H S C T 后最常见的死亡原因㊂一旦复发,预后很差,总体5年生存率仅为5%[1-2]㊂目前针对复发的治疗手段有:调整免疫抑制剂㊁补救性放疗化疗㊁去甲基化药物治疗㊁细胞治疗㊁靶向治疗等[3]㊂这些方案能起到一定程度上的改善效果,但结果仍不理想㊂白血病复发的可能原因包括白血病细胞的耐药机制,其生物学特性出现改变,对G V L 效应不㊃152㊃‘临床荟萃“ 2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2021,V o l 36,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.敏感从而实现免疫逃逸;也有研究表明白血病细胞丢失了不相合的H L A单倍体表型,导致主要或次要组织相容性复合体表达降低,不被免疫细胞识别从而复发;而肿瘤通过激活以程序性死亡蛋白1(P D-1)为代表的免疫检查点转导的负调控通路来抑制免疫反应逃避免疫的机制愈受重视㊂P D-1是表达于T 淋巴细胞的免疫抑制性受体,肿瘤细胞浸润的T淋巴细胞P D-1的表达突出明显,活化的T淋巴细胞经抗原识别后表达P D-1,并分泌干扰素,诱导组织中其配体(p r o g r a mm e dd e a t hl i g a n d-1,P D-L1)的表达,肿瘤细胞表达P D-L1与P D-1结合,抑制T淋巴细胞功能㊂本研究收集2019年3月至2020年2月于河北医科大学第二医院行a l l o-H S C T患者40例的临床资料,同期健康者23例,动态比较两组T淋巴细胞P D-1的表达水平,重点分析移植后患者T淋巴细胞表面P D-1表达水平变化及临床意义,以便为后期治疗提供参考,报道如下㊂1资料与方法1.1研究对象本研究所观察患者组病例均来自2019年3月至2020年2月于河北医科大学第二医院行a l l o-H S C T患者40例,男21例,女19例,平均年龄(33.30ʃ10.67)岁;急性髓细胞白血病(AM L) 21例,急性淋巴性细胞白血病(A L L)16例,慢性粒细胞白血病(C M L)加速期1例,急性混合细胞白血病(M P A L)2例㊂同期健康志愿者23例,设为健康对照组,其中男性15例,女性8例,平均年龄(45.65ʃ10.40)岁㊂所有患者均通过细胞形态学㊁免疫学㊁分子生物学及细胞遗传学等检查确诊,符合恶性血液病诊断标准[4]㊂研究均获得患者的知情同意并签署知情同意书,符合2013年修订的‘赫尔辛基宣言“的要求㊂1.2移植情况移植患者移植前原发病危险分层:高危17例,中危16例,低危7例[5-6]㊂移植均为亲缘供者,其中人类白细胞抗原(H L A)全相合12例,单倍型相合28例㊂干细胞来源:外周血干细胞(P B S C) 10例,因国内外研究表明采用脐带血等第三方细胞辅助a l l o-H S C T等促进供者造血干细胞植入,降低G V H D发生率,减少复发死亡率,改善a l l o-H S C T 预后[7-9],故研究对象中有30例患者干细胞源于P B S C+脐带血(C B)㊂血型相合20例,血型不合20例,供受者性别相同22例,不同18例㊂1.3预处理方案均采用清髓预处理方案,剂量均遵从中国a l l o-H S C T治疗血液系统疾病专家共识(I)[10]㊂见表1㊂表1移植患者组清髓预处理方案预处理方案例数药物剂量时间(d) m B u/C y5A r a-c2g/m2-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4M e C C N U250m g/m2-3m B u/C y+A T G17A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2B u/C y+F L A G1A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y40m g/(k g㊃d)-5~-4F l u30m g/(m2㊃d)-6~-2G-C S F5μg/k gB U/C y+F L A G+A T G3A r a-c4g/(m2㊃d)-10~-9B u3.2m g/(k g㊃d)-8~-6C y40m g/(k g㊃d)-5~-4F l u30m g/(m2㊃d)-6~-2G-C S F5μg/k gA T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2 TB I/C y4T B I4G y/d-5~-4C y60m g/(k g㊃d)-3~-2 T B I/C y+A T G7(其中3例加依托泊苷处理)C y1.8g/(m2㊃d)-5~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2T B I4G y/d-2~-1 T B I/C y+F L A G+A T G3A r a-c2g/(m2㊃d)-7~-4T B I4G y/d-9~-8C y40m g/(k g㊃d)-3~-2F l u30m g/(m2㊃d)-7~-4A T G2.5m g/(k g㊃d)-5~-2G-C S F5μg/k g-7~-4注:B u(白消安);C y(环磷酰胺);A r a-c(阿糖胞苷);M e C C N U(司莫司汀);A T G(抗胸腺细胞球蛋白);F l u(氟达拉滨);G-C S F(粒细胞刺激因子);TB I(全身照射)1.4干细胞动员㊁采集及回输动员应用重组人粒细胞集落刺激因子(r h G-C S F)皮下注射,r h G-C S F (5-10μg/k g㊃d),4~7天㊂第4~7天采集外周血干细胞,采集目标为MN Cȡ5ˑ108/k g受者体重, C D34+细胞ȡ2ˑ106/k g受者体重㊂本研究患者回输细胞情况为M N C中位数9.883(7.199,13.261)ˑ108/k g受者体重,C D34+细胞中位数4.434(3.621, 5.795)ˑ106/k g受者体重㊂1.5植入情况移植效果以造血干细胞回输后连续3天中性粒细胞计数>0.5ˑ109/L的第1天为粒细胞植入;不依赖血小板连续输注7天血小板计数>20ˑ109/L的第1天为血小板植入㊂1.6移植物抗宿主病(G V H D)的诊断与治疗移植后急性㊁慢性移植物抗宿主病参照N I H2005[11]㊁N C I2011[12]标准进行诊断和评估㊂G V H D的常规㊃252㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.预防采用环孢素A(C s A)+吗替麦考酚酯(MM F)+短疗程甲氨蝶呤(MT X)+芦可替尼,C s A起始剂量1.5m g/k g每12小时1次,静脉输注,-1天开始,消化道症状消失后改为口服,一般移植后3个月逐渐减量,6个月停用,根据复发风险和G V H D情况酌情缩短或延长其应用时间,MT X于+1㊁+3㊁+6天给药,并于用药24小时后给予甲酰四氢叶酸钙解救,个别患者给予预防性供者淋巴细胞输注(D L I)㊂G V H D的治疗首先根据环孢素浓度适当调整C s A 用量,同时给予甲泼尼龙1~2m g/k g,若病情3天后进展或5~7天后未缓解,考虑给予MT X㊁注射用重组人I I型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白㊁抗C D25单克隆抗体等二线药物治疗[13]㊂1.7病情监测分别于移植后1㊁2㊁3㊁4.5㊁6个月留取患者外周血㊁骨髓,进行血常规㊁骨髓细胞形态学㊁微小残留检测㊁融合基因㊁细胞遗传学㊁分子生物学等检测,骨髓㊁外周血供受者D N A嵌合㊁性染色体错配的监测,以评估患者疾病状态㊂微小残留检测采用荧光素标记的单克隆抗体及流式细胞仪检测细胞抗原的表达及表达量,本研究M R D阳性复发的患者6例,其中,AM L3例㊁B-A L L1例㊁T-A L L1例㊁M P A L1例,分别于移植后0.5㊁1.5㊁9㊁17㊁2㊁3个月复发,同时留取外周血标本监测P D-1的表达水平㊂1.8 P D-1检测实验所需试剂均购于B i o l e g e n d 公司,应用流式细胞仪(品牌:美天旎,型号: MA C S Q u a n t10)检测外周血标本P D-1在C D3+ C D4+,C D3+C D8+T淋巴细胞的表达水平㊂各取100u l抗凝处理后全血加入到2个E P管中,向管1中加入2u lC D8P a c i f i cB l u e(货号301033)㊁P D1-F I T C(货号329904)㊁C D4-P E/C Y7(货号300512)㊁C D3-A P C/C Y7(货号300426)㊁7A A D(货号420404),管2中加入同型对照C D8P a c i f i cB l u e㊁I g G1-F I T C(货号78080)㊁C D4-P E/C Y7㊁C D3-A P C/ C Y7㊁7A A D混匀,于4ħ环境下避光孵育10m i n;离心后弃上清液,并加入裂解液混匀,室温避光10-15 m i n以裂解红细胞㊂裂解后离心弃上清,加入F B S,重悬细胞,上机检测㊂应用F l o w j o软件分析:圈定细胞门P1门后,在P1门内设置C D3/S S C显示C D3占所有有核细胞的比例;在C D3门内,以十字门的方式画出C D4+P D1+/C D4-P D1+细胞;另外再在C D4门和C D8门内以画出P D-1+细胞的比例㊂1.9统计学方法应用S P S S22.0软件分析数据㊂定量资料采用均数ʃ标准差(x-ʃs)描述,移植组时间前后比较采用单因素重复测量方差分析,移植组与对照组比较采用M a n n-W h i t n e y U检验㊂定性资料采用率表示,比较采用χ2检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1移植后P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T淋巴细胞的表达水平变化移植后1~6个月P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T细胞的表达水平差异有统计学意义(P=0.002),且表达水平呈现逐渐下降的变化㊂见表2㊁图1㊂表2P D-1在T淋巴细胞的表达水平时间P D-1/C D3+C D4+T P D-1/C D3+C D8+T 移植后1个月49.39ʃ22.9738.27ʃ21.12移植后2个月43.75ʃ26.7528.51ʃ20.69移植后3个月26.92ʃ22.2518.79ʃ19.70移植后4.5个月28.59ʃ19.8317.12ʃ18.83移植后6个月25.26ʃ16.1211.64ʃ16.67 F值5.0828.492P值0.0020.002图1移植组P D-1表达水平随移植后时间的变化㊃352㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.2移植组1~6个月与对照组P D-1的表达水平比较结果发现移植后1~6个月P D-1在C D3+ C D4+T细胞的表达水平逐渐下降,但均高于对照组,移植后表达水平最低的第6个月和对照组P D-1的表达水平差异有统计学意义(U=54.000,P= 0.003);移植组P D-1在C D3+C D8+T细胞的表达水平在移植后1㊁2个月高于对照组(U=44.000,P< 0.01),移植后3㊁4.5㊁6个月C D3+C D8+T细胞和对照组P D-1的表达水平比较差异无统计学意义(U= 115.000,125.000,110.000,P=0.267,0.434,0.202)㊂2.3 P D-1表达水平对M R D阳性复发的提示意义根据34例M R D阴性组患者T淋巴细胞P D-1的表达数据,分别统计移植后1㊁2㊁3㊁4.5及6个月不同时间点表达水平的均值范围㊂本研究中M R D阳性复发患者6例,其中4例未于M R D阳性复发前采样检测均不纳入统计,1例复发患者在M R D复发前曾行D L I治疗,P D-1表达水平低于未D L I组,故未纳入M R D阳性组分析,剩余1例患者复发前3个月(移植后6个月)P D-1在C D3+C D4+㊁C D3+C D8+T 细胞的表达水平54.20%;37.30%,高于总体均值范围(29.27ʃ15.08)%;(17.18ʃ17.50)%㊂3讨论a l l o-H S C T作为治愈A L的主要治疗方案,移植物存在抗白血病效应(G V L)是造血干细胞移植能够治愈A L的主要机制㊂而移植后复发,严重影响着移植后患者的长期生存时间和状态,可能由G V L效应丢失导致㊂目前研究分析G V L效应丢失的原因:①白血病细胞H L AⅡ类分子丢失;②白血病细胞获得新的基因突变;③T淋巴细胞P D-1表达上调;④白血病细胞P D-L1表达升高㊂P D-1作为C D28家族的成员之一,表达于T淋巴细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞等多种免疫细胞,通过与其配体P D-L1相互作用引起T细胞衰竭而发挥负性免疫调控效应[14]㊂其转导的信号通路干扰T 细胞的活化和增殖,使T细胞处于衰竭状态,免疫细胞功能差,抑制性受体持续表达,妨碍免疫系统对感染和肿瘤细胞的最佳控制[15]㊂S i m o n e t t a等[16]分析了105例a l l o-H S C T受者分离的T细胞亚群上P D-1的表达,结果显示a l l o-H S C T后表达P D-1的C D3+C D4+和C D3+C D8+T细胞的比例在移植后早期明显增加,且P D-1在C D3+C D8+T细胞表面的表达只呈现了一过性增加,随时间推移逐渐趋于正常化,而在C D3+C D4+T细胞表面的表达呈现早期和长期的增加,虽有下降趋势,但在研究的所有时间点中(包括a l l o-H S C T后5年以上的患者),其表达比例仍明显高于健康对照水平㊂本研究显示,a l l o-H S C T后1个月到6个月P D-1在C D3+C D4+T细胞的表达一直处在高于健康者的水平,但有明显的下降趋势;而在C D3+C D8+T细胞的表达虽然也呈下降趋势,但在3个月开始,与健康者水平差异无明显统计学意义,与之前报道吻合㊂表明a l l o-H S C T 后P D-1在C D3+C D4+和C D3+C D8+T细胞表面的表达变化过程不同,C D3+C D4+T细胞表面P D-1表达上调持续时间相对长,不除外持续性升高,需延长研究时间证实;而C D3+C D8+T细胞表面P D-1则呈现瞬时过表达的特点㊂同时K o n g等[17]研究了a l l o-H S C T的AM L患者11例外周血样本并进行流式细胞术检测,其中5例在移植后2~6个月出现白血病复发,余6例在采血点(移植后3~6个月)一直处于缓解状态,结果发现在复发患者中始终检测到高表达P D-1的细胞比例增加,提示P D-1在a l l o-H S C T后白血病复发中有着预测价值㊂N o v i e l l o等[18]研究了P D-1等抑制性受体在32例AM L患者的骨髓浸润T细胞的表达在a l l o-H S C T后复发或完全缓解后的差异,发现移植后复发的患者P D-1在C D3+C D8+T细胞表达的比例均高于缓解的患者㊂本研究中分析复发患者复发前P D-1表达水平与对应移植后时间点未复发患者组表达水平的总体均值,发现了复发前P D-1在C D3+ C D4+㊁C D3+C D8+T细胞的表达水平高于未复发总体的现象㊂如报道所言,P D-1表达上调,其介导的信号通路抑制T淋巴细胞的功能活化,减少T淋巴细胞的增殖,增加T细胞功能缺陷㊂以此可推测,当移植后患者P D-1检测表达升高时,衰竭T细胞增加,机体免疫下降,从而促进肿瘤细胞逃脱免疫监视,导致疾病复发㊂基于以上研究,目前P D-1抑制剂在a l l o-H S C T 后患者的治疗中应用逐渐增多㊂B e r g e r等[19]在p i d i l i z u m a b的I期临床试验中,应用于8例AM L晚期患者,其中4例曾行a l l o-H S C T,1例于口服p i d i l i z u m a b第21天外周幼稚细胞从50%降至5%,提示P D-1抑制剂的抗肿瘤效果㊂R a v a n d i等[20]曾在对AM L患者的治疗中应用n i v o l u m a b,44例患者中有42例AM L患者,2例M D S高危患者,给予患者诱导化疗的同时,在第1~3天使用n i v o l u m a b, 3m g/k g,应答者接受最多5个巩固周期或行a l l o-H S C T,结果显示44例患者中34例(78%)患者达到完全缓解(C R)或部分缓解(C R i),其中在应答时有微小残留病的16例患者中9例(56%)给予了n i v o l u m a b维持治疗并在1~3个月后微小残留病转㊃452㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.为阴性㊂然而,P D-1抑制剂应用有效的同时, G V H D似乎也有所增加或加重的可能㊂R a v a n d i 等[20]研究的44例患者中18例行a l l o-H S C T,其中13例(Ⅰ~Ⅱ级8例,Ⅲ~Ⅳ级5例)发生a G V H D㊂H a v e r k o s等[21]对接受P D-1抑制剂治疗的31例a l l o-H S C T后复发的淋巴瘤患者进行了多中心回顾性分析,病例中8例(26%)死亡患者与抗P D-1治疗后新发G V H D有关,17例(55%)在开始使用抗P D-1后出现治疗应急型G V H D(6例急性,4例重叠,7例慢性),9例为Ⅲ~Ⅳ级的急性或重度慢性G V H D,表明P D-1抑制剂治疗可能并发严重和难治的G V H D㊂虽然也有恶性肿瘤移植后复发的早期临床试验中,未发现i p i l i m u m a b治疗会诱发或加剧G V H D[22];S i m o n e t t a等[16]在分析T细胞表面P D-1的表达与移植后并发症的关系时,也未检测到a G V H D患者C D4+㊁C D8+T细胞上P D-1的表达有显著差异,表明G V H D对a l l o-H S C T后T细胞上P D-1表达的影响很小㊂但P D-1抑制剂的临床应用在令研究者怀有希望的同时因是否直接影响G V H D 的发生而受阻,如何分离G V L效应和G V H D,在加强G V L效应的同时最大程度的减少或减轻G V H D 还需进一步研究,如联合其他免疫检查点抑制剂㊁减少应用剂量等㊂综合文献及研究结果,急性白血病患者移植后早期P D-1在C D3+C D4+T淋巴细胞的表达较正常水平升高且随移植时间呈现下降趋势;在C D3+ C D8+T淋巴细胞的表达于移植后早期呈现一过性升高㊂早期应用免疫抑制剂可能会减少复发,但对G V H D的相关性及预防需进一步研究㊂参考文献:[1] F r a s s o n iF,B a r r e t t A J,G r a n e n a A,e t a l.R e l a p s e a f t e ra l l o g e n e i cb o n em a r r o wt r a n s p l a n t a t i o n f o r ac u t e l e u k a e m i a:as u r v e y b y t h eE.B.M.T.o f117c a s e s[J].B rJ H a e m a t o l,1988,70(3):317-320.[2] M i e l c a r e k M,S t o r e r B E,F l o w e r sM E,e t a l.O u t c o m e s a m o n gp a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t h i g h-r i s k h e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e sa f t e ra l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c c e l lt r a n s p l a n t a t i o n[J].B i o lB l o o d M a r r o w T r a n s p l a n t,2007,13(10):1160-1168.[3] F a t h iA T,C h e n Y B.T r e a t m e n to fr e l a p s eo fa c u t e m y e l o i dl e u k e m i a a f t e r a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l lt r a n s p l a n t a t i o n[J].C u r r H e m a t o l M a l i g R e p,2014,9(2):186-192.[4]张之南,沈悌.‘血液病诊断及疗效标准“[M].3版.北京:科学出版社,2007.[5]中华医学会血液学分会.成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2017年版)[J].中华血液学杂志,2017,38(3):177-182.[6]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会.中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(10):837-845.[7]宁红梅,冯凯,陈虎,等.粘附分子与移植物抗宿主病[J].国外医学.输血及血液学分册,2004,27(2):102-106.[8] B l a z a rB R,M u r p h y W J,A b e d i M.A d v a n c e si n g r a f t-v e r s u s-h o s t d i s e a s eb i o l o g y a n d t h e r a p y[J].N e tR e v I mm u n o l,2012,12(6):443-458.[9] V i g o r i t oA C,C a m p r e g h e rP V,S t o r e rB E,e ta l.E v a l u a t i o no fN I H c o n s e n s u s c r i t e r i af o rc l a s s i f i c a t i o n o fl a t e a c u t e a n dc h r o n i cG V H D[J].B l o o d,2009,114(3):702-708.[10]中华医学会血液学分会干细胞应用学组.中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(I) 适应症㊁预处理方案及供者选择(2014年版)[J].中华血液学杂志,2014,35(8): 775-780.[11] P r z e p i o r k aD,W e i s d o r fD,M a r t i nP,e ta l.1994C o n s e n s u sC o n f e r e n c eo n A c u t e G V HD G r a d i n g[J].B o n e M a r r o wT r a n s p l a n t,1995,15(6):825-828.[12] F i l i p o v i c h A H,W e i s d o r f D,P a v l e t i c S,e t a l.N a t i o n a lI n s t i t u t e s o fH e a l t hc o n s e n s u sd e v e l o p m e n t p r o j e c t o nc r i t e r i af o r c l i n i c a l t r i a l s i n c h r o n i cg r a f t-v e r s u s-h o s t di s e a s e:I.D i a g n o s i sa n ds t a g i n g w o r k i n gg r o u p r e p o r t[J].B i o lB l o o dM a r r o w T r a n s p l a n t,2005,11(12):945-956. 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PD-1_PD-L1免疫抑制剂在HBV感染相关肝细胞癌中的有效性及安全性分析

2ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫抑制剂在ＨＢＶ感染相关肝细胞癌中的有效性及安全性分析程　然１，徐小元２１北京大学第三医院感染疾病科，北京１００１９１；２北京大学第一医院消化内科，北京１０００３４摘要：基于免疫检查点抑制剂特别是程序性细胞死亡蛋白１（ＰＤ－１）及程序性死亡受体配体１（ＰＤ－Ｌ１）抑制剂的肝细胞癌（ＨＣＣ）免疫联合治疗在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，ＨＢＶ感染被认为是ＨＣＣ发生过程中的主要危险因素。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫检查点抑制剂单药和联合治疗ＨＢＶ相关ＨＣＣ患者的安全性和有效性正在研究中，部分研究发现ＨＢＶ相关ＨＣＣ患者接受ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抑制剂治疗显示出与未感染ＨＢＶ者相似的效果，但关于ＨＢＶ激活相关的安全性问题尚未得出一致结论。

在此，本文系统回顾了ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻断免疫疗法应用于ＨＣＣ的临床试验，以阐明这种新型治疗方案在特定ＨＢＶ感染情况下的安全性和有效性。

关键词：乙型肝炎病毒；癌，肝细胞；程序性细胞死亡受体１；免疫疗法基金项目：国家科技重大专项课题艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治（２０１７ＺＸ１０３０２２０１－００４－００９，２０１７ＺＸ１０２０３２０２－００３）；消化系统炎性疾病新药临床评价技术平台建设（２０１８ＺＸ０９２０１０１６）；北京市科技计划（Ｄ１７１１００００３１１７００５，Ｄ１６１１００００２７１６００２，Ｄ１６１１００００２７１６００３）Ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－１／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＣＨＥＮＧＲａｎ１，ＸＵＸｉａｏｙｕａｎ２．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＸＵＸｉａｏｙｕａｎ，ｘｉａｏｙｕａｎｘｕ６＠１６３．ｃｏｍ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－１７５９－４３３０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｏｍｂｉｎｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）ｂａｓｅｄｏｎｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＩＣＩｓ），ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＰＤ－１）／ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ１（ＰＤ－Ｌ１）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｈａｓａｃｈｉｅｖｅｄａｒｅｍａｒｋａｂｌｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄａｍａｊｏｒｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆＨＣＣ．ＳｔｕｄｉｅｓａｒｅｂｅｉｎｇｃｏｎｄｕｃｔｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ＩＣＩｓｕｓｅｄａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＢＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＨＣＣ，ａｎｄｓｏｍｅｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＨＢＶ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＨＣＣｒｅｃｅｉｖｉｎｇＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｈａｖｅａｃｈｉｅｖｅｄａｓｉｍｉｌａｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｔｏｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；ｈｏｗｅｖｅｒ，ｎｏｃｏｎｓｅｎｓｕｓｈａｓｂｅｅｎｒｅａｃｈｅｄｏｎｔｈｅｓａｆｅｔｙｉｓｓｕｅｓｒｅｌａｔｅｄｔｏＨＢＶａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｏｆＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ｂｌｏｃｋａｄｅｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＨＣＣ，ｓｏａｓｔｏｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｉｓｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｇｉｍｅｎｉｎｔｈｅｐａｒｔｉｃｕｌａｒｃｉｒｃｕｍｓｔａｎｃｅｓｏｆＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓ；Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈ１Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＭａｊｏｒＰｒｏｊｅｃｔｆｏｒＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ（２０１７ＺＸ１０３０２２０１－００４－００９，２０１７ＺＸ１０２０３２０２－００３）；ＮａｔｉｏｎａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＭａｊｏｒＳｐｅｃｉａｌＰｒｏｊｅｃｔｆｏｒＮｅｗＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１８ＺＸ０９２０１０１６）；ＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆＭａｊｏｒＰｒｏｊｅｃｔｓ（Ｄ１７１１００００３１１７００５，Ｄ１６１１００００２７１６００２，Ｄ１６１１００００２７１６００３）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０４１收稿日期：２０２２－０２－０７；录用日期：２０２２－０４－０６通信作者：徐小元，ｘｉａｏｙｕａｎｘｕ６＠１６３．ｃｏｍ世界卫生组织国际癌症研究机构发布了全球癌症负担数据，其中肝癌高居我国癌症发病率第５位，死亡率第２位［１］。

PD-1，抗癌明星药的荣光背后

PD-1，抗癌明星药的荣光背后彭丹妮图/视觉中国12月9日，信达生物新药研究部首席科学家陈炳良的微信朋友圈转发了一篇文章：“死亡风险降低43%，信迪利单抗联合贝伐珠单抗跻身晚期肝癌一线治疗方阵！”信迪利单抗，是他所在公司获批的一种肿瘤免疫药物PD-1。

于2018年年末上市的信迪利，原本只用于治疗霍奇金淋巴瘤，如今已有9种新的适应症正在进行III期临床试验。

早在2005年，作为核心研发人员之一，陈炳良在跨国药企百时美施贵宝参与了纳武利尤单抗（“O药”）的研发。

2014年，“O药”成为全球首款上市的PD-1单抗，如今，它已经用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌等多个瘤种。

1992年，当PD-1分子首先被科学界报道时，肿瘤免疫治疗还处在最黑暗的年代。

科学家们对这个领域已经研究了一百多年，长期没有重大突破。

但如今，肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命，PD-1成为当下癌症治疗的显学，是过去10年间发展最快的药物领域。

？？2019年，默沙东的“K药”与百时美施贵宝的“O药”销售额分别为110亿美元和80亿美元，分列全球销售额最高药物第二名和第五名。

国信证券于2019年6月发表的一份研究报告估计，国内PD-1药物有效市场空间超过400亿元人民币，医保准入后乐观情形可达689.36亿元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路。

无论国内还是国外，这一市场已进入白热化竞争——在2020年11月的一场论坛上，谈到PD-1时，药企高管们讨论的一个问题已经是：“如果PD-1卖出了白菜价，未来怎么办？”从实验室走向产业界PD-1（程序性死亡受体-1）是免疫T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1这种特殊的蛋白质与PD-1结合，向T细胞释放错误信号，让免疫系统错将癌细胞当作正常组织，任由其“兴风作浪”。

抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称），则旨在阻断这种信号，使T细胞不会被误导，免疫系统继而能够重新警惕并攻击肿瘤。

国产PD1治疗肺癌效果如何？四大国产PD1肺癌数据汇总！

国产PD1治疗肺癌效果如何？四大国产PD1肺癌数据汇总！2020年肿瘤治疗最飒的身影中永远缺不了国产PD1的身影，在卡瑞利珠单抗获批了首个肺癌适应症后，国产PD1终于啃下了肺癌这个影响千万国人的大癌种。

而艾瑞卡之后，环顾其他国产免疫药物，肺癌成果也已经硕果累累，在免疫兴起不到4年的时间内，国产PD1自研发上市到适应症扩充，步履迅速，以迅雷之势盘占国内免疫临床，与进口免疫药物形成势均力敌局面，可赞可叹。

今天就盘点一下目前四大国产PD1肺癌数据。

为了方便疗效比较，首先列一下目前进口PD1在肺癌获批的疗效数据。

01卡瑞利珠单抗两块金牌：首个获批实现肺癌国产破冰；靶免联合方案大杀四方！1. Camel研究：化免联合一线治疗晚期非鳞非小，PFS/OS双获益，国内首个获批，破冰！CameL研究是一项卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR/ALK突变阴性非鳞状非小细胞肺癌一线治疗III期研究。

