第四十章大环内酯类抗生素1学习资料
最新yl40大环内酯类抗生素
复习思考题
请阐述大环内酯类的抗菌谱及作用机制？ 红霉素与阿奇霉素的抗菌作用和临床应用有
何特点？
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yl40大环内酯类抗生素
本章主要内容
大环内酯类 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素
林可霉素 万古霉素
第一节
大环内酯类 抗生素
大环内酯类抗生素
具有14-16元大环内酯基本化学结构 14元环大环内酯类
天然：红霉素
半合成：克拉霉素，罗红霉素
15元环大环内酯类
半合成：阿奇霉素
16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素
位，选择性抑制细菌蛋白质合成 由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因
而不会对哺乳动物细胞造成损害
共性
耐药机制——不完全交叉耐药性 改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合 部位构型改变，与抗生素亲和力下降 产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶及 葡葡糖苷酶，加速抗生素灭活 主动外排机制增强
第二代——阿奇霉素
特点（与第一代相比） 对胃酸稳定，生物利用度提高 血药浓度及组织浓度高 半衰期延长 抗菌谱更广，抗菌活性增强 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染 不良反应较少
第二节
林可霉素类 抗生素
林可霉素和克林霉素
抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感：G+杆菌、 无效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌
半合成：罗他霉素
共性
抗菌谱：较窄 抗菌谱略广于青霉素，对G+菌、部份G-菌 和厌氧菌有强大的抗菌活性 对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性 对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有 良好的抗菌作用 通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药
第40章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素--1-PPT精选文档
4. 临床应用： 用于耐药金葡菌和G+菌所致
口服治疗伪膜性肠炎,消化道感染
5. 毒性大： 耳毒性：
肾毒性：
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过敏时） 变态反应：红人综合症 血栓性静脉炎
严重感染（其他药物无效或
抗组胺药 + 糖皮质激素
不良反应（替考拉宁毒性较小）
特点男>女，以躯干以上及四肢皮肤发红及并发皮疹为 其临床特征。国外报道应用万古霉素口服，静脉或腹 • 耳毒性 腔给药均可引起红人综合征。其发病机理不详，可能 • 肾毒性 为万古霉素促进机体组织胺释放，全身毛细血管扩张 • 过敏反应 快速iv万古霉素——红人综合征 所致，在使用万古霉素前预先应用抗组织胺药可减少 红人综合征的发生。
体内过程特点
• 1.克林霉素口服吸收较好，生物利用度高， 受食物影响小 • 2.骨组织浓度高，可透过胎盘屏障，但不能 通过正常BBB • 3. 尿药浓度低,存在PAE
1. 抗菌机理： （与红霉素相同）
与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用
2. 抗菌谱：较窄
作用强：G+球菌、厌氧菌 敏感： G+杆菌 无效： G-杆菌、肠球菌、难辩梭菌 3. 主要特点 厌氧菌感染,金葡菌性急、慢性骨髓炎首选（骨组织浓度高） 4. 主要不良反应有胃肠道反应
No Image
3. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者
第二代大环内酯类
克拉霉素（clarithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
特点：（一代大环内酯类相比） 2. 衰期延长；
1. 对胃酸稳定，生物利用度提高；组织浓度高；半
第40_大环内酯类、林可、多肽
第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素【目的要求】1、掌握大环内酯类、林可霉素类抗生素的抗菌作用、抗菌机制、应用。
2、了解多肽类抗生素的作用特点及不良反应。
【教学内容】1、大环内酯类抗生素的分类、抗菌作用及机制（不可逆结合到细胞核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白质的合成）。
2、林可霉素类抗生素的抗菌特点及临床应用。
3、多肽类抗生素（万古霉素、多粘菌素类）的抗菌特点、不良反应。
【讲授方法】板书、Powerpoint。
§ 1 大环内酯类抗生素按化学结构分为：1. 14元大环内酯类：红霉素、克拉霉素、罗红霉素2. 15元大环内酯类：阿奇霉素3. 16元大环内酯类：麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素[抗菌机制]抑制细菌蛋白质的合成与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成【特点】1. 抗菌谱窄* 抑制需氧G+ 菌和G-球菌、厌氧球菌* 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌----有良好抑制作用2. 碱性环境抗菌作用强* 快速抑菌* 克拉霉素、阿奇霉素具有抗生素后效应3. 不耐酸，口服易破坏酯化物（酯化红霉素）耐酸、可口服4. 组织中浓度相对较高，不易透过血脑屏障5. 毒性低，口服主要为胃肠道反应，静注易致血栓性静脉炎【耐药机制】1. 产生灭活酶如：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶，使大环内酯类抗生素水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而灭活2. 靶位的结构改变3. 摄入减少和外排增多一、红霉素1952年从红链丝菌的培养液中提出的一种碱性晶体物。
