《肝衰竭诊治指南(2012年版)》治疗进展解读与探讨

Ｄｉｓｅａｓｅｓ，
ｒａｇ／ｋｇ，继之以每４小时７０
ｍｇ／ｋｇ；
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｌｉｖｅｒ 【Ｆｉｒｓｔ
ａｕｔｈｏｒ’Ｓ
ＮＡＣ静脉注射：起始剂量１５０ ＩＴＩｇ／ｋｇ，此
后４ ｈ内给予每小时１２．５ ｍｅ／ｋｇ，继之
６．２５
ａｄｄｒｅｓｓ】ｈｚｓｔｉｔｕｔｅ矽ｂｆｅｃｔｉｏｕｓ
Ｔｈｉｒｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ
对于ＨＢＶ感染所致肝衰竭，我们曾多次提ｍ，不论是急 １肝衰竭的内科治疗新亮点 １．１病因治疗与处理众所周知，导致肝衰竭的病因很多， 有明确病因者如积极去除病因可提高治疗效果，但针对肝衰 竭病因给予特异性治疗的方法尚不多。为此，目前有关研究 显著加强，有关病因治疗方法也日益增多（表１）。 性、亚急性、慢加急性还是慢性肝衰竭，只要能检测出ＨＢＶ ＤＮＡ即应进行抗病毒治疗”Ｊ。之后，我们发现部分患者在 重症化过程中常伴有一过性病毒载量下降，甚至不可测，故 进一步放宽到只要本次发作与病毒复制相关即可抗病毒治 疗。此外，不论患者丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ）或天冬氨酸转氨酶 （ＡＳＴ）是否升高（因肝衰竭出现酶胆分离，故ＡＬＴ水平已不 重要），均应及时应用快速强效抑制病毒的核苷（酸）类药物
基金项目：国家“十二・五”科技重大专项（２０１２ＺＸｌ０００２００４） 作者单位：４０００３８重庆，第ｉ军医大学附属西南医院感染病研 究所（王宇明）；浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点 实验室（李兰娟） 通信作者：王宇明，Ｅｍａｉｌ：ｗｙｍ４１７＠１６３．ｃｏｎｌ；李兰娟，Ｅｍａｉｌ：ｌｊｌｉ
单纯疱疹病毒（ＨＳＰ）或阿昔洛韦：每日３０ ｍｒ：／ｋｇ静脉注射 巨细胞病毒（ＣＭＶ） 自身免疫性肝炎 乙型肝炎 妊娠急性脂肪肝／ ＨＥＬＬＰ综合征 Ｗｉｌｓｏｎ病或布加综合征 急性缺血性损伤 肝移植 心血管支持治疗 甲泼尼龙：６０ ＩＴ・ｇ／ｄ静脉注射 核苷（酸）类药物８ 引产
注：８除阿德福韦酯以外的四种核苷（酸）类药物（恩替卡韦、替 诺福韦、替比夫定及拉米夫定）
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－２３９７．２０１３．０２ｔ ００５
（ＮＵＣｓ），如恩替卡韦（ＥＴＶ）、替比夫定（ＬｄＴ）、拉米夫定 （ＬＡＭ）治疗，也可采用联合治疗如ＬＡＭ加阿德福韦酯 （ＡＤＶ）以降低耐药风险，以此改善肝功能并延缓或减少肝 移植的需求，不能随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加 用无交叉耐药位点的ＮＵＣｓ。有文献报道，肝衰竭患者应用 ＥＴＶ治疗可伴有乳酸盐增高，故建议加强有关监测。６１。当 前研究发现，部分重危患者用药前已有乳酸盐增高，故其因 果关系尚待进一步观察。
Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ
Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
ｍ∥ｋｇ
Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ４０００３８，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ Ｙｕ—ｒｕｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｗｙｍ４１７＠１６３． ＣＯｒｎ；ＬＩ
伞菌目鹅膏科中毒
青霉素Ｇ：每日１ ｇ／ｋｇ静脉注射，联合 ＮＡＣ（同上） 水飞蓟宾：每Ｌ］３０一４０ ｒａｇ／ｋｇ，维持３～
ｄ）或过长（１个月以上）两种方法均存在弊端。前者可能