该试验在国内共招募了412人，按1:1的比例随机分配进入卡瑞利珠单抗+化疗的联合组或化疗组，旨在评估卡瑞利珠单抗+培美曲塞、卡铂用于治疗未曾接受过化疗的IIIB-Ⅳ期非鳞状NSCLC患者的临床效果。

该研究结果最早由周彩存教授在2019年WCLC上公布。

结果显示：（1）PFS 方面：卡瑞利珠单抗+化疗组相比单纯化疗组，无进展生存时间明显延长，分别为11.3:8.3月(HR 0.61,p=0.0002)，降低了39%的疾病进展风险，有明确统计学差异。

亚组分析各基线人群或可从化免联合中获益。

卡瑞利珠单抗+化疗组对比化疗组的ORR之比为60.0%:39.1% (P<0.0001)。

（2）OS方面：化疗组为20.9个月，而卡瑞利珠单抗+化疗组尚未达到，HR 0.72， P=0.0272，降低了27%的死亡风险。

2.卡瑞利珠单药二线治疗化疗进展晚期非小，有效率18.5%，确定国产免疫二线免疫疗效！免疫用于肺癌始于二线起家，即传统化疗进展后的患者用药。

二十二家临床应用医院

二十二家临床应用医院在当今社会，医院扮演着至关重要的角色，是人们身体健康的守护者。

而作为一种特殊类型的医院，临床应用医院在医疗领域中也占据着重要地位。

今天，我们将介绍二十二家临床应用医院，以展示他们在医疗行业中的重要性。

首先，位于北京的中日友好医院是一家集医疗、教学、科研为一体的三甲医院。

作为国际友好医院，中日友好医院自成立以来一直致力于提供高品质的医疗服务，备受患者信赖。

其次，上海市肿瘤医院是一家专业致力于肿瘤治疗的医院。

该医院拥有一支由国内知名专家组成的医疗团队，配备了先进的治疗设备，为患者提供了全方位的肿瘤治疗服务。

第三，广州中山大学附属第一医院作为一家综合性三甲医院，拥有雄厚的医疗实力，涵盖了各个专科领域，为广大患者提供了优质的医疗服务。

除此之外，山东省立医院作为山东省最高层次的综合性医学机构之一，承担着教学、科研等多种职能，在当地医疗领域占有重要地位。

在哈尔滨，黑龙江省肿瘤医院是一家专业的肿瘤治疗中心，致力于为肿瘤患者提供个性化、专业化的治疗方案。

此外，在江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院是一家综合性大型医院，具有强大的医疗团队和设备，致力于保障患者的健康和生命。

还有在天津，天津医科大学总医院作为一家综合性医院，拥有完善的医疗设施和专业的医疗团队，为数万患者提供了优质的医疗服务。

位于重庆的西南医院则是一家集医疗、教学、科研为一体的三级甲等综合性医院，拥有一支专业的医疗团队，提供全面的医疗服务。

湖南省立心血管病医院则是一家专业的心血管病医院，专门从事心血管病的预防、治疗和研究，为心血管病患者提供了高品质的医疗服务。

此外，在浙江省杭州市，浙江大学医学院附属第一医院是一家综合性大型医院，拥有一流的医疗设备和技术，为广大患者提供了优质的医疗服务。

在湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属同济医院是一家综合性大型医院，拥有一流的医疗团队和设备，为患者提供了高品质的医疗服务。

另外，在陕西省西安市，陕西省肿瘤医院是一家专业的肿瘤治疗中心，拥有一支专业的肿瘤医疗团队，为患者提供了全方位的肿瘤治疗服务。

肿瘤专业国家药物临床试验机构名单

肿瘤专业国家药物临床试验机构名单公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]肿瘤专业国家药物临床试验机构名单北京1、中国医学科学院肿瘤医院2、中国医学科学院协和医院3、北京大学肿瘤医院4、北京大学人民医院5、北京大学第三医院6、卫生部北京医院7、军事医学科学院附属医院8、解放军三0一医院9、解放军三0三医院10、解放军海军总医院11、武警总医院12、北京军区总医院13、北京世纪坛医院14、首都医科大学附属北京友谊医院15、首都医科大学附属北京朝阳医院16、首都医科大学附属北京胸科医院17、首都医科大学附属北京佑安医院天津1、天津市肿瘤医院2、天津市人民医院3、天津医科大学总医院河北1、河北省肿瘤医院2、解放军白求恩国际和平医院（石家庄）3、哈励逊国际和平医院（衡水）4、沧州市中心医院5、解放军二五一医院（张家口）山西1、山西省肿瘤医院陕西1、陕西省肿瘤医院2、西安交大第一附属医院3、西安交大第二附属医院4、第四军医大学附属第一医院5、第四军医大学附属西京医院6、第四军医大学附属唐都医院7、宝鸡市中心医院甘肃1、甘肃省肿瘤医院2、兰州军区兰州总医院宁夏1、宁夏医科大学附属医院青海1、青海省人民医院新疆1、新疆医科大学肿瘤医院2、新疆医科大学第一附属医院3、新疆自治区人民医院内蒙古1、内蒙古自治区人民医院2、内蒙古包钢医院辽宁1、辽宁省肿瘤医院2、中国医科大学附属第一医院3、沈阳军区沈阳总医院4、解放军二0二医院（沈阳）5、大连医科大学第一附属医院6、大连医科大学第二附属医院吉林1、吉林省肿瘤医院2、吉林大学第一医院3、吉林大学第二医院4、吉林大学第四医院5、吉林省人民医院6、北华大学附属医院（吉林市）7、四平市中心人民医院黑龙江1、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院河南1、河南省肿瘤医院2、郑州大学第一附属医院3、郑州人民医院4、新乡医学院附属医院湖北1、湖北省肿瘤医院2、华中科技大学同济医学院同济医院3、华中科技大学同济医学院协和医院4、华中科技大学同济医学院武汉中心医院5、武汉大学中南医院6、广州军区武汉总医院7、武汉市骨科医院8、华中科技大学同济医学院荆州医院9、襄阳市中心医院10、十堰市太和医院11、宜昌市中心医院12、湖北省中山医院湖南1、湖南省肿瘤医院2、中南大学湘雅医院3、中南大学湘雅二院4、中南大学湘雅三院5、长沙市中心医院6、岳阳市第一人民医院7、常德市第一人民医院8、郴州市第一人民医院9、益阳市中心医院10、株洲市中心医院11、湘潭市中心医院12、南华大学第一医院（衡阳）江西1、南昌大学第一附属医院2、南昌大学第二附属医院3、南昌市第一医院4、江西省人民医院5、江西省肿瘤医院6、南昌市第三医院7、萍乡市人民医院福建1、福建省肿瘤医院2、福建医科大学附属第一医院3、福建医科大学附属协和医院4、南京军区福州总医院5、厦门大学附属中山医院6、厦门市第一医院7、漳州市医院8、福建省福州结核病防治院浙江1、浙江省肿瘤医院2、浙江大学附属第一医院3、浙江大学附属第二医院4、浙江医院5、浙江大学邵逸夫医院6、温州医学院附属第一医院7、台州医院8、丽水市人民医院9、杭州市第一人民医院江苏1、江苏省肿瘤医院2、江苏省人民医院3、南京大学鼓楼医院4、南京医科大学第二附属医院5、解放军八一医院6、南京第一医院7、苏州大学第一附属医院8、苏州大学第二附属医院9、苏州九龙医院10、无锡市第四人民医院11、常州市第一人民医院12、江苏大学附属医院（镇江）13、南通市肿瘤医院14、南通大学附属医院15、徐州医学院附属医院16、徐州市中心医院17、连云港市第一人民医院18、苏北人民医院（扬州）19、扬州市第一人民医院20、东南大学江阴医院21、南京医科大学淮安医院22、盐城市第一人民医院上海1、复旦大学肿瘤医院2、复旦大学中山医院3、上海交大附属第三医院4、上海交大附属新华医院5、上海交大附属瑞金医院6、上海交大附属仁济医院7、上海长征医院8、上海长海医院9、上海市肺科医院10、上海市胸科医院11、上海市第一医院12、上海市第六医院13、上海市第十医院安徽1、安徽医科大学第一附属医院2、安徽医科大学第二附属医院3、蚌埠医学院第一附属医院4、皖南医学院弋矶山医院5、安庆市立医院6、安徽省立医院山东1、山东省肿瘤医院2、山东大学齐鲁医院3、济南军区济南总医院4、济南市中心医院5、济宁市第一人民医院6、滨州医学院附属医院7、青岛大学附属医院8、青岛市立医院9、烟台毓璜顶医院10、临沂市中心医院11、潍坊医学院附属医院重庆1、重庆市肿瘤医院2、重庆市第一人民医院3、重庆医科大学第一附属医院4、重庆医科大学第二附属医院5、第三军医大学第一附属医院6、第三军医大学第二附属医院7、第三军医大学第三附属医院8、重庆三峡中心医院（万州）四川1、四川省肿瘤医院2、四川大学华西医院3、四川省人民医院4、成都军区成都总医院5、泸州医学院附属医院6、宜宾市第二人民医院广西1、广西自治区肿瘤医院2、广西自治区人民医院3、南宁市第二医院4、柳州市人民医院5、柳州市工人医院云南1、云南省肿瘤医院2、昆明医学院第一附属医院3、云南省第一人民医院4、成都军区昆明总医院贵州1、贵州省人民医院2、遵义医学院附属医院广东1、中山大学肿瘤防治中心2、广州医学院肿瘤医院3、广州医学院第一附属医院4、广州医学院第三附属医院5、南方医科大学南方医院6、南方医科大学珠江医院7、广东省人民医院8、广州军区广州总医院9、粤北人民医院（韶关）10、广东医学院附属医院（湛江）11、深圳市人民医院12、北京大学深圳医院13、汕头大学医学院第一医院14、汕头大学医学院肿瘤医院15、汕头市中心医院16、汕头国际眼科中心17、中山大学第五医院（珠海）18、中山大学附属佛山医院海南1、海南医学院附属医院2、海南省人民医院3、海口市人民医院4、三亚市人民医院。