【抗菌作用】1. 抗菌谱与青相仿（1）G+菌：作用强G-菌：有效，对脑膜炎奈瑟菌、流感杆菌、军团菌----高度敏感（2）螺旋体、肺炎支原体、螺杆菌、立克次体、衣原体 ----有效2. 抗菌效力<青【体内过程】1. 红霉素不耐酸，口服抗酸肠溶片在小肠上部吸收无味红霉素、乙琥红霉素耐酸2. 体内分布广，胆道浓度高3. 主要被肝脏破坏，少量原形肾排出（肾功能不良者可用）【临床应用】1. 主要用于耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏者2. 白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎和结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、军团病 ----首选【不良反应】1.口服大剂量出现胃肠道反应、伪膜性肠炎2. 依托红霉素、琥乙红霉素可致肝损伤3.静滴红霉素乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎二、乙酰螺旋霉素【特点】抗菌谱：与红霉素相似抗菌作用：弱于细霉素耐酸可口服，组织浓度较高应用：主要用于呼吸道和软组织感染三、麦迪霉素【特点】1. 与红霉素相似，但较弱2. 肝、脾、肺、肾、胆汁中浓度较高3. 主要作红霉素替代品----用于敏感菌所致呼吸道、皮肤和软组织、胆道感染4. 米欧卡霉素为麦迪霉素的二醋酸酯，口服吸收好，味不苦，适用于儿童四、克拉霉素[特点]1. 抗菌活性：>红霉素不良反应：<红霉素2. 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响3. 分布广泛：组织中浓度>血浓度五、阿奇霉素[特点]1. 抗菌谱：>红霉素2. 抗菌活性：基本与红相仿，但对G-菌的作用> 红霉素对某些细菌表现为快速杀菌作用3. 口服吸收快，组织分布广，半衰期长，可日服一次4. 不良反应轻§ 2 林可霉素类抗生素一、林可霉素（洁霉素）二、克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）【特点】1. 抗菌谱：与红霉素相似，对G+菌、厌氧菌作用强2. 抗菌活性：克林霉素> 林可霉素（4-8倍）3. 抗菌机制：与红霉素相同4. 耐药性：完全交叉耐药，与大环内酯类也存在交叉耐药5. 体内过程林可霉素：口服吸收差，易受食物影响克林霉素：口服吸收完全，受食物影响小分布：广，骨组织中可达更高浓度6. 应用* 主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染* 对金葡菌引起的骨髓炎为首选药7. 不良反应口服/注射均可引起胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻长期用药可引起二重感染、伪膜性肠炎----可用万古霉素、甲硝唑治疗§ 3 多肽类抗生素一、万古霉素类（一）万古霉素、去甲万古霉素【特点】1. 抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁合成2. 抗菌作用：强大杀灭G+菌----快速杀菌尤其MRSA、MRSE（表皮葡萄球菌）3. 耐药性：可产生，其他抗生素之间无交叉耐药性4. 体内过程口服难吸收：可用于治疗伪膜性肠炎和消化道感染全身作用：需静注给药5. 临床应用* 主用于严重G+菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染 ----败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎* 对β-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染6. 毒性大（1）耳毒性：大剂量可致耳聋、耳鸣、听力损害（2）肾毒性：损伤肾小管，肾功能不良者及老年人易发生（二）替考拉宁（壁霉素）1. 抗菌谱、抗菌活性与万古霉素相似对需氧和厌氧的G+菌有强大的抗菌作用对大多数金葡菌的作用优于万古霉素2. 临床应用与万古霉素相仿3. 毒性：< 万古霉素二、多粘菌素类多粘菌素B、粘多菌素E（抗敌素）特点：1. 强大杀灭G - 杆菌，尤其是铜绿假单胞菌----繁殖期、静止期均有杀灭作用，为窄谱慢效杀菌药 2. 抗菌机制：提高细菌胞浆膜的通透性膜-磷酸根- + 多粘+胞内成分外漏，死亡3. 应用* 主用于铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染* 对其它抗生素耐药而难于控制、但对本药敏感的其它G - 杆菌的感染 与利福平、磺胺类和TMP 合用，可提高疗效 4. 耐药性不易产生，但一旦产生，本类药物间有完全交叉耐药 5. 毒性较大（1）肾毒性，多粘B 比E 多见，停药后部分可恢复 ----肾功能不全者慎用（2）神经毒性：头晕、面部麻木、周围神经炎、可逆性神经肌肉麻痹----新斯的明救治无效只能用人工呼吸，用钙剂可能有效三、杆菌肽1. 是枯草杆菌产生的多肽抗生素2. 抗菌谱（1）金葡菌、链球菌属等G + 菌----抗菌强大 （2）产青霉素酶的金葡菌（3） G - 菌球菌：脑膜炎球菌、淋球菌 （4）螺旋体、放线菌3. 抗菌机制** 抑制细菌细胞壁合成中的脱磷酸化过程，阻碍细胞壁合成** 损伤细菌细胞膜4. 应用：耐青霉素金葡菌所致的各种感染5. 不良反应：肾毒性；局部用药不良反应少（目前仅限于局部使用）回顾与概括§ 1 大环内酯类抗生素[抗菌机制]抑制细菌蛋白质的合成【特点】1. 抗菌谱窄* 抑制需氧G+ 菌和G-球菌、厌氧球菌* 对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌----有良好抑制作用2. 碱性环境抗菌作用强3. 不耐酸，口服易破坏酯化物（酯化红霉素）耐酸、可口服4. 组织中浓度相对较高，不易透过血脑屏障5. 毒性低，口服主要为胃肠道反应，静注易致血栓性静脉炎一、红霉素【抗菌作用】1. 抗菌谱与青相仿（1）G+菌：作用强G-菌：有效，对脑膜炎奈瑟菌、流感杆菌、军团菌----高度敏感（2）螺旋体、肺炎支原体、螺杆菌、立克次体、衣原体 ----有效2. 