环氧合酶-2与肝星状细胞激活的关系
Nrf2-Keap1抗氧化系统与肝脏疾病
研究生课程论文(作业)封面(2014 至2015 学年度第1 学期)课程名称:兽医内科学专题课程编号:206332学生姓名:学号:年级:2014级任课教师:提交日期:2014年11月25日成绩:__________________教师签字:__________________开课---结课:第 1 周---第18 周评阅日期:年月日东北农业大学研究生部制Nrf2-Keap1抗氧化系统与肝脏疾病(东北农业大学动物医学院,黑龙江哈尔滨150030)摘要氧化应激与肝脏疾病关系密切。
Nrf2-Keap1是细胞抵御氧化应激的一个重要调控系统,可诱导抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的表达,清除活性氧族,减轻细胞凋亡,本文对Nrf2-Keap1抗氧化系统进行概述,探讨其与肝脏疾病的联系。
关键词:Nrf2-Keap1;氧化应激;肝脏Nrf2-Keap1 Antioxidant System and Liver Disease (College of veterinanry Medicine,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)AbstractOxidative stress and liver disease are closely related. Nrf2-Keap1 is an important regulatory system cells against oxidative stress, and can induce the expression of phaseⅡdetoxifying enzymes, scavenging reactive oxygen species, reducing apoptosis, This article mainly reviewed Nrf2-Keap1 antioxidant system, discussing its links with liver disease.Key words: Nrf2-Keap1; oxidative stress; liver引言Nrf2是一个由氧化应激介导的转录因子,伴随一系列下游目的基因以保护细胞。
甘草酸治疗酒精性肝病的机制研究进展
抑制前列腺素 、白三烯等的合成与释放 , 使炎性介质无法产 生而发挥抗炎 、稳定细胞膜的作用 。 512 抑制肝脏内糖皮质激素代谢 糖皮质激素有抗炎作用 , △425β还原酶与糖皮质激素结合后使糖皮质激素代谢失活 。 甘草酸可以与 △425β还原酶竞争性结合 , 使糖皮质激素继续 发挥抗炎作用 。 513 直接与糖皮质激素受体结合发挥抗炎作用 18α2甘草酸 与泼尼松龙 (p rednisolone) 相似 , 易与类固醇激素的靶细胞 受体结合发挥抗炎作用 。 514 甘草酸对酪蛋白激酶 Ⅱ ( CK2Ⅱ) 介导的磷酸化反应 Ohtsuki等 [12 ]研究了甘草酸对蛋白激酶的影响 , 证实浓度为 1 ~10mmol/L的甘草酸可促进酪激酶 CK2Ⅱ的催化磷酸化反应 , 但浓度升高为 50mmol/L 时却有抑制作用 。Harada等 [13 ]也发 现了类似反应 , 并认为甘草酸对 CK2Ⅱ介导的磷酸化反应与 其抗炎效应之间有很大关系 。研究甘草酸与磷酸化反应调控 之间的关系 , 对于揭示甘草酸抗炎机理意义重大 , 目前正在 被深入研究 。
近年来 , 国内外学者研究发现 , 甘草酸抗肝纤维化的作 用机制有以下几个方面 : ①甘草酸的抗炎作用抑制了炎症物
中西医结合肝病杂志 2009年第 19卷第 1期
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质的释放 , 减轻了肝细胞炎症反应 , 从而达到预防肝纤维化 或延缓肝纤维化进程的目的 。 ②抑制肝星状细胞活化 , 减少 纤维组织生成 , 抗内皮素分泌 。甘草酸具有抗生物氧化作用 , 能够明显减少 活 性 氧 的 生 成 , 阻 断 了 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL 2ch) 的氧化 , 减轻氧化 LDL 2ch 对内皮细胞