抗PD-1PD-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展

第50卷第2期第256页2021年4月华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n gV o l .50 N o .2 P .256A pr . 2021*湖北省自然科学基金资助项目(N o .2018C F B 147);宜昌市医疗卫生科研项目(N o .A 18-301-14,N o .A 19-301-08)万宝玉,女,1994年生,硕士研究生,E -m a i l :201910510021039@c t -gu .e d u .c n ә通讯作者,C o r r e s p o n d i n g a u t h o r ,E -m a i l :d a i w e n l i @c t gu .e d u .c n 抗P D -1/P D -L 1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展*万宝玉, 邓鹏裔, 王朋, 田金玲, 胡涛, 严凯, 代文莉ә三峡大学第一临床医学院,宜昌市中心人民医院核医学科,宜昌市核医学分子影像重点实验室,宜昌 443003摘要: 程序性细胞死亡受体1(p r o g r a m m e dc e l l d e a t h -1,P D -1)和程序性细胞死亡受体配体1(p r o gr a m m e dc e l l d e a t h l i ga n d -1,P D -L 1)在肿瘤分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后中发挥着重要的作用,抗P D -1/P D -L 1单抗药物在多种肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的进展,但是在治疗的同时也会带来许多不良反应,即免疫相关不良事件(i m m u n e -r e l a t e da d -v e r s e e v e n t s ,i r A E s ),其中甲状腺不良反应的发生率可高达10%,严重的甲状腺不良反应可导致死亡,因此抗P D -1/P D -L 1单抗药物的安全性还有待进一步研究,该文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物治疗后甲状腺不良反应的发生机制㊁临床表现㊁处理措施㊁预后等方面进行综述㊂关键词:抗P D -1/P D -L 1单抗; 甲状腺; 免疫相关不良反应中图分类号:R 581 D O I :10.3870/j.i s s n .1672-0741.2021.02.022AR e v i e wo f T h y r o i dA d v e r s eE v e n t s P r o d u c e db y PD -1/P D -L 1I n h i b i t o r s W a nB a o y u ,D e n g P e n g y i ,W a n g P e n ge t a l K e y L a b o r a t o r y of Y i c h a ng N u c l e a rM e d i c a lM o l e c u l a r I m a g i n g ,N u c l e a rM e d i c i n eD e p a r t m e n t o f th e F i r s t C o l l e g e o f C l i n i c a lM e d i c a lS c i e n c e ,C h i n aT h r e eG o r g e sU n i v e r s i t y ,Y i c h a n g Ce n t r a l P e o p l e sH o s p i t a l ,Y i c h a n g 443003,C h i n a A b s t r a c t P r o g r a m m e d c e l l d e a t h -1(P D -1)a n d i t s l i g a n d (P D -L 1)p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t u m o r s t a ge r e c u r r e n c e ,m e t a s t a -s i s ,i nf i l t r a t i o na n d p r og n o s i s ,a n d th ei r i n h i b i t o r sh a v em a d e e n c o u r a g i n gp r o g r e s s i n t h e t r e a t m e n t o fm a n y t u m o r s .H o w e v e r ,P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s h a v e b r o u g h t a l o t o f i m m u n e -r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s (i r A E s ).t h e i n c i d e n c e o f t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s c a n b e a sh i g ha s 10%,s e v e r e i r A E s o f t h y r o i d c a n l e a d t od e a t h ,s o t h e s a f e t y ofP D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s r e m a i n s t ob e f u r t h e r r e -s e a r c h e d .I n t h i s r e v i e w ,w ew i l lm a i n l y i n t r o d u c e t h em e c h a n i s m ,c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n ,t r e a t m e n t a n d p r o g n o s i so f t h yr o i da d -v e r s e e v e n t s p r o d u c e db y PD -1/P D -L 1i n h i b i t o r s .K e y wo r d s P D -1/P D -L 1i n h i b i t o r s ; t h y r o i d ; i r A E s P D -1是程序性细胞死亡受体1,也称C D 279(分化簇279),是重要的免疫抑制分子,表达于多种免疫细胞,如:单核细胞㊁C D 4+T 细胞㊁C D 8+T 细胞㊁调节性T 细胞㊁B 细胞㊁自然杀伤细胞㊁树突状细胞㊁抗原呈递细胞[1-2]㊂P D -L 1是P D -1的配体,P D -L 1在T 细胞㊁B 细胞㊁树突状细胞㊁巨噬细胞㊁血管内皮细胞㊁胰岛细胞及多种肿瘤细胞上广泛表达[1]㊂在病理情况下,肿瘤抗原刺激免疫细胞表达P D -1,肿瘤细胞上的P D -L 1与免疫细胞上的P D -1结合,抑制免疫系统(主要是T 细胞)的功能,机体的抗肿瘤免疫功能减弱,导致肿瘤免疫逃逸的发生,促进肿瘤细胞增殖和肿瘤进展[3]㊂多项研究表明:P D -L 1在肿瘤细胞中的表达情况与肿瘤的分期㊁复发㊁转移㊁浸润及预后相关,P D -L 1在肿瘤细胞上表达水平越高,预后越差[4-5]㊂抗P D -1/P D -L 1单抗药物可阻断P D -1与P D -L 1的结合,恢复T 细胞的功能,导致免疫应答上调,达到抗肿瘤的目的[6]㊂截止目前,F D A 批准上市的抗P D -1/P D -L 1单抗药物共有6种[7],见表1㊂这些药物在多种肿瘤上取得了显著的疗效,与此同时,抗P D -1/P D -L 1单抗药物会给全身器官带来不同程度的免疫相关不良反应(i m m u n e -r e l a t e da d v e r s ee v e n t s ,i r A E s ),常见于皮肤㊁肝脏㊁肺㊁胃肠道㊁内分泌系统㊁肾脏㊁心脏㊁神经系统等㊂与其他i r A E s 不同,内分泌系统的紊乱往往是不可逆转的,需要终生服用药物,甚至会导致死亡㊂甲状腺是最常受P D -1/P D -L 1单抗药物治疗影响的内分泌器官[8],甲状腺不良反应包括:甲状腺炎㊁甲减㊁甲亢㊂本文主要就抗P D -1/P D -L 1单抗药物带来的甲状腺不良反应的发生率㊁发生机制㊁处理措施及预后作一综述㊂表1 F D A批准的P D-1/P D-L1单抗药物[7]T a b l e1 P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s a p p r o v e db y F D A[7]药品名商品名简称首次获批时间靶点适应证P e m b r o l i z u m a b K e y t r u d a K药2014年9月P D-1M,N S C L C,S C L C,H L,HN S C C,U C,G C,晚期实体肿瘤(M S I-H/d M-M R),P M B C L,H C C,M C C,C C,R C CN i v o l u m a b O p d i v o O药2014年12月P D-1M,N S C L C,R C C,H C C,H L,HN S C C,H C C,U C,结直肠癌伴M S I-H及d MM RC e m i p l i m a b L i b t a y o L药2018年9月P D-1C S C CA t e z o l i z u m a b T e c e n t r i q T药2016年5月P D-L1U C,N S C L C,S C L C,T NB CA v e l u m a bB a v e n c i o B药2017年3月P D-L1MC C,U C,R C CD u r v a l u m a b I m f i n z i I药2017年5月P D-L1U C,N S C L CM:黑色素瘤;N S C L C:非小细胞肺癌;S C L C:小细胞肺癌;H L:霍奇金淋巴瘤;H N S C C:头颈部鳞癌;P M B C L:原发性纵隔大B细胞淋巴瘤;H C C:肝细胞癌;R C C:肾细胞癌;M C C:默克尔细胞癌;U C:尿路上皮癌;T N B C:三阴性乳腺癌;C S C C:皮肤鳞状细胞癌;G C:胃癌;C C:宫颈癌;M S I-H:微卫星高度不稳定性;d MM R:错配修复缺陷1甲状腺不良反应的临床特点1.1甲状腺不良反应的发生率抗P D-1/P D-L1单抗药物具有较高的甲状腺不良反应发生率,甲状腺功能减退是最常见的事件, P D-L1单抗引起的甲状腺不良反应的发生率较P D-1单抗少[9]㊂一项M e t a分析总结了各种药物导致甲状腺不良反应的平均发生率,见表2㊂该项M e t a 分析总结出:P D-1/P D-L1单抗药物联合治疗导致甲状腺不良反应发生率更高,甲状腺功能减退平均发生率为10%~16.4%,甲状腺功能亢进平均发生率为9%~10.4%[10]㊂另一项M e t a分析也得出相同的结论,P D-1单抗致甲亢的风险比P D-L1单抗更大,并且P e m b r o l i z u m a b比N i v o l u m a b更易导致甲亢(发生率分别为3.8%和2.5%);在免疫抑制剂联合治疗的患者中,甲状腺不良反应发生率较单药治疗高[11]㊂各种药物应用于不同肿瘤导致甲状腺不良反应的发生率及患者的预后有较大差异[12-31],见表3㊂各种甲状腺不良反应发生率最高情况和最低情况见表4㊂1.2甲状腺不良反应的发生机制抗P D-1/P D-L1单抗药物引起甲状腺不良反应的机制有待进一步研究,甲亢㊁甲减是原发于抗P D-1/P D-L1单抗药物还是继发于甲状腺炎尚不明确㊂一项单中心回顾性队列研究表明:甲状腺不良反应发生率可能与T细胞㊁N K细胞㊁单核细胞的数量和功能呈正相关㊂这项研究分析了93例晚期癌症患者,这些患者至少接受过一次P e m b r o l i z u m a b治疗㊂研究发现,出现甲状腺不良反应的患者外周血中T细胞㊁C D56+㊁C D16+自然杀伤细胞增多,中间型C D14+㊁C D16+单核细胞表面表达的H L A-D R 升高,产生过强的免疫反应[32]㊂由于P D-1/P D-L1单抗药物刺激机体恢复以前被抑制的免疫细胞,产生过强的免疫应答[6,32],而正常甲状腺组织也表达P D-L1和P D-L2[33],过强的免疫系统攻击正常的甲状腺组织,导致甲状腺滤泡破坏而出现甲状腺炎症状,血液中的甲状腺激素先增多后减少,先出现短暂的甲亢,随后出现持续的甲减[34],但目前尚不能区分三种甲状腺不良反应是独立发生的,还是连续发生的㊂1.3甲状腺不良反应的危险因素基线甲状腺功能障碍的患者较基线甲状腺功能正常的患者发生甲状腺不良反应的可能性大,若患者在P D-1单抗治疗前患有甲状腺慢性炎症,特别是桥本甲状腺炎,会导致滤泡上皮细胞的P D-L1高表达,使P D-1/P D-L1单抗药物治疗后更易发生甲状腺不良反应[6]㊂C o r t e l l i n i等[35]认为较高的体重指数(B M I)也是甲状腺不良事件的危险因素,较B M I正常的患者更易发生i r A E s㊂表2各种药物致甲状腺不良反应的平均发生率[10]T a b l e2 T h e a v e r a g e i n c i d e n c e o f t h y r o i d a d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y P D-1/P D-L1i n h i b i t o r s[10]不良反应N i v o l u m a b P e m b r o l i z u m a b A t e z o l i z u m a b A v e l u m a b D u r v a l u m a b 甲减8.0%8.5%6.0%5.5%4.7%甲亢2.8%3.7% 2.3% 甲状腺炎1.6%2.3% ㊃752㊃万宝玉等.抗P D-1/P D-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展表3 各种药物在治疗不同肿瘤中引起甲状腺不良反应的特征T a b l e 3 C h a r a c t e r i s t i c s o f t h y r o i da d v e r s e e v e n t s i n d u c e db y v a r i o u s d r u gs i nd i f f e r e n t t u m o r s 药物肿瘤类型例数(n )中位年龄(岁)发生率甲减(%)甲亢(%)甲状腺炎(%)预后m P F S (月)m O S(月)O S R (%)O R R (%)C R (%)K 药H N S C C [12]1926014.60.51.6 16.05.0H L [13]21015.73.80.571.927.6O 药M [14-15]316598.6 6.943.78.9N S C L C [16]292617.0 12.21年:51.01.5年:39.019.21.4L S C C [17]135624.0 3.59.21年:42.020.00.7M [18]316 10.54.50.66.937.62年:59.03年:52.044.316.5M [19]4535610.8 1年:70.52年:66.4 L 药C S C C [20]59718.547.56.8T 药U C [21]119736.7 2.715.91年:57.022.79.2R C C [22]70618.6 c c R C C :5.6c c R C C :28.9 c c R C C :15.0 I 药H N S C C [23]656210.86.0 9.2 N S C L C [24]4766411.616.828.41.4B 药M C C [25]88733.32.3 2.711.36个月:69.031.89.1N S C L C [26]184656.0 2.98.41年:36.012.00.5U C [27]44686.8 11.613.71年:54.318.211.4U C [28]161686.21.2 1.616.85.6K 药+A R C C [29]4326235.412.8 15.1 1年:89.91.5年:82.359.35.8T 药+N P T N B C [30]4515513.7 7.221.3 56.07.1I 药+P S C L C [31]268629.15.35.113.01年:54.01.5年:34.067.92.2 H N S C C :头颈部鳞癌;H L :霍奇金淋巴瘤;M :黑色素瘤;N S C L C :非小细胞肺癌;S C L C :小细胞肺癌;C S C C :皮肤鳞状细胞癌;U C :尿路上皮癌;R C C :肾细胞癌;c c R C C :肾透明细胞癌;M C C :默克尔细胞癌;T N B C :三阴性乳腺癌;L S C C :肺鳞癌;A :阿西替尼;N P :纳布紫杉醇;P :铂类;m P F S :中位无进展生存期;m O S :中位总体生存期;O S R :总体生存率;O R R :客观缓解率;C R :完全缓解率表4 各种甲状腺不良反应的发生情况T a b l e 4 T h e o c c u r r e n c e o f v a r i o u s t h yr o i d a d v e r s e e v e n t s 不良反应发生率最高的情况肿瘤类型药物发生率(%)发生率最低的情况肿瘤类型药物发生率(%)甲减H L K 药15.7[13]M C C B 药3[25]甲亢M O 药4[18]U C B 药1[28]甲状腺炎MO 药1[18]H LK 药0.5[13]Ⅲ~Ⅴ级甲状腺不良反应*N S C L C 或H N S C CK 药2.1[9,12]*甲状腺不良反应分级见正文1.4项1.4 甲状腺不良反应的临床症状及分级甲状腺不良反应的临床症状通常是非特异性的㊂甲状腺炎可出现咽喉痛㊁心动过速㊁心悸,最初表现为甲状腺机能亢进,随着甲状腺激素储备的减少,出现一段时期的甲状腺功能正常,随后出现甲状腺功能减退[36]㊂甲亢发生率明显低于甲减[11],甲亢主要以代谢率增高和交感神经兴奋性增强为主;甲减的症状主要以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主,重症甲减患者可发生罕见的黏液性水肿昏迷[37]㊁肌炎[38]等㊂甲状腺不良反应的严重程度按照美国国家癌症研究所‘不良事件通用术语标准“V 5.0(C o m m o nt e r m i n o l o g y c r i t e r i af o ra d v e r s ee v e n t sV 5.0,C T -C A E V 5.0)进行分级,Ⅰ级:无症状,仅为临床或诊㊃852㊃华中科技大学学报(医学版) 2021年4月第50卷第2期断所见,无需治疗;Ⅱ级:有症状,需要甲状腺抑制治疗(甲状腺功能亢进症)或甲状腺激素替代治疗(甲状腺功能减退),借助于工具的日常生活活动受限;Ⅲ级:严重,自理性日常生活活动受限,需要住院治疗;Ⅳ级:危及生命,需要紧急治疗㊂抗P D-1和P D-L1单抗诱发的甲状腺不良事件大多数为Ⅰ级或Ⅱ级,而Ⅲ级和Ⅳ级的病例少见[39],Ⅴ级病例更少见㊂2甲状腺不良反应的管理2.1甲状腺不良反应的监测发生甲状腺不良反应的时间范围非常大,从治疗开始后1d到3个月不等,甚至在停止治疗后也会出现[36],B y u n等[9]建议无甲状腺不良反应症状的患者从开始治疗及治疗结束后都应定期复查甲状腺功能㊂出现症状的患者辅助检查包括:甲状腺功能㊁放射性核素甲状腺显像㊁甲状腺超声检查㊁甲状腺自身抗体(甲状腺过氧化物酶抗体T P O A b㊁甲状腺球蛋白抗体T g A b㊁促甲状腺受体抗体T R A b)[36]㊂甲状腺不良反应的发生可致血液中T P O A b㊁T g A b的浓度升高,T P O A b㊁T g A b的浓度可监测是否出现了甲状腺不良反应及预测甲状腺不良反应的严重程度[40-41]㊂O s o r i o等[41]研究发现: P D-1单抗治疗后出现甲状腺功能障碍的大多数患者存在抗甲状腺抗体(P<0.01)㊂T R A b的浓度及放射性核素甲状腺显像可用于区分G r a v e s病和甲状腺炎,T R A b浓度升高或放射性核素摄取增加考虑G r a v e s病,而摄取降低则考虑甲状腺炎㊂2.2甲状腺不良反应的处理甲状腺不良反应分级不同,处理方式亦不同,①轻度不良反应(Ⅰ级):继续使用免疫抑制剂,无症状无需用药,密切随访并监测甲状腺功能,4~6周为宜;②中等不良反应(Ⅱ级):暂不停免疫抑制剂治疗,有明显症状时口服左旋甲状腺素(甲减)或抗甲状腺药物(甲亢),可能需要口服或静脉注射类固醇;③严重/危及生命的不良反应(Ⅲ~Ⅴ级):停止免疫抑制剂治疗,需要紧急静脉使用高剂量的类固醇,早期转诊到内分泌科治疗[7,42]㊂另有文献表明:由甲状腺炎引起的甲亢持续时间通常很短,不需要额外的治疗(抗甲状腺药物:甲硫咪唑㊁丙硫氧嘧啶)[10]㊂3甲状腺不良反应与总体预后的相关性P D-1/P D-L1单抗治疗后出现甲状腺不良反应患者总体预后(包括:P F S㊁O S㊁O R R㊁死亡率)要好于未出现不良反应患者的总体预后,并且出现低级别甲状腺不良反应患者的总体预后要好于出现高级别甲状腺不良反应的患者[40,43-46]㊂S a t o等[44]开展了一项前瞻性㊁观察性队列研究,纳入了38例晚期N S C L C患者并接受N i v o l u m a b治疗,结果显示:出现不良反应患者的O R R明显高于没有出现不良反应的患者(P<0.01),P F S也高于没有出现不良反应患者㊂K o t w a l等[40]的研究发现:发生甲状腺i r A E s的患者总体生存时间更长(P=0.027),并且死亡率更低(P=0.034)㊂一项M e t a分析纳入了30项研究,包含接受免疫抑制剂治疗的4971名患者,治疗后发生i r A E s的患者的O S和P F S优于未发生i r A E s的患者(P<0.01),内分泌性i r A E s㊁低级别i r A E s的发生与良好的O S㊁P F S显著相关[46]㊂4结语P D-1/P D-L1单抗在肿瘤中的应用越来越广泛,其导致的甲状腺不良反应也时常发生,甲状腺不良反应的发生机制尚未完全阐明,但已有文献显示:出现低级别的甲状腺不良反应者较高级别甲状腺不良反应者总体预后更好㊂临床工作中,早期识别甲状腺不良反应的症状和体征,对高级别甲状腺不良反应迅速进行干预,并预防低级别甲状腺不良反应发展为高级别甲状腺不良反应,可能会更好地改善患者的预后㊂参考文献[1]S e l i g e rB.B a s i s o fP D1/P D-L1t h e r a p i e s[J].JC l i n M e d,2019,8(12):2168.[2]W i l l i a m sM,L i d k eDS,H a r t m a n nK,e t a l.P D-L1e x p r e s s i o ni nm a s t o c y t o s i s[J].I n t JM o l S c i,2019,20(9):2362.[3]J i a n g X,W a n g J,D e n g X,e t a l.R o l eo f t h e t u m o rm i c r o e n v i-r o n 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e w i n s i g h t i n e n d o-c r i n e-r e l a t e dad ve r s e e v e n t s a s s o c i a t e d t o i m m u n ec h e c k p o i n tb l oc k ad e[J].Be s tP r a c tR e sC l i nE n d o c r i n o lM e t a b,2019,34(1):101370.[8]N o g u e i r aE,N e w s o m-D a v i sT,M o r g a n s t e i nD L.I m m u n o t h-e r a p y-i n d u c e d e n d o c r i n o p a t h i e s:a s s e s s m e n t,m a n a g e m e n t a n dm o n i t o r i n g[J].T h e r A d v E n d o c r i n o l M e t a b,2019,10:204201881906150538.[9]B y u nDJ,W o l c h o k JD,R o s e n b e r g L M,e t a l.C a n c e r i m m u-n o t h e r a p y-i m m u n e c h e c k p o i n tb l o c k a d ea n da s s o c i a t e de n d o-c r i n o p a t h i e s[J].N a tR e vE nd o c r i n o l,2017,13(4):195-207.[10] d eF i l e t t eJ,A n d r e e s c uCE,C o o l sF,e t a l.As y s t e m a t i c r e-v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s o f e n d o c r i n e-r e l a t e d a d v e r s e e v e n t s a s-㊃952㊃万宝玉等.