抗菌效力<青【临床应用】1. 主要用于耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏者2. 白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎和结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、军团病 ----首选【不良反应】1. 口服大剂量出现胃肠道反应、伪膜性肠炎2. 依托红霉素、琥乙红霉素可致肝损伤3. 静滴红霉素乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎二、克拉霉素[特点]1. 抗菌活性：>红霉素不良反应：<红霉素2. 对酸稳定，口服吸收迅速完全，且不受进食影响3. 分布广泛：组织中浓度>血浓度三、阿奇霉素[特点]1. 抗菌谱：>红霉素2. 抗菌活性：基本与红相仿，但对G-菌的作用> 红霉素对某些细菌表现为快速杀菌作用3. 口服吸收快，组织分布广，半衰期长，可日服一次4. 不良反应轻§ 2 林可霉素类抗生素林可霉素（洁霉素）、克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）【特点】1. 抗菌谱：与红霉素相似，对G+菌、厌氧菌作用强2. 抗菌机制：与红霉素相同3. 分布：广，骨组织中可达更高浓度4. 应用* 主要用于厌氧菌引起的口腔、腹腔和妇科感染* 对金葡菌引起的骨髓炎为首选药§ 3 多肽类抗生素一、万古霉素类万古霉素、去甲万古霉素【特点】1. 抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁合成2. 抗菌作用：强大杀灭G+菌----快速杀菌尤其MRSA、MRSE（表皮葡萄球菌）3. 口服难吸收：可用于治疗伪膜性肠炎和消化道感染全身作用：需静注给药5. 临床应用* 主用于严重G+菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染 ----败血症、肺炎、心内膜炎、骨髓炎* 对β-内酰胺类抗生素过敏者的严重感染6. 毒性大（1）耳毒性：大剂量可致耳聋、耳鸣、听力损害（2）肾毒性：损伤肾小管，肾功能不良者及老年人易发生二、多粘菌素类多粘菌素B、粘多菌素E（抗敌素）特点：1. 强大杀灭G-杆菌，尤其是铜绿假单胞菌----繁殖期、静止期均有杀灭作用，为窄谱慢效杀菌药2. 抗菌机制：提高细菌胞浆膜的通透性3. 应用* 主用于铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染* 对其它抗生素耐药而难于控制、但对本药敏感的其它G-杆菌的感染与利福平、磺胺类和TMP合用，可提高疗效4. 毒性较大（1）肾毒性，多粘B比E多见，停药后部分可恢复----肾功能不全者慎用（2）神经毒性：头晕、面部麻木、周围神经炎、可逆性神经肌肉麻痹----新斯的明救治无效只能用人工呼吸，用钙剂可能有效作业内容1. 大环内酯类有哪些药物及作用机制。
第四十章 大环内酯类、四环素类与氯霉素
口服给药治疗难辨性梭菌性伪膜性结肠炎有极好的 疗效，替考拉宁疗效最好
万古霉素类不良反应
不良反应多而严重，静脉给药可引起 产生沉淀
耳毒性：最严重的毒性反应，在肾功能不良患者或使用剂 量过高时可出现
肾毒性：严重的毒性反应，损害肾小管 万古霉素（快速iv）引起“红人综合征”
万古霉素类耐药性
万古霉素类抗菌谱
对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性菌、厌氧菌有强大的杀菌作用
敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）, 和耐 甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用
对厌氧菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风梭菌高度敏感，对G-作 用弱 去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素
偶尔引起耳鸣和暂时性耳聋（〉4g/d）
药物的相互作用
不可用生理盐水作溶剂，形成盐析沉淀。 与磺胺类合用产生协同效果 与内酰胺类合用降低后者疗效 与四环素合用加重肝损害
克拉霉素（甲红霉素）
对嗜肺军团菌，衣原体的作用是大环内酯类中最强者，对多 数G+作用比红霉素强 耐酸，口服吸收完全，分布范围广，组织中有较高浓度，由 肾脏排泄 主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染 的治疗，对HP有杀灭作用。 不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛 等。
由于细菌与哺乳动物体内的核糖体不同，因而不会 对哺乳动物细胞造成损害.
不良反应
胃肠道反应：红霉素口服或静脉滴注均可产生，发生率较高， 临床症状包括腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等。 肝损害：停药后可自行消失。 过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等。 局部刺激：不宜肌内注射，静脉滴注可引起静脉炎。
对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染
第四十章 大环内酯类及多肽类2011
1、体内过程（克林霉素） 体内过程（克林霉素） 口服吸收迅速； 口服吸收迅速； 血浆蛋白结合率高； 血浆蛋白结合率高； 分布广范，骨中高浓；可透过胎盘屏障； 分布广范，骨中高浓；可透过胎盘屏障；不 透过BBB 炎症时例外）， BBB（ ），t 小时; 透过BBB（炎症时例外），t1/2 2-3小时; 肝代谢； 肝代谢； 肾排泄. 肾排泄.
共同特点
1、无色有机弱碱 2、抗菌谱： 抗菌谱：
(1)多数G+、某些G 球菌、厌氧菌、 (1)多数G+、某些G-球菌、厌氧菌、 多数G+ 产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有效) (MRSA)有效 (对产酶葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌(MRSA)有效) (2)军团菌、弯曲菌、 (2)军团菌、弯曲菌、支、衣原体、弓形虫等。 军团菌 衣原体、弓形虫等