不足以充分遏制过强免疫应答，骤然停药后反而诱导更强的 免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。（４）临床 上常见有关免疫抑制下ＨＢＶ再激活所致肝衰竭，且机制常 与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎（ＦＣＨ），一 旦发生，预后极差，故应保持高度警惕，重在预防０１２］。２０１２ 年版《指南》的主要特点有：（１）重申ＧＣｓ在肝衰竭中的应用 尚存在不同意见；（２）明确指出非病毒感染性肝衰竭，如自 身免疫性肝炎是ＧＣｓ的适应证；（３）除肝衰竭早期外，增加 了肝衰竭前期的适应证，以争取时机，及早治疗；（４）强调可 酌情使用的对象，限于病情发展迅速且无严重感染、出血等 并发症者。因此，ＧＣｓ在用于ＨＢＶ相关性肝衰竭的治疗时， 应认真权衡利弊，不应盲目扩大适应证，同时还需不断总结 探讨，提高治疗应用的水平，从而提高存活率。 近年发现，占我国肝衰竭６０％以上的慢加急性肝衰竭 组成与国外有所不同，大部分为ＨＢＶ活化所致。虽然已证 实ＮＵＣｓ可安全用于ＨＢＶ相关性肝衰竭，但短期内应用该 类药物快速抑制病毒并不能有效阻止肝衰竭过程，提示突发 广泛肝细胞炎症是其核心发病机制，特别是慢加急性肝衰竭 时炎症所致的肝细胞坏死是公认的ＣＨＢ肝脏炎症的极端形 式。由此可见，从“急则治标，缓则治本”的角度看抗炎的治 标治疗手段是至关重要的。然而，虽然ＧＣｓ有一定疗效，但 其不良反应明显，甚至患者可因此死亡，从而广受质疑。近 年来，有关多种疾病炎症研究进展迅速，主要进展如 下¨３’”１：（１）新近已在多种疾病中发现以核苷酸结合寡聚 化结构域样受体蛋白１（ＮＬＲＰｌ）、ＮＬＲＰ３、核苷酸结合寡聚 化结构域样受体分子４（ＮＬＲＣ４）及黑素瘤缺乏因子２ （ＡＩＭ２）为代表的炎症小体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ）的存在，并证实 其在多种疾病的病理和生理过程中具有重要作用；（２）已公 认炎症是多种肝病的共同通路，且病因治疗并无抗炎作用， 故可解释为何ＨＢＶ相关性肝衰竭一旦发生，难以通过抗 ＨＢＶ治疗逆转；（３）已证实炎症小体在肝脏的肝细胞、肝窦 状内皮细胞、肝星状细胞及巨噬细胞表达并可能具有功能活 性；（４）已在部分疾病中初步证明炎症小体的拮抗剂是安全 有效的；（５）理论上，抗炎的治疗作用最为直接和快速，且对
４ ｄ
Ｌａｎｊｕａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｌｊ／ｉ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
众所周知，在整个肝衰竭的研究中，治疗是其核心内容。 例如，２００５年美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）发布了《急性肝衰竭处 理》的意见书…，２０１１年又发布了《急性肝衰竭指南更 新》。２。。２００６年我国出台了第一部《肝衰竭诊疗指南》旧Ｊ， 在治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要地阐述，既与国际 接轨，又具中国特色，突出了实用性，指导和规范了我国肝衰 竭的临床诊疗工作。我国“十一・五”重大专项课题对肝衰 竭的治疗进行了全面系统地研究，而“十二・五”重大专项 课题基金也几乎全部集中于治疗研究。我国《肝衰竭诊治指 南（２０１２年版）》’４ ｏ已正式出台。鉴于２０１２年１０月２７日新 版《指南》发布会重点解读报告分成了诊断及治疗２个部分， 现将有关其治疗处理进展的新特色进行如下解读与探讨。
＠ｚｊｕ ｅｄｕ．ａｎ
引用格式：王字明，李兰娟．《肝衰竭诊治指南（２０１２年版）》 治疗进展解读与探讨．中华临床感染病杂志，２０１３，６：７７—８０．
万方数据
主堡ｆ逝压壁鎏遁苤查！！！！堡！旦箜！鲞箜！塑堡！尘！鱼！！！！！鱼垫旦堡！垒四！！！！！！！！！．！！坠：１ ２００６年版《指南》明确指出，对ＨＢＶ ＤＮＡ阳性的肝衰竭 患者，不论其检测出的ＨＢＶ ＤＮＡ滴度高低，建议立即选用 强效、快速、低耐药的ＮＵＣｓ进行抗病毒治疗【３Ｉ。这在当时 曾引起一些争议，但临床实践充分证明这一推荐意见对于通 过快速抑制病毒复制诱导的过强免疫所致的肝细胞坏死，并 为原位肝移植（ＯＬＴｘ）创造条件，是十分有益的，因而这一推 荐意见延续至２０１２年版《指南》。同时，针对国内部分专家 学者的认可，但ＧＣｓ在我国常见的ＨＢＶ相关肝衰竭治疗中 的应用则意见不一。结合文献报道及临床使用经验，我们认 为应依据肝衰竭的类型、病期及病情程度等恰当选择使用对 象，在使用ＧＣｓ的同时须加用强效的抗病毒药物及保护胃 黏膜的药物，以减少并发症；使用过程中须密切监测患者病 情变化，及时处理不良反应ｐ。“。 我们曾提出对当前应用ＧＣｓ的几点认识：（１）在扩大 ＧＣｓ适应证的同时应充分分析利弊，评估ＧＣｓ应用后其主要 功能和目的能否达到、不良事件的风险。（２）需认真筛选使 用对象，避免滥用。这里需要强调的是在我国肝衰竭患者中 占绝大多数的急、慢性失代偿者患者多不适合应用ＧＣｓ，仅 有ＡＬＴ显著增高或停用ＮＵＣｓ后发生病毒反弹伴肝炎突发 者（非肝衰竭者）可考虑短期应用。（３）应用疗程过短（３～