抗P D-1/P D-L1单抗药物致甲状腺不良反应的研究进展s o c i a t e dw i t h i m m u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s[J].H o r m M e t a bR e s,2019,51(3):145-156.[11] B a r r o s o-S o u s aR,B a r r y W T,G a r r i d o-C a s t r oA C,e t a l.I n c i-d e n c e o f e n d o c r i n ed y s f u n c t i o nf o l l o w i n g t h eu s eo fd i f f e r e n ti m m u n ec h e c k p o i n t i n h i b i t o rr e g i m e n s:A s y s t e m a t i cr e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i s[J].J AMA O n c o l,2018,4(2):173-182.[12] L a r k i n sE,B l u m e n t h a l G M,Y u a n W,e t a l.F D Aa p p r o v a l s u-m m a r y:P e m b r o l i z u m a b f o r t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n t o rm e-t a s t a t i ch e a da n dn e c ks q u a m o u sc e l l c a r c i n o m aw i t hd i s e a s ep r o g r e s s i o n o n o r a f t e r P l a t i n u m-c o n t a i n i n g c h e m o t h e r a p y[J].O n c o l o g i s t,2017,22(7):873-878.[13] C h e n R,Z i n z a n iP L,L e e H J,e ta l.P e m b r o l i z u m a bi nr e-l a p s e do r r e f r a c t o r y H o d g k i nl y m p h o m a:2-y e a r f o l l o w-u p o fK E Y N O T E-087[J].B l o o d,2019,134(14):1144-1153. [14] L a r k i n J,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.C o m b i n e dN i v-o l u m a ba n d I p i l i m u m a bo rM o n o t h e r a p y i nu n t r e a t e dm e l a n o-m a[J].NE n g l JM e d,2015,373(1):23-34.[15] L a r k i nJ,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.F i v e-y e a rs u r-v i v a lw i t hc o m b i n e d N i v o l u m a ba n dI p i l i m u m a bi na d v a n c e dm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2019,381(16):1535-1546.[16] B o r g h a e iH,P a z-A r e sL,H o r nL,e t a l.N i v o l u m a bv e r s u sD o-c e t a x e l i nad v a n ce dn o n s q u a m o u sn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2015,373(17):1627-1639.[17] B r a h m e r J,R e c k a m p KL,B a a s P,e t a l.N i v o l u m a b v e r s u sD o-c e t a x e l i nad v a n ce ds q u a m o u s-c e l ln o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2015,373(2):123-135.[18] W o l c h o k JD,C h i a r i o n-S i l e n iV,G o n z a l e zR,e t a l.O v e r a l l s u-r v i v a lw i t h c o m b i n e dN i v o l u m a ba n dI p i l i m u m a b i na d v a n c e dm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2017,377(14):1345-1356.[19] W e b e r J,M a n d a l aM,D e lV M,e t a l.A d j u v a n tN i v o l u m a b v e-r s u s I p i l i m u m a b i nr e s e c t e ds t a g eⅢo rⅣm e l a n o m a[J].NE n g l JM e d,2017,377(19):1824-1835.[20]M i g d e n M R,R i s c h i nD,S c h m u l t sC D,e t a l.P D-1b l o c k a d ew i t hC e m i p l i m a b i na d v a n c e dc u t a n e o u ss q u a m o u s-c e l l c a r c i-n o m a[J].NE n g l JM e d,2018,379(4):341-351.[21] B a l a rA V,G a l s k y M D,R o s e n b e r g J E,e t a l.A t e z o l i z u m a b a sf i r s t-l i n e t r e a t m e n t i nc i s p l a t i n-i n e l ig i b l e p a t i e n t sw i th l o c a l l ya d v a n c e da n d m e t a s t a t i cu r o t h e l i a lc a r c i n o m a:as i n g l e-a r m,m u l t i c e n t r e,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e t,2017,389(10064):67-76.[22] M c D e r m o t t DF,S o s m a n JA,S z n o lM,e t a l.A t e z o l i z u m a b,a na n t i-p r o g r a m m e dd e a t h-l i g a n d1a n t ib o d y,i n m e t a s t a t i cr e n a lc e l l c a r c i n o m a:L o n g-t e r ms a f e t y,c l i n i c a l a c t i v i t y,a nd i m m u n ec o r r e l a t e s f r o m a p h a s eI as t ud y[J].JC l i n O n c o l,2016,34(8):833-842.[23] S i uL L,E v e nC,M e síaR,e ta l.S a f e t y a n de f f i c a c y o fD u-r v a l u m a bw i t h o rw i t h o u t T r e m e l i m u m a b i n p a t i e n t sw i t hP D-L1-l o w/n e g a t i v e r e c u r r e n to rm e t a s t a t i c H N S C C[J].J AMAO n c o l,2019,5(2):195-203.[24] A n t o n i aS J,V i l l e g a sA,D a n i e lD,e t a l.D u r v a l u m a ba f t e r c h-e m o r a d i o t h e r a p y i n s t a g eⅢn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].NE n g l JM e d,2017,377(20):1919-1929.[25] K a u f m a nHL,R u s s e l l J,H a m i dO,e t a l.A v e l u m a b i n p a t i-e n-t sw i t hc h e m o t h e r a p y-r e f r a c t o r y m e t a s t a t i cM e r k e l c e l l c a r c i-n o m a:a m u l t i c e n t r e,s i n g l e-g r o u p,o p e n-l a b e l,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2016,17(10):1374-1385. [26] G u l l e y JL,R a j a nA,S p i g e lD R,e t a l.A v e l u m a b f o r p a t i e n t sw i t h p r e v i o u s l y t r e a t e dm e t a s t a t i c o r r e c u r r e n t n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(J A V E L I Ns o l i d t u m o r):d o s e-e x p a n s i o n c o h o r t o f am u l t i c e n t r e,o p e n-l a b e l,p h a s e1bt r i a l[J].L a n c e t O n c o l, 2017,18(5):599-610.[27] A p o l oAB,I n f a n t e JR,B a l m a n o u k i a nA,e t a l.A v e l u m a b,a na n t i-p r o g r a m m e dd e a t h-l i g a n d1a n t ib o d y,i n p a t i e n t sw i t h r e-f r a c t o r y m e t a s t a t i c u r o t h e l i a l c a r c i n o m a:r e s u l t s f r o mam u l t i-c e n t e r,p h a s e I b s t ud y[J].JC l i n O n c o l,2017,35(19):2117-2124.[28] P a t e lM R,E l l e r t o nJ,I n f a n t eJR,e t a l.A v e l u m a b i n m e t a-s t a t i cu r o t h e l i a lc a r c i n o m aa f t e r p l a t i n u mf a i l u r e(J A V E L I Ns o l i d t u m o r):p o o l e d r e s u l t s f r o mt w o e x p a n s i o n c o h o r t s o f a no p e n-l a b e l,p h a s e1t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2018,19(1):51-64.[29] T e hJ,N a r a s i m h a nV,S c h u l t zS,e t a l.R e:P e m b r o l i z u m a b p l-u sA x i t i n i bv e r s u s S u n i t i n i b f o r a d v a n c e d r e n a l-c e l l c a r c i n o m a[J].E u rU r o l,2019,76(1):126-127.[30]S c h m i dP,A d a m sS,R u g oH S,e t a l.A t e z o l i z u m a ba n dN a b-P a c l i t a x e l i na d v a n c e d t r i p l e-n e g a t i v e b r e a s t c a n c e r[J].NE n-g l JM e d,2018,379(22):2108-2121.[31] P a z-A r e sL,D v o r k i nM,C h e nY,e t a l.D u r v a l u m a b p l u s p l a t i-n u m-e t o p o s i d ev e r s u s p l a t i n u m-e t o p o s i d ei nf i r s t-l i n et r e a t-m e n t o f e x t e n s i v e-s t a g e s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r(C A S P I A N):ar a n d o m i s e d,c o n t r o l l e d,o p e n-l a b e l,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e t, 2019,394(10212):1929-1939.[32] D e l i v a n i sD A,G u s t a f s o n M P,B o r n s c h l e g l S,e t a l.P e m b r o l i-z u m a b-i n d u c e d t h y r o i d i t i s:C o m p r e h e n s i v ec l i n i c a l r e v i e wa n di n s i g h t s i n t o u n d e r l y i n g i n v o l v e dm e c h a n i s m s[J].J C l i nE n d o-c r i n o lM e t a b,2017,102(8):2770-2780.[33] Y a m a u c h i I,S a k a n eY,F u k u d a Y,e ta l.C l i n i c a l f e a t u r e so fN i v o l u m a b-i n d u c e d t h y r o i d i t i s:Ac a s es e r i e ss t u d y[J].T h y-r o i d,2017,27(7):894-901.[34] M o r g a n s t e i nDL,L a i Z,S p a i nL,e t a l.T h y r o i da b n o r m a l i t i e sf o l l o w i ng th eu s eo fc y t o t o xi c T-l y m p h o c y t ea n t i g e n-4a n dp r o g r a m m e dd e a t hr e c e p t o r p r o t e i n-1i n h i b i t o r s i nt h et r e a t-m e n t o fm e l a n o m a[J].C l i n E n d o c r i n o l(O x f),2017,86(4): 614-620.[35] C o r t e l l i n i A,B e r s a n e l l iM,S a n t i n i D,e t a l.A n o t h e r s i d e o f t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nb o d y m a s s i n d e x(B M I)a n dc l i n i c a lo u t-c o m e s o f c a n c e r p a t i e n t s r e c e i v i n g p r o g r a m m ed ce l l d e a t h p r o-t e i n-1(P D-1)/P r o g r a m m e d c e l l d e a t h-l i g a n d1(P D-L1)c h e c k-p o i n t i n h i b i t o r s:A m u l t i c e n t r e a n a l y s i s o f i m m u n e-r e l a t e d a d-v e r s e e v e n t s[J].E u r JC a n c e r,2020,128:17-26.[36] S z n o lM,P o s t o w M A,D a v i e s M J,e ta l.E n d o c r i n e-r e l a t e da d v e r s ee v e n t sa s s o c i a t e d w i t hi m m u n ec h e c k p o i n tb l oc k ad ea n de x p e r t i n s i g h t so nt h e i r m a n a g e m e n t[J].C a n c e r T r e a tR e v,2017,58:70-76.[37] K h a nU,R i z v iH,S a n oD,e t a l.N i v o l u m a b i n d u c e dm y x e d e m ac r i s i s[J].J I m m u n o t h e rC a n c e r,2017,5:13.[38] B a d o v i n a c S,K o r s i c M,Z a r k o v i cK,e t a l.N i v o l u m a b-i n d u c e ds y n c h r o n o u so c c u r r e n c eo fm y o s i t i sa n dh y p o t h y r o i d i s mi nap a t i e n tw i t hs q u a m o u sc e l l l u n g c a n c e r[J].I m m u n o t h e r a p y, 2018,10(6):427-431.[39]J a a f a r J,F e r n a n d e z E,A l w a nH,e t a l.P r o g r a m m e d c e l l d e a t h-1a n d p r o g r a m m e d c e l l d e a t h l i g a n d-1a n t i b o d i e s-i n d u c e d d y s t-h y r o i d i s m[J].E n d o c rC o n n e c t,2018,7(5):R196-R211.[40] K o t w a lA,K o t t s c h a d eL,R y d e r M.P D-L1i n h i b i t o r-i n d u c e dt h y r o i d i t i s i s a s s o c i a t e dw i t hb e t t e ro v e r a l l s u r v i v a l i nc a n c e rp a t i e n t s[J].T h y r o i d,2020,30(2):177-184.[41] O s o r i o JC,N iA,C h a f t JE,e t a l.A n t i b o d y-m e d i a t e d t h y r o i dd y s f u n c t i o nd u r i n g T-ce l l c h e c k p o i n t b l o c k a d e i n p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].A n n O n c o l,2017,28(3):583-589.[42] B r a h m e r JR,L a c c h e t t i C,S c h n e i d e r B J,e t a l.M a n a g e m e n t o fi m m u n e-r e l a t e da d v e r s ee v e n t si n p a t i e n t st r e a t e d w i t hi m-m u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r t h e r a p y:A m e r i c a nS o c i e t y o f C l i n i-c a lO n c o l o g y c l i n i c a l p r a c t i c e g u ide l i n e[J].J C l i nO n c o l,2018,36(17):1714-1768.[43] T e r a o k aS,F u j i m o t oD,M o r i m o t oT,e t a l.E a r l y i m m u n e-r e-l a t e da d v e r s e e v e n t s a n d a s s o c i a t i o nw i t h o u t c o m e i n a d v a n c e dn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s t r e a t e dw i t hN i v o l u m a b:Ap r o s p e c t i v eC o h o r t s t u d y[J].JT h o r a cO n c o l,2017,12(12): 1798-1805.[44]S a t oK,A k a m a t s uH,M u r a k a m i E,e t a l.C o r r e l a t i o nb e t w e e ni m m u n e-r e l a t e d a d v e r s ee v e n t sa n de f f i c a c y i nn o n-s m a l l c e l ll u n g c a n c e r t r e a t e dw i t h N i v o l u m a b[J].L u n g C a n c e r,2018, 115:71-74.[45]H a r a t a n iK,H a y a s h iH,C h i b a Y,e ta l.A s s o c i a t i o no f i m-m u n e-r e l a t e da d v e r s e e v e n t sw i t hN i v o l u m a be f f i c a c y i nn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].J AMA O n c o l,2018,4(3):374-378.[46] Z h o uX,Y a oZ,Y a n g H,e t a l.A r e i m m u n e-r e l a t e d a d v e r s e e-v e n t s a s s o c i a t e dw i t h t h e e f f i c a c y o f i m m u n e c h e c k p o i n t i n h i b-i t o r s i n p a t i e n t sw i t h c a n c e r?As y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a-a-n a l y s i s[J].B M C M e d,2020,18(1):87.(2020-06-28收稿)㊃062㊃华中科技大学学报(医学版)2021年4月第50卷第2期。