EP-13159对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性 对革兰阳性呼吸道致病菌的体内外抗菌活性 不仅优于克拉霉素、阿奇霉素，而且比泰利霉素更强 比泰利霉素更强， 不仅优于克拉霉素、阿奇霉素，而且比泰利霉素更强， 特别是对耐药肺炎链球菌、 特别是对耐药肺炎链球菌、酿脓链球菌和金葡菌的抗 菌活性强; 菌活性强 EP-013420和EP-12344对具主动外排机制的耐药肺 和 对具主动外排机制的耐药肺 对具 炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性 均有良好的抗菌活性， 炎链球菌和酿脓链球菌均有良好的抗菌活性， EP-013420于2005年进入Ⅱ期临床。 于 年进入Ⅱ 年进入 期临床。
耐药机制： 耐药机制： 1.细菌产生灭活酶:酯酶,磷酸化酶,葡萄糖酶, 1.细菌产生灭活酶:酯酶,磷酸化酶,葡萄糖酶,乙酰或 细菌产生灭活酶 核苷转移酶. 核苷转移酶. 2.靶位改变：作用位点因被甲基化而改变. 2.靶位改变：作用位点因被甲基化而改变. 靶位改变 3.摄入减少 3.摄入减少 4.外排增多 4.外排增多 耐药向多药耐药发展， 耐药向多药耐药发展，如MLSR（大环内酯类 林可霉 （大环内酯类-林可霉 素类-链阳霉素耐药 链阳霉素耐药） 素类 链阳霉素耐药）。
第40章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素
Macrolides, lincomycins
＆ other antibiotics
大环内酯类、林可霉素类及其它类抗生素
Teaching goals
掌握 红霉素、林可霉素的抗菌作用，特点、
临床应用和主要的不良反应；
熟悉 大环内酯类药物共同特点,克林霉素、
万古霉素的抗菌特点与应用；
琥乙红霉素（利君沙）
clarithromycin 克拉霉素 azithromycin 阿奇霉素 roxithromycin 罗红霉素
telithromycin 替利霉素 cethromycin 喹红霉素
Erytial spectrum 抗菌谱
similar 由to军p团e菌ni科ci细ll菌in所：致的肺部感染。多散在发病，亦 G+, G-可引co起暴c感发ci流染(G行。-本。球病由菌特空征调), 、为螺供肺旋水炎系伴体统全身、雾性化毒吸血入症污症状染的，水严源重
Second generation
Clarithromycin 克拉霉素 Azithromycin 阿奇霉素 Roxithromycin 罗红霉素
characteristics
1. extended-spectrum: G-＞ Erythromycin
红霉素
2. 耐酸 3. half life 阿奇霉素 最长 4. Post antibiotic effect (PAE)
1. 不耐酸
2. 分布广，但不透BBB，胆汁、前列腺高浓
3. 肝脏代谢 Elimination : liver 4. 碱性环境活性增强
阿奇霉素不在肝内代谢，胆 汁排泄多，尿排少。克拉霉 素主经肾排。
mechanism of action
第40章 大环内酯类
第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素第一节大环内酯类【共同结构】具14～16碳内酯环共同结构。
14元环，红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、泰利霉素和喹红霉素等。
15元环，阿奇霉素。
16元环，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素等。
【抗菌作用】抗菌谱较窄，第1代主要对大多数G+菌、厌氧球菌和部分G―菌有强大抗菌活性，对嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌等也具有良好作用。
对MRSA有一定抗菌活性。
第2代增加和提高了对G-菌的抗菌活性。
大环内酯类通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。
【耐药机制】①产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。
②靶位的结构改变：使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。
③摄入减少：使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。
④外排增多：可以通过基因编码产生外排泵。
⑤多药耐药：大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLS耐药。
【药代动力学】①吸收：不耐酸，一般服用其肠衣片或酯化物。
②分布：广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。
③代谢：主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。
④排泄：红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。
克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄【红霉素】体内过程：不耐酸，分布广、不易透过血脑屏障；碱性环境中抗菌活性强。
主要经胆汁排泄，血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中>血液）。
抗菌机制：作用于50S亚基，可能与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。
不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。
【红霉素常用剂型】①红霉素：肠溶衣片或肠溶薄膜衣片，口服后在肠道中吸收。
②依托红霉素，又称无味红霉素，为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，耐酸，吸收好。