Ｏｉｌ
表１不同病因急性肝衰竭的特异性治疗方案
病因 对乙酰氨基酚 治疗方法 Ｎ．乙酰半胱氨酸（ＮＡＣ）口服：起始剂量
１４０
ＧｕｉｄｅＨｎｅ
ｆｏ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ
Ｌｉｖｅｒ Ｆａｉｌｕｒｅ
２０１２
ＷＡＮＧ‰一ｍｉｎｇ．ＬＩ Ｌａｎ了ｕａｎ．
ｆａｉｌｕｒｅ；Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ
５
首选慢效型Ｎｕｃｓ——ＡＤＶ导致病毒抑制过缓的问题，２０１２
年版《指南》明确指出在我国上市的核苷（酸）类药物中， ＬＡＭ、ＥＴＶ、ＬｄＴ、ＡＤＶ等均可有效降低ＨＢＶ ＤＮＡ水平，降低 肝衰竭患者的病死率，其中前三种药物更加强效快速，但对 于高病毒载量且有ＮＵＣｓ耐药史者，ＡＤＶ则为联合治疗不可 或缺的药物。 １．２黄疸的有效治疗肝衰竭黄疸的治疗一直是临床难 题。已知不同肝衰竭黄疸的特点有所不同，急性期常为炎症 期，其特点有：以“阳黄”多见，肝细胞炎症症状突出（乏力、 纳差、进行性肝性脑病），少见腹水或出现较晚（２～３周后）， 如发展太快，患者临终前可见消化道应激性出血；恢复期常 见为失代偿期，其特点为：以“阴黄”多见，肝功能失代偿症 状为主（腹胀、腹水、诱发慢性肝性脑病），腹水多（可为顽固 性），易发生上消化道大出血。不言而喻，两种类型的治疗应 有所侧重，标本兼治。二者预后均不佳，但已否定“阳黄好治 阴黄难治”的看法。 新近，有报道对法尼醇受体（ＦＸＲ）及孕烷ｘ受体 （ＰＸＲ）介导的胆汁酸在肝细胞中的运输和代谢，以及在胆汁 酸肠肝循环调节中的作用进行了研究Ｉ“。其中，通过对胆汁 淤积的潜在治疗目标一ＦｘＲ和ＰＸＲ之激动剂及拮抗剂的配 体结构的研究发现，熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ，商品名优思弗）具 有激动剂及拮抗剂的双向调节作用，提示该途径可能是其治 疗的作用机制。此外，还有研究发现，ＵＤＣＡ通过减少蛋白 半衰期可降低原代大鼠肝细胞ｐ５３的稳定性，从而调节肝细 脆的凋亡，提示该途径也可能是其治疗的作用机制之一”Ｊ。 迄今已有较多研究报道ＵＤＣＡ治疗多种黄疸包括肝衰竭黄 疸有效，可特效治疗原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）及原发硬化 性胆管炎（ＰＳＣ），对于黄疸尚未出现的早期患者治疗效果尤 佳。目前，ＵＤＣＡ的适应证正在扩展，可用于治疗胆石症、妊 娠肝内胆汁淤积症（ＩＣＰ）及多种慢性肝病。牛磺熊去氧胆 酸（ＴＵＤＣＡ，商品名滔罗特）是一种天然的亲水性胆汁酸，由 ＵＤＣＡ和牛磺酸结合生成，是ＵＤＣＡ在胆汁中的生理活性形 式，具有溶解胆固醇结石，降低胆汁酸毒性，保护肝细胞等多 种生理功能。有望通过今后进一步研究总结，推动有关治疗 的发展。 １．３肾上腺皮质激素（ＧＣｓ）及抗炎药物的应用对ＧＣｓ治 疗肝衰竭的认识经历了一个由盲目推崇到一概排斥，再到有 条件接受的复杂过程。随着对ＧＣｓ不良反应及并发症防治 手段的增强，当前有关肝衰竭应用ＧＣｓ的争议主要集中在 适应证的选择和剂量及疗程的掌握上。ＧＣｓ可改善自身免 疫性肝炎及重症酒精性肝炎等患者的生存率，已得堑盘查！！！！至！旦筮！鲞箜！塑垦坐！！ｇ！ｉ！！！鱼堕垡！：垒趔！！！！！，！尘：！，堂：！ 各种原因所致肝衰竭炎症反应均有效。因此，有必要在 ＨＢＶ相关性肝衰竭特别是占据其大多数的慢加急性肝衰竭 患者中研究证实炎症小体的存在及其作用，并比较有或无 ＨＢＶ活化者之间的差异（重点在于ＩＬ一１ ０、ＩＬ一１８及ＩＬ一３３等 相关炎症因子的表达差异），同时探讨当前临床常用抗炎治 疗（包括ＧＣｓ、甘草酸苷等）对炎症小体及相关炎症因子的表 达影响，为肝衰竭特别是慢加急性肝衰竭的防治提供理论依 据及线索。 １．４低温疗法的应用 目前，已发表的文献关于低温疗法 ２人工肝的研究应用