PD-1及PD-L1单克隆抗体的研究进展

默克细胞癌
宫颈癌纵隔B细胞淋巴瘤胸膜间皮瘤子宫内膜癌
1200mg/20mL
200mg/10mL 500mg/10mL 120mg/2.4ml 350mg/7mL
用量
平均年用量（ g）
用法
240mg/次 2周一次
200mg/次 3周一次
1200mg/次 3周1次
800mg/次 2周1次
10mg/kg 2周一次
350mg/次 3周一次
6.24 3.4 20.4 20.8 15.6（按60kg计算） 5.95
复宏汉霖
III 期临床试验适应症：胃癌，非小细胞肺癌 2019 年开启临床 III 期
赛诺菲
III 期临床试验适应症：非小细胞肺癌
2019 年开启临床 III 期
神州细胞
III 期临床试验适应症：头颈部鳞状细胞癌
2019 年开启临床 III 期
基石药业
III 期临床试验适应症：肝细胞癌
2019 年开启临床 III 期
240mg:7200 元
1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤 2、联合力比泰和铂类化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌
100mg:2843 元
1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤 2、二线接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌 3、二线治疗晚期食管鳞癌 4、联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。
生产企业
中山康方
百奥泰丽珠单抗新时代药业石药集团思坦维生物三生国健
适应症
II 期临床试验适应症：黑色素瘤，胃腺癌以及微卫星高度不稳定实体瘤，局部晚期或转移性胃癌，转移性三阴性乳腺癌 II 期临床试验适应症： EBV 相关性胃癌

药品临床研究基地名单

药品临床研究基地名单的内容列表，共有165条记录:1: 安徽医科大学(第一附属医院)2: 皖南医学院戈矶山医院3: 蚌埠医学院附属医院--安徽省肿瘤医院4: 安徽医科大学(临床药理研究所)5: 安徽中医学院第一附属医院6: 北京大学第一附属医院7: 北京大学人民医院8: 北京大学第三附属医院9: 北京大学临床药理研究所10: 北京医科大学药物依赖研究所11: 北京医科大学第六医院12: 北京医科大学口腔医院13: 中国医学科学院北京协和医院14: 中国医学科学院阜外心血管医院15: 中国医学科学院肿瘤医院16: 首都医科大学附属北京友谊医院17: 中日友好医院18: 卫生部北京医院19: 首都医科大学附属北京红十字朝阳医院20: 首都医科大学北京宣武医院21: 首都医科大学附属北京天坛医院22: 首都医科大学北京安定医院23: 北京肿瘤医院24: 北京结核病胸部肿瘤研究所25: 解放军总医院26: 军事医学科学院附属医院27: 北京军区总医院28: 空军总医院29: 中国中医研究院西苑医院30: 中国中医研究院广安门医院31: 北京中医药大学东直门医院32: 北京地坛医院33: 福建医科大学(第一附属医院)34: 福建医科大学(附属协和医院)35: 福建省肿瘤医院36: 福建省立医院37: 福建省中医药研究院38: 兰州医学院第一附属医院39: 兰州医学院第二附属医院40: 甘肃省人民医院41: 中山医科大学(第一附属医院)42: 中山医科大学(第三附属医院)43: 中山医科大学(孙逸仙纪念医院) 44: 中山医科大学(肿瘤医院防治中心) 45: 中山医科大学(中山眼科中心)46: 广州市精神病院47: 广州市呼吸病研究所48: 广东省人民医院49: 第一军医大学南方医院50: 广州市红十字医院51: 第一军医大学南方医院52: 广州华侨医院53: 汕头市中心医院54: 广州中医药大学第一附属医院55: 广州中医药大学第二附属医院56: 广州中医药大学粤海医院57: 广西医科大学第一附属医院58: 广西中医学院第一附属医院59: 贵阳中医学第一附属医院60: 海南省人民医院61: 海南省中医院62: 河北医科大学第二医院63: 河北省人民医院64: 白求恩国际和平医院65: 河南医科大学(第一附属医院)66: 河南医科大学(第二附属医院)67: 河南医学科学院研究所68: 河南省眼科研究所69: 海南省人民医院70: 河南省中医学院第一附属医院71: 河南省中医药研究院72: 哈尔滨医科大学第一临床学院73: 哈尔滨医科大学第二临床学院74: 黑龙江中医药大学（第一附属医院）75: 黑龙江中医药大学（第二附属医院）76: 同济医科大学(同济医院)77: 同济医科大学(协和医院)78: 同济医科大学(计划生育研究所) 79: 湖北医科大学(第一附属医院)80: 湖北医科大学(第二附属医院)81: 湖北省中医药研究院82: 湖北中医学院附属医院83: 湖南省肿瘤医院84: 湖南医科大学湘雅医院85: 湖南医科大学第二附属医院86: 湖南省中医药研究院附属医院87: 湖南中医学院第一附属医院88: 白求恩医科大学第一临床学院89: 白求恩医科大学第二临床学院90: 白求恩医科大学第三临床学院中日联谊医院91: 吉林省中医中药研究院92: 长春中医学院附属医院93: 南京医科大学第一附属医院94: 中国医学科学院皮肤病研究所95: 南京军区南京总医院96: 南京市第一医院97: 南京医科大学脑科医院98: 南京中医药大学附属医院99: 江西医学院(第一附属医院)100: 江西医学院(第二附属医院)101: 江西中医学院附属医院102: 辽宁省人民医院103: 中国医科大学（第一临床学院〕104: 中国医科大学（第二临床学院〕105: 大连医科大学（第一附属医院〕106: 大连医科大学（第二附属医院〕107: 辽宁中医学院附属医院108: 内蒙古医学院附属医院109: 山东医科大学附属医院110: 山东省立医院111: 青岛市立医院112: 青岛大学医学院附属医院113: 山东省肿瘤医院114: 山东中医药大学附属医院115: 山西省中医药研究院116: 西安医科大学第一附属医院117: 西安医科大学第二附属医院118: 陕西省人民医院119: 第四军医大学西京医院120: 第四军医大学口腔医院121: 陕西省中医学院附属医院122: 陕西省中医药研究院附属医院123: 复旦大学中山医院124: 复旦大学华山医院125: 上海医科大学肿瘤医院126: 上海医科大学妇产医院127: 上海医科大学眼耳鼻喉医院128: 上海第二医科大学(瑞金医院)129: 上海第二医科大学(仁济医院)130: 上海第二医科大学(第九医院)131: 上海市消化疾病研究所132: 上海市精神卫生中心133: 上海市静安区中心医院134: 第二军医大学上海长海医院135: 上海长征医院136: 上海中医药大学（曙光医院）137: 上海中医药大学（龙华医院）138: 上海中医药大学（岳阳医院）139: 华西医科大学第一附属医院140: 华西医科大学第二附属医院141: 华西医科大学口腔医院142: 成都中医药大学附属医院143: 华西医科大学第一附属医院144: 中国医学科学院血液病医院145: 天津医科大学（第二附属医院〕146: 天津医科大学（总医院〕147: 天津市肿瘤医院148: 天津中医学院第一附属医院149: 天津中医学院第二附属医院150: 新疆维吾尔自治区中医医院151: 昆明医学院第一附属医院152: 成都军区昆明总医院153: 云南中医学院附属医院154: 浙江大学医学院附属第一医院155: 浙江大学医学院附属第二医院156: 浙江省医学科学院计划生育研究所157: 浙江省人民医院158: 温州医学院第一附属医院159: 浙江省中医院160: 浙江中医药研究院161: 重庆医科大学第一附属医院162: 重庆医科大学第二附属医院163: 第三军医大学西南医院164: 第三军医大学新桥医院165: 第三军医大学大坪医院。