③硬酯酸红霉素，为糖衣片或薄膜衣片，对酸较稳定，耐酸，在小肠吸收。
40第四十章 大环内脂类抗生素及其他抗生素
不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物
广泛分布于组织、体液中 难通过血脑屏障
主要经肝代谢，胆汁排泄
临床应用：呼吸道感染、软组织感染 幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎 不良反应：局部刺激性 肝损害
伪膜性肠炎
乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 麦迪霉素(medecamycin) 交沙霉素(josamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 临床应用： G+菌致呼吸道、软组织感染 替代-内酰胺类和红霉素
第四十章
大环内酯类及其他抗生素
第一节 大环内酯类抗生素
红霉素(erythromycin) 克拉霉素(clarithromycin)
罗红霉素(roxithromycin) 阿奇霉素 (azithromycin)
乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)
麦迪霉素(medecamycin) 交沙霉素(josamycin) 吉他霉素(kitasamycin)
抑菌剂干扰细菌RNA功能。
不良反应
① 抑制骨髓造血系统 a. 可逆性血细胞减少 b. 不可逆性再生障碍性贫血 ② 灰婴综合症 ③ 其它 过敏反应、二重感染、胃肠反应
第五节 其他抗菌药物
利奈唑胺 (linezolid) 新型噁唑烷酮类“特殊使用”类抗菌药。 抗 G+，低浓度抑菌，高浓度杀菌，抑制菌体蛋白合成。 仅于 G+严重感染，且对万古、去甲万古和替考拉宁耐药时 选用。 奎奴普丁/达福普丁 (quinupristin/dalfopristin)
临床应用 首选 立克次体 → 斑疹伤寒、羌虫病 支原体 → 肺炎
不良反应 ① 胃肠反应 ② 二重感染 ③ 对骨、牙生长的影响 ④ 其它
二重感染
广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，
第40章 大环内酯类林可霉素类多肽类抗生素
相似
略广
首选
临床应用
1.首选：白喉带菌者；支原体肺炎；沙眼衣肺炎； 弯曲杆菌致败血症（肠炎）；军团病。
2.耐青金葡及对青过敏者
3.厌氧菌所致口腔感染
不良反应
“欣弗”事件回顾
2006年08月16日
【反应】 7月24日，青海西宁患者使用“欣弗”后，出 现胸闷/心悸/过反/呼困/肾衰/血尿等临床症状，青海药监 局第一时间发出紧急通知，要求该省停用。 【停用】8月3日，卫生部连夜发出紧急通知，要求停用 “欣弗”。同一天，卫生部新闻发言人毛群安表示欣弗事 态比“齐二药”更为严重。 【死亡】 8月4日，通报第一例死亡案例，哈尔滨一名6 岁女孩因静脉点滴克林霉素导致死亡。8月5日，全国不良 反应事件报告81例，涉及10个省份。其中3例死亡。 【结果】8月15日，SFDA通报了欣弗注射液引发的药品不 良反应事件调查结果，安徽华源生物药业有限公司违反规 定生产，是导致这起不良事件的主要原因。截至目前，全 国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例；死亡11人。
第四十章 大环内酯类/林可霉素类/多肽类抗生素
大环内酯类
——含有14、15和16元 大环内酯环的抗生素
按化学结构分为：
1. 2. 3.
14元：红/克拉/罗红/泰利霉素和喹红霉素 15元：阿奇霉素； 16元：(乙酰)麦迪霉素/(乙酰)吉他霉素/(乙酰) 螺旋霉素等。
按临床上市时间不同分为：
第一代天然：20世纪50年代
万古霉素
一、抗菌机制：阻断细胞壁合成，繁殖期窄谱快速杀菌 二、耐药性：耐万古霉素肠球菌（VRE）正在增多。
大环内酯类抗生素资料
大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素一、概念及分类大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。
疗效肯定，无严重不良反应。
按来源分类天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin)半合成药物（第二代）如阿奇霉素 (azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)按结构分类14元大环内酯类如红霉素15元大环内酯类如阿奇霉素16元大环内酯类如麦迪霉素二、结构及性质通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。
此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。
对酸、碱不稳定在体内也易被酶分解可丧失或降低抗菌活性三、作用机制不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成四、耐药机制1. 产生灭活酶：诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活2. 靶位改变：甲基化大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA 的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。
因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。
3. 摄入减少细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少4. 外排增加通过基因编码产生外排泵五、药代动力学•吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收•分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障•代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化阿奇霉素胆汁排泄六、常见的大环内酯类抗生素1.红霉素（ erythromycin）结构：●红色链丝菌产生●包括A、B和C三者的差别●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3●B：C-12= -H C-3′= -OCH3●C：C-12= -OH C-3′= -OH红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。