肿瘤专业国家药物临床试验机构名单

肿瘤专业国家药物临床试验机构名单北京1、中国医学科学院肿瘤医院2、中国医学科学院协和医院3、北京大学肿瘤医院4、北京大学人民医院5、北京大学第三医院6、卫生部北京医院7、军事医学科学院附属医院8、解放军三0一医院9、解放军三0三医院10、解放军海军总医院11、武警总医院12、北京军区总医院13、北京世纪坛医院14、首都医科大学附属北京友谊医院15、首都医科大学附属北京朝阳医院16、首都医科大学附属北京胸科医院17、首都医科大学附属北京佑安医院天津1、天津市肿瘤医院2、天津市人民医院3、天津医科大学总医院河北1、河北省肿瘤医院2、解放军白求恩国际和平医院（石家庄）3、哈励逊国际和平医院（衡水）4、沧州市中心医院5、解放军二五一医院（张家口）山西1、山西省肿瘤医院陕西1、陕西省肿瘤医院2、西安交大第一附属医院3、西安交大第二附属医院4、第四军医大学附属第一医院5、第四军医大学附属西京医院6、第四军医大学附属唐都医院7、宝鸡市中心医院甘肃1、甘肃省肿瘤医院2、兰州军区兰州总医院宁夏1、宁夏医科大学附属医院青海1、青海省人民医院新疆1、新疆医科大学肿瘤医院2、新疆医科大学第一附属医院3、新疆自治区人民医院内蒙古1、内蒙古自治区人民医院2、内蒙古包钢医院辽宁1、辽宁省肿瘤医院2、中国医科大学附属第一医院3、沈阳军区沈阳总医院4、解放军二0二医院（沈阳）5、大连医科大学第一附属医院6、大连医科大学第二附属医院吉林1、吉林省肿瘤医院2、吉林大学第一医院3、吉林大学第二医院4、吉林大学第四医院6、北华大学附属医院（吉林市）7、四平市中心人民医院黑龙江1、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院河南1、河南省肿瘤医院2、郑州大学第一附属医院3、郑州人民医院4、新乡医学院附属医院湖北1、湖北省肿瘤医院2、华中科技大学同济医学院同济医院3、华中科技大学同济医学院协和医院4、华中科技大学同济医学院武汉中心医院5、武汉大学中南医院6、广州军区武汉总医院7、武汉市骨科医院8、华中科技大学同济医学院荆州医院9、襄阳市中心医院10、十堰市太和医院11、宜昌市中心医院湖南1、湖南省肿瘤医院2、中南大学湘雅医院3、中南大学湘雅二院4、中南大学湘雅三院5、长沙市中心医院6、岳阳市第一人民医院7、常德市第一人民医院8、郴州市第一人民医院9、益阳市中心医院10、株洲市中心医院11、湘潭市中心医院12、南华大学第一医院（衡阳）江西1、南昌大学第一附属医院2、南昌大学第二附属医院3、南昌市第一医院4、江西省人民医院5、江西省肿瘤医院6、南昌市第三医院7、萍乡市人民医院福建1、福建省肿瘤医院2、福建医科大学附属第一医院3、福建医科大学附属协和医院4、南京军区福州总医院5、厦门大学附属中山医院6、厦门市第一医院7、漳州市医院8、福建省福州结核病防治院浙江1、浙江省肿瘤医院2、浙江大学附属第一医院3、浙江大学附属第二医院4、浙江医院5、浙江大学邵逸夫医院6、温州医学院附属第一医院7、台州医院8、丽水市人民医院9、杭州市第一人民医院江苏1、江苏省肿瘤医院2、江苏省人民医院4、南京医科大学第二附属医院5、解放军八一医院6、南京第一医院7、苏州大学第一附属医院8、苏州大学第二附属医院9、苏州九龙医院10、无锡市第四人民医院11、常州市第一人民医院12、江苏大学附属医院（镇江）13、南通市肿瘤医院14、南通大学附属医院15、徐州医学院附属医院16、徐州市中心医院17、连云港市第一人民医院18、苏北人民医院（扬州）19、扬州市第一人民医院20、东南大学江阴医院21、南京医科大学淮安医院22、盐城市第一人民医院上海1、复旦大学肿瘤医院3、上海交大附属第三医院4、上海交大附属新华医院5、上海交大附属瑞金医院6、上海交大附属仁济医院7、上海长征医院8、上海长海医院9、上海市肺科医院10、上海市胸科医院11、上海市第一医院12、上海市第六医院13、上海市第十医院安徽1、安徽医科大学第一附属医院2、安徽医科大学第二附属医院3、蚌埠医学院第一附属医院4、皖南医学院弋矶山医院5、安庆市立医院6、安徽省立医院山东1、山东省肿瘤医院2、山东大学齐鲁医院4、济南市中心医院5、济宁市第一人民医院6、滨州医学院附属医院7、青岛大学附属医院8、青岛市立医院9、烟台毓璜顶医院10、临沂市中心医院11、潍坊医学院附属医院重庆1、重庆市肿瘤医院2、重庆市第一人民医院3、重庆医科大学第一附属医院4、重庆医科大学第二附属医院5、第三军医大学第一附属医院6、第三军医大学第二附属医院7、第三军医大学第三附属医院8、重庆三峡中心医院（万州）四川1、四川省肿瘤医院2、四川大学华西医院3、四川省人民医院5、泸州医学院附属医院6、宜宾市第二人民医院广西1、广西自治区肿瘤医院2、广西自治区人民医院3、南宁市第二医院4、柳州市人民医院5、柳州市工人医院云南1、云南省肿瘤医院2、昆明医学院第一附属医院3、云南省第一人民医院4、成都军区昆明总医院贵州1、贵州省人民医院2、遵义医学院附属医院广东1、中山大学肿瘤防治中心2、广州医学院肿瘤医院3、广州医学院第一附属医院4、广州医学院第三附属医院5、南方医科大学南方医院6、南方医科大学珠江医院7、广东省人民医院8、广州军区广州总医院9、粤北人民医院（韶关）10、广东医学院附属医院（湛江）11、深圳市人民医院12、北京大学深圳医院13、汕头大学医学院第一医院14、汕头大学医学院肿瘤医院15、汕头市中心医院16、汕头国际眼科中心17、中山大学第五医院（珠海）18、中山大学附属佛山医院海南1、海南医学院附属医院2、海南省人民医院3、海口市人民医院4、三亚市人民医院。

五大国产PD1肝胆肿瘤领域研究进展一览

五大国产PD1肝胆肿瘤领域研究进展一览随着免疫治疗的兴起，国内药企相继在该领域开展研究，目前肝癌领域最为人知晓的有恒瑞的卡瑞利珠单抗、信达的信迪利单抗、君实的特瑞普利单抗以及百济神州的替雷利珠单抗，康方生物的AK105也已有肝癌相关初步数据公布，此外，还有多家药企新药已开展临床研究。

那么今天，我们就看看各大国产PD-1在肝胆领域的治疗现状吧！卡瑞利珠单抗首个获批肝癌二线的国产PD-11、荣登JAMA杂志，收进CSCO指南，单药治疗更适合中国患者！卡瑞利珠单抗单药获批肝癌二线是基于一项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果。

研究共入组220例患者，其中HBV感染比例达83%。

患者按 1:1 分别接受卡瑞利珠单抗 2 周方案（3 mg/kg）和 3 周方案（3 mg/kg）治疗。

对于乙肝病毒（HBV）感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。

主要研究终点为ORR及6个月OS率。

研究结果表明，所有患者的ORR为14.7%；中位OS为13.8个月，6个月和12个月OS率分别为74.4%和55.9%。

2、联合阿帕替尼，赶超“T+A”、“可乐”组合RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，纳入了170例未经治疗（n=70）的或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC患者。

所有患者均接受卡瑞利珠单抗单抗静脉注射200 mg(适用于体重≥50 kg)或3 mg/kg(适用于体重＜50 kg)每2周一次，联合阿帕替尼250 mg/天，4周为一个周期。

研究结果显示，ORR：一线治疗ORR为34%，二线治疗ORR为23%；DCR：一线治疗DCR为77% ，二线治疗DCR为76%；mDOR：一线治疗为14.8个月，在二线治疗DOR暂未达到；mPFS：一线治疗为5.7个月，二线治疗为5.5个月。

mOS：一线治疗为20.3个月，9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；二线治疗mOS暂未达到，9个月生存率为79.1%，12个月生存率为68.2%，18个月生存率为56.4%。

临床实验pd1 检测合格

临床实验pd1 检测合格随着医学技术的不断发展，免疫治疗成为了肿瘤治疗领域的一项重要突破。

PD-1（程序性死亡-1）是一种负调控受体，能够通过抑制免疫细胞的活性，帮助肿瘤细胞逃避身体的免疫攻击。

而PD-1抗体疗法则通过抑制PD-1与其配体结合，使免疫细胞恢复对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

然而，为了确保PD-1抗体疗法的有效性和安全性，在临床应用之前需要进行PD-1检测来筛选出合格的患者。

一、PD-1检测原理PD-1检测主要基于免疫组化技术和免疫组学方法。

通过检测组织切片或细胞标本中PD-1的表达程度，可以评估患者体内PD-1的水平。

常用的检测方法包括免疫组织化学染色、免疫荧光染色、免疫印迹等。

这些方法能够分析肿瘤细胞表面或周围浸润淋巴细胞中PD-1的表达情况。

二、PD-1检测的意义PD-1检测的目的在于筛选出PD-1抗体疗法的适用患者，以提高疗效并减少不必要的治疗风险。

对于那些PD-1阳性的患者，抗PD-1抗体疗法可以激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤的免疫应答。