第40章-大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素PPT课件
二、林可霉素类抗生素
林可霉素（lincomycin 洁霉素） 克林霉素（clindamycin 氯洁霉素） 1. 抗菌谱：与红霉素相同 特点是对厌氧菌作用强
2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 注意：与红霉素竟争同一作用部位， 合用产生拮抗作用。
二、林可霉素类抗生素
第四十章
大环内酯类, 林可霉素类 多肽类抗生素
macrolides, lincomycins and polypeptide antibiotics
一、大环内酯类抗生素
是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素
第一代大环内酯类 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素
第二代大环内酯类 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素
第三代大环内酯类
一、大环内酯类抗生素
【抗 菌 谱】
1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等
相似 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌
厌氧球菌 略广 某些G-杆菌：嗜血杆菌等
产酶的葡萄球菌和MRSA 军团菌、支原体、衣原体、弓形虫
3.主要特点：骨组织分布浓度高 4.主要应用：金葡菌急慢性骨髓炎（首选）
厌氧菌与需氧菌的感染。 5.主要不良反应
胃肠道反应 过敏反应：中性粒细胞（vancomycin） 去甲万古霉素（norvancomycin） 特点： 1.抗菌谱：对G+菌作用强大（耐青霉素的金 葡菌MRSA和耐多种药物的球菌）。G-菌无 效。 2.抗菌机理： 抑制细胞壁粘肽前体的合成-繁殖期杀菌剂
小 结（二）
5. 其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不 良反应较红霉素轻
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02.07.2020
药理学-化学治疗药物
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红霉素（Erythromycin）
No [耐药机制] 1. 改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化 2. 降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少 Image 3. 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外 4. 产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶
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其他第一代大环内酯类
No 乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麦迪霉素（midecamycin ） Image 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）
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其他第一代大环内酯类
第四十章大环内酯类抗生素1
一、大环内酯类抗生素
No 是一类具有14 ~ 16元大环内酯环基本化学结构的抗生素
第一代大环内酯类：红霉素
（14元环）
乙酰螺旋霉素
Image 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素
（16元环）
第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素
（14元环）
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阿奇霉素
（15元环）
罗药理他学-霉化学素治疗药物 （16元环）
特点：
Image 1. 体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强， 宜静脉给药 2. 抗菌谱：对G+菌作用强大，G-菌无效 3. 抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成——繁殖期杀菌剂
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三、多 肽 类 抗 生 素
No 4. 临床应用：用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染（其 他药物无效或过敏时）；伪膜性结肠炎等
No [抗菌作用]
1. 抗菌谱：与青霉素相似而略广
相似：G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等； G+杆菌：白
Image 喉杆菌、破伤风杆菌等；G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等；
螺旋体 ；放线菌 ；某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 。 略广：军团菌首选
支原体、衣原体、立克次体
Байду номын сангаас
厌氧菌
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红霉素（Erythromycin）
No [不良反应] 1. 直接刺激反应：口服——胃肠道反应 主要不良反应 静滴——血栓性静脉炎 Image 2. 肝损害：红霉素酯化物 表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等 处理：停药数日可恢复正常 3. 伪膜性肠炎： 口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎
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二、林可霉素类抗生素
林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin）
No 1. 抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌
敏感： G+杆菌
无效： G-杆菌、肠球菌、难辨梭菌
Image 2. 抗菌机理： （与红霉素相同）
与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成
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红霉素（Erythromycin）
No [临床应用]
1. 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素
Image 过敏的患者；
2. 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者——首选
3. 也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线
菌病、梅毒等的治疗
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No 1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌，为窄谱杀菌剂
2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染
Image 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎
注意：林可霉素 + 红霉素
拮抗作用
3. 主要特点是骨组织浓度高
首选用于金葡菌性急、慢性骨髓炎；厌氧菌感染
4. 主要不良反应有胃肠道反应、长期口服发生伪膜性肠炎
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三、多肽类抗生素
No 万古霉素（vancomycin）
去甲万古霉素（norvancomycin）
罗红霉素（roxithromycin）
Image 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）
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第二代大环内酯类
No 特点：（与第 一代 大 环 内 酯 类相比） 1. 对胃酸稳定，生物利用度提高； 2. 血药浓度及组织浓度高； Image 3. 半衰期延长； 4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强； 5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 7. 不良反应较少。
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红霉素（Erythromycin）
No [抗菌机理]
Image 与50S亚基结合 （-） 转肽作用
抑制肽酰基转移酶
t-RNA位移
（-）
蛋白合成
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红霉素（Erythromycin）
No [耐药性]
特点：1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复； 2）本类药物存在不完全交叉耐药性：
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红霉素（Erythromycin）
No [体内过程]
1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或酯化物， 静脉滴注用乳糖酸红霉素；
Image 2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高
3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄
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红霉素（Erythromycin）
No 特点： （与红霉素比较） 1. 体内过程与红霉素相似； 2. 抗菌谱与红霉素相似； Image 3. 抗菌活性与红霉素相似或略低； 4. 用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者； 5. 不良反应较红霉素轻 。
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药理学-化学治疗药物
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第二代大环内酯类
No 克拉霉素（clarithromycin）
5. 毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等
Image 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应——抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用
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药理学-化学治疗药物
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多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）