而对于PD-1阴性的患者，则可以避免使用抗PD-1抗体疗法，从而减少不必要的副作用和经济负担。

三、PD-1检测合格的标准针对PD-1检测合格的标准，目前尚未统一的规定。

一般来说，PD-1阳性的标准是指肿瘤细胞表面或周围浸润淋巴细胞中PD-1的表达率大于等于10%。

而PD-1阴性的标准则是指肿瘤细胞表面或周围浸润淋巴细胞中PD-1的表达率小于10%。

但是，应该注意到PD-1检测结果是否可靠还需要结合临床病理资料和其他辅助检查结果来综合判断。

四、PD-1检测的临床应用PD-1检测主要应用于肿瘤治疗中，特别是免疫治疗的筛选环节。

通过对患者进行PD-1检测，可以明确患者是否适合接受PD-1抗体疗法。

在PD-1阳性患者中，抗PD-1抗体疗法可以作为一线治疗的选择，有效提高治愈率和生存率。

而对于PD-1阴性的患者，可以选择其他治疗方式，避免不必要的治疗风险。

PD-1抑制剂在胃癌的免疫治疗中的应用

㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.029P D-1抑制剂在胃癌的免疫治疗中的应用*冒春燕1,2综述,丛辉1,3ә审校1.南通大学附属医院医学检验科,江苏南通226001;2.南通大学医学院,江苏南通226001;3.南通大学附属医院输血科,江苏南通226001摘要:近年来胃癌的发病率不断提高,80%的患者确诊时已到中晚期㊂目前新兴的胃癌免疫治疗法是治疗晚期胃癌的一种很有前景的治疗手段,国内外已经推出的细胞程序性死亡受体-1(P D-1)和细胞程序性死亡配体-1(P D-L1)抑制剂是继细胞毒T淋巴细胞抗原4后最重要的免疫学检查点抑制剂㊂P D-1单抗药纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗主要用于胃癌的后线治疗,本文主要对帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗在胃癌免疫治疗中的地位和价值展开综述㊂关键词:胃癌;免疫治疗;细胞程序性死亡受体-1;帕博丽珠单抗;纳武利尤单抗中图法分类号:R735.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0410-04A p p l i c a t i o n o f P D-1i n h i b i t o r i n i m m u n o t h e r a p y o f g a s t r i c c a n c e r*MA O C h u n y a n1,2,C O N G H u i1,3ә1.D e p a r t m e n t o f L a b o r a t o r y M e d i c i n e,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n t o n g U n i v e r s i t y,N a n t o n g,J i a n g s u226001,C h i n a;2.M e d i c a l S c h o o l o f N a n t o n g U n i v e r s i t y,N a n t o n g,J i a n g s u226001,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f B l o o d T r a n s f u s i o n,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o fN a n t o n g U n i v e r s i t y,N a n t o n g,J i a n g s u226001,C h i n aA b s t r a c t:T h e i n c i d e n c e r a t e o f g a s t r i c c a n c e r h a s b e e n i n c r e a s i n g i n r e c e n t y e a r s,a n d80%p a t i e n t s a r e a l-r e a d y i n t h e m i d d l e o r l a t e s t a g e w h e n t h e y a r e d i a g n o s e d.A t p r e s e n t,t h e e m e r g i n g i mm u n o t h e r a p y f o r g a s t r i cc a n c e r i s a p r o m i s i n g t r e a t m e n t m e a n f o r ad v a n ce d g a s t r i c c a n c e r,a n d p r o g r a mm e d c e l l d e a t h r e c e p t o r-1(P D-1)a n d p r o g r a mm e d c e l l d e a t h l i g a n d-1(P D-L1)i n h i b i t o r s h a v e b e e n l a u n c h e d a t h o m e a n d a b r o a d,w h i c h a r e t h e m o s t i m p o r t a n t i mm u n o l o g i c a l c h e c k p o i n t i n h i b i t o r s a f t e r c y t o t o x i c T l y m p h o c y t e-a s s o c i a t e d a n t i g e n-4. T h e P D-1m o n o c l o n a l a n t i b o d y d r u g s,l i k e N i v o l u m a b a n d P e m b r o l i z u m a b,a r e p r i m a r i l y u s e d a s l a t e r-l i n e t h e r a p i e s f o r g a s t r i c c a n c e r,a n d t h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e s t a t u s a n d v a l u e o f p e m b r o l i z u m a b a n d n i v o l u m a b i n t h e i mm u n o t h e r a p y o f g a s t r i c c a n c e r.K e y w o r d s:g a s t r i c c a n c e r;i mm u n o t h e r a p y;p r o g r a mm e d c e l l d e a t h r e c e p t o r-1; P e m b r o l i z u m a b; N i v o l u m a b胃癌是世界上第五大恶性肿瘤,同时也是造成人类癌症死亡的第四大因素[1]㊂据统计2020年胃癌占所有癌症死亡人数的7.7%,新发胃癌患者占所有癌症患者的5.5%[2]㊂胃癌是全世界发病率较高的癌症之一[3],好发于东亚地区,其中中国发病率较高[4]㊂胃癌早期并无明显体征且不易观察,约80%的患者发现时已属晚期㊂胃癌是一种侵袭性疾病,易在淋巴结发生转移,且预后较差㊂引起胃癌的危险因素主要包括幽门螺杆菌感染㊁饮食习惯㊁烟草㊁肥胖和辐射[5]㊂随着人们对幽门螺杆菌治疗的重视,近几十年来胃癌的发病率和患病率虽然有所下降,但其病死率仍然处于高位[6]㊂目前进展期胃癌的治疗手段主要是化疗,但单纯化疗效果不尽人意[7],5年内生存率不到20%[8],在胃癌的整体诊断中,对于人表皮生长因子受体2(H E R2)阳性的晚期胃癌患者,除了使用曲妥珠单抗能取得较明显的治疗效果,其余靶向药物的治疗效果均较差㊂我国H E R2阳性的晚期胃癌患者仅占晚期胃癌总患者的12%~13%,所以曲妥珠单抗仅适用于小部分患者,而大部分胃癌患者不适合采用靶向药物治疗,因此靶向药物在胃癌领域的发展前景不容乐观[9]㊂近年来免疫治疗在胃癌治疗领域掀起了一股热潮㊂免疫治疗主要是通过激活人体自身的免疫系统来抗击肿瘤,其基本原理是去除肿瘤细胞的伪装,通过T淋巴细胞识别并杀伤肿瘤细胞㊂近年来,以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在胃癌综合治疗领域中取得了重要进展,特别是细胞程序性死亡受体-1(P D-1)和细胞程序性死亡配体-1(P D-L1)通路的发现为晚期胃癌患者带来了希望[10]㊂1 P D-1单抗药纳武利尤单抗㊁帕博丽珠单抗近年来,免疫治疗已作为胃癌整体治疗的研发重点之一[11],主要是免疫检查点抑制剂,此外还有P D-1单抗药纳武利尤单抗㊁帕博丽珠单抗等㊂目前免疫治㊃014㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:江苏省卫生健康委员会重点项目(Z D2022008)㊂ә通信作者,E-m a i l:h u i c j s@163.c o m㊂疗胃癌最常见的药物P D-1在T淋巴细胞中也会有表达,主要抑制T淋巴细胞的功能,防止T淋巴细胞过度激活后导致自身免疫系统疾病的发生,所以P D-1也是一种具有自我保护的蛋白,肿瘤微环境诱导T淋巴细胞表达更多的P D-1来抑制T淋巴细胞的功能[12],另外产生的P D-L1㊁细胞程序性死亡配体-2 (P D-L2),还可以避免误杀T淋巴细胞㊂P D-1抑制剂能够阻止细胞形成P D-1和P D-L1㊁P D-L2,从而活化T淋巴细胞,进而发现并杀伤肿瘤细胞㊂近年来, P D-1抑制剂在对胃癌的免疫治疗方面,也取得了显著进步㊂1.1纳武利尤单抗纳武利尤单抗是一个人类免疫球蛋白G4(I g G4)型的单克隆抗体,能够控制T淋巴细胞表面的P D-1,进而激活T淋巴细胞的肿瘤识别系统,达到消除肿瘤细胞的目的[13]㊂纳武利尤单抗是最早在全球范围内上市的药物,同时也是我国目前在治疗癌症中效果最快的P D-1抗体之一,目前已经成了全球最主要的治疗肿瘤的标准药物㊂对于既往进行过2种或2种以上全身性治疗方法的晚期及高致残率胃部及胃食道结合部(G/G E J)腺癌患者,可使用纳武利尤单抗注射液进行救治㊂纳武利尤单抗注射液已通过中国国家药品监督管理局的许可,成为我国第一种用于晚期胃癌的免疫肿瘤药品[14]㊂1.2帕博丽珠单抗帕博丽珠单抗是一种高选择性㊁人源性的I g G4k a p p a型单克隆抗体,在多类肿瘤中具有活性[15]㊂帕博丽珠单抗是美国食品药品监督管理局(F D A)批准用于胃癌治疗的唯一免疫检查点抑制剂㊂它以29p M高度亲和P D-1,抑制其与P D-L1和P D-L2结合㊂2017年9月,根据K E Y N O T E-059的测试,帕博丽珠单抗已获得F D A许可用于曾进行过2种或2种以上治疗方法的部分晚期或严重转移性胃癌患者,包括含氟嘧啶和铂的化疗方法,以及H E R2/美国东北大学靶向治疗方法[16]㊂帕博丽珠单抗也可用来诊断不可移除的转移性㊁微卫星不稳定性高(M S I-H)及错配修复缺陷(MM R-D)的晚期胃癌[17-18]㊂2 P D-1单抗在胃癌免疫治疗中的应用近年来,以P D-1为主的免疫检查点抑制剂(I C I s)在胃癌的免疫治疗领域引起了高潮,为晚期的胃癌患者带来了曙光㊂I C I s对晚期胃癌三线治疗的重要意义也获得了确认,对一线与二线的治疗方式还将进一步研究与深化㊂在2021版的中国抗癌协会医院肿瘤学协作专家委员会标准中,更新了对晚期胃癌免疫治疗的标准,推荐从三线到一线治疗,从单药治疗到联合化学药物治疗,并针对不同的适用人群选择不同的P D-1单抗㊂2.1帕博丽珠单抗㊁纳武丽珠单抗用于三线或后线治疗2020版中国临床肿瘤学会(C S C O)指南推荐抗P D-1单抗用于晚期胃癌患者的三线或后续治疗[19]㊂2017年美国临床肿瘤学会(A S C O)年会报道的K E Y N O T E-059研究结果证明帕博丽珠单抗单药对于一线㊁二线治疗失败后的胃癌患者是安全有效的[20]㊂在K e y n o t e-059研究序列2中,F D A监测到P D-L1(ȡ1%)的亚组中的客观缓解率(O R R)达到11.2%,并将帕博丽珠单抗作为三线及以上P D-L1晚期G/G E J腺癌患者的药物选择[21]㊂2021版C S C O 指南推荐对于晚期M S I-H/MM R-D胃癌患者增加帕博丽珠单抗单药[19]㊂A T T R A C T I O N-2研究结果证明,对于不可切除的晚期或复发性胃癌,使用纳武利尤单抗进行治疗能显著提高其总生存期(O S)[22],对尚未缓解的胃癌患者生存作用良好,中位生存期高达26.6h㊂2017年9月纳武利尤单抗成功应用在化疗后进展的㊁较不易切除的晚期或复发性胃癌的三线治疗[23]㊂而以上2项临床研究也进一步巩固了P D-1抑制剂在晚期胃癌三线或后线诊断中的关键性意义㊂2.2帕博丽珠单抗㊁纳武丽珠单抗与化疗联合用药用于一线治疗 P D-1单抗正在向一线和二线治疗摸索和推进㊂免疫治疗联合化疗未来有可能发展成为胃癌的一线二线疗法㊂2021年美国国家综合癌症网络(N C C N)V1版胃癌指南推荐纳武利尤单抗联合化疗可作为P D-L1综合阳性评分(C P S)ȡ5分患者的一线疗法[24]㊂欧洲内科肿瘤学会(E M S O)公布的C h e c k M a t e-649研究结果显示,与单纯化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗显著延长了P D-L1C P Sȡ5分患者的O S,病死率降低了29%[25]㊂2021年4月F D A 批准纳武利尤单抗+化疗作为晚期胃癌患者的一线治疗方案,且不受P D-L1表达的限制[26]㊂2019年,美国A S C O公布的K E Y N O T E-062结果表明,增加了帕博丽珠单抗单药用于P D-L1C P Sȡ1分患者的一线治疗后,治疗效果显著提高[27];K E Y N O T E-059队列2和队列3评估了帕博丽珠单抗+化疗药物作为晚期G/G E J腺癌的一线治疗效果,发现疗效明显增强[28]㊂K E Y N O T E-059和C h e c k M a t e-6492项研究结果证明,帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗与化疗联合用药疗效优于单抗单药的疗效㊂在A T T R A C T I O N-4的研究中,对于未经治疗的G/G E J癌症患者,纳武利尤单抗联合化疗并未延长患者的O S[29]㊂K E Y N O T E-062研究结果显示,帕博丽珠单抗联合化疗对于P D-L1 C P Sȡ1的患者疗效甚微,其O S并未发生显著的改变[27]㊂虽然以上试验证明P D-1单抗在胃癌免疫治疗方面取得了突破,并改变了晚期胃癌一线治疗的局面,但由于免疫治疗在一线治疗中的作用尚未明确,且许多以P D-1单抗药物为基础的研究效果尚未完善,因此还需更多的研究进一步加以验证㊂2.3帕博丽珠单抗㊁纳武利尤单抗与靶向药物联合用于一线㊁二线治疗基于K e y n o t e-811的临床实践研究结果,对于H E R2阳性的不可移除晚期G/G E J 肿瘤患者,美国F D A已经批准将帕博丽珠单抗和曲妥珠单抗+化学治疗作为其一线疗法[30]㊂E P-O C1706是一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于晚期胃癌的一㊁二线治疗的临床试验,研究结果表明与C P S<1分的患者相比,P D-L1C P Sȡ1分患者的O R R和无进展生存时间(P F S)显著升高,并且C P Sȡ㊃114㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.310分患者的O R R达100%[31]㊂R E G O N I V O试验结果显示,增加纳武利尤单抗与瑞戈非尼联合治疗胃癌后,胃癌患者O R R高达44%,中位P F S为5.6个月[32]㊂J V D F试验评价了雷莫芦单抗与帕博利珠单抗联合治疗初治胃癌患者的效果,O R R仅为25%,而在纳武利尤单抗联合雷莫芦单抗的基础上,再加上紫杉醇化疗方案,胃癌治疗的有效率可达到37.2%[33]㊂以靶向药物治疗联合P D-1单抗为基础的诊疗方法,在胃癌一㊁二线诊疗中已经显示了较好的发展前景,但鉴于尚未充分明确其内在的科学基础,怎样基于高度异质性的癌症特性和免疫微环境特征遴选受益群体,优选联合方法,仍是未来研究的重点㊂另外,放射治疗也是治疗肿瘤的一种手段,人们也在尝试利用放射治疗结合P D-1单抗治疗胃癌㊂HO N G等[34]通过裸鼠模型实验表明放射治疗与免疫检查点抑制剂联合治疗对放射治疗不敏感的胃癌患者具有协同作用㊂但放射性炎症和免疫性炎症叠加的副作用是无法回避的现实问题㊂3 P D-1单抗治疗胃癌的局限性P D-1单抗治疗胃癌的局限性在于它对免疫过程造成的强烈反应,几乎能够侵犯人体所有的细胞部位,但其总体危险性远远低于化疗,而且大部分人能够自行治愈㊂依据K E Y N O T E-059㊁K E Y N O T E-062㊁A T T R A C T I O N-4和K E Y N O T E-649的试验结果,P D-1单抗治疗胃癌的不良反应主要症状有皮疹㊁瘙痒㊁乏力㊁恶心㊁腹泻㊁食欲减退㊁丙氨酸氨基转移酶升高等㊂免疫性疾病的不良反应危害也相对较小,比较典型的是免疫性肺炎㊁免疫性肠炎㊁免疫性甲状腺系统损伤,甚至还有Ⅰ型糖尿病[35]㊂在A T T R A C-T I O N-02试验中,43%的患者在使用纳武利尤单抗治疗后发生了严重的不良反应现象,而其中有近10%的患者发生了如腹泻㊁乏力㊁食欲减退等3~4级严重的不良反应㊂在K E Y N O T E-059队列1中,帕博丽珠单抗治疗组中有17.8%的患者发生了较严重的不良反应,而其中4.6%的患者发生了3~4级严重的不良反应,如倦怠㊁贫血㊁甲状腺功能减退等㊂K E Y N O T E-061是一项利用帕博丽珠单抗研究晚期胃癌的试验,结果表明大约有53%的患者出现了不良反应,其中14%的患者出现了如疲劳㊁贫血等3~5级严重的不良反应[36]㊂上述研究结果表明,P D-1抑制剂对预防胃癌的安全性已得到了足够的验证,优点还包括其不良反应影响较小,而且耐受率高㊂另外,进入胃癌晚期的患者身体状况较差,约有70%的人群不适合P D-1三线及后线治疗,约58%的患者不适合P D-1的二线治疗,且治疗效果不佳[37]㊂4小结纳武利尤单抗和帕博丽珠单抗已获批晚期胃癌三线治疗适应证,一线和二线治疗及联合化疗仍在探索中㊂免疫治疗作为一种新型疗法,正日益成为治疗胃癌的主要手段之一,且在胃癌治疗领域有广阔的前景㊂尽管目前P D-1单抗单药或联合用药治疗胃癌取得了良好的成效,但是O S和O R R仍然较低,如何联合用药使协同治疗发挥更大疗效值得深入探讨㊂目前,由于晚期胃癌的预后较差,对于其最佳的治疗方案,国内外尚未达成共识㊂未来不仅需要深入了解免疫化疗联合作用的机制,还要筛选化疗联合免疫治疗的优势人群,制订适应不同患者的个体化治疗策略㊂胃癌免疫治疗还面临很多未知的问题,期待更多临床治疗结果让晚期的胃癌患者受益㊂参考文献[1]J O H N S T O N F M,B E C K M A N M.U p d a t e s o n m a n a g e m e n t o f g a s t r i c c a n c e r[J].C u r r O n c o l R e p,2019,21(8):67. 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P,e t a l.T h eK E Y N O T E-811t r i a l o f d u a l P D-1a n d H E R2b l o c k a d e i nH E R2-p o s i t i v e g a s t r i c c a n c e r[J].N a t u r e,2021,600(7890):727-730.[31]K AWA Z O E A,F U K U O K A S,N A K AMU R A Y,e t a l.L e n v a t i n i b p l u s p e m b r o l i z u m a b i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e dg a s t r i c c a n c e r i n t h e f i r s t-l i n e o r s e c o n d-l i n e s e t t i n g(E P-O C1706):a n o p e n-l a b e l,s i n g l e-a r m,p h a s e2t r i a l[J].L a n c e t O n c o l,2020,21(8):1057-1065.[32]F U K U O K A S,HA R A H,T A K A HA S H I N,e t a l.R e g o-r a f e n i b p l u s n i v o l u m a b i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d g a s t r i c o r c o l o r e c t a l c a n c e r:a n o p e n-l a b e l,d o s e-e s c a l a t i o n,a n dd o s e-e x p a n s i o n p h a s eⅠb t r i a l(R E G O N I V O,E P O C1603)[J].J C l i n O n c o l,2020,38(18):2053-2061.[33]王雅坤,张小田.胃癌免疫治疗:突破后的挑战[J].循证医学,2021,21(05):257-261.[34]HO N G S,B I M,Y U H,e t a l.R a d i a t i o n t h e r a p y e n h a n c e d t h e r a p e u t i c e f f i c a c y o f a n t i-P D1a g a i n s t g a s t r i c c a n c e r[J]. J R a d i a t R e s,2020,61(6):851-859.[35]K AWA Z O E A,Y AMA G U C H I K,Y A S U I H,e t a l.S a f e-t y a n d e f f i c a c y o f p e m b r o l i z u m a b i n c o m b i n a t i o n w i t h S-1 p l u s o x a l i p l a t i n a s a f i r s t-l i n e t r e a t m e n t i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d g a s t r i c/g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n c a n c e r:c o h o r t 1d a t a f r o m t h e K E Y N O T E-659p h a s e I I b s t u d y[J].E u r J C a n c e r,2020,129:97-106.[36]S H I T A R A K,ÖZ GÜR OĜL U M,B A N G Y J,e t a l.P e m-b r o l i z u m a b v e r s u s p ac l i t a x e l f o r p r e v i o u s l y t r e a t e d,a d-v a n c e d g a s t r i c o r g a s t r o-o e s o p h a g e a l j u n c t i o n c a n c e r (K E Y N O T E-061):a r a n d o m i s e d,o p e n-l a b e l,c o n t r o l l e d, p h a s e3t r i a l[J].L a n c e t,2018,392(10142):123-133.[37]L E D T,O T T P A,K O R Y T OW S K Y B,e t a l.R e a l-w o r l d t r e a t m e n t p a t t e r n s a n d c l i n i c a l o u t c o m e s a c r o s s l i n e s o f t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d/m e t a s t a t i c g a s t r i c o rg a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n c a n c e r[J].C l i n C o l o r e c t a lC a n c e r,2020,19(1):32-38.(收稿日期:2023-09-16修回日期:2023-11-28)㊃314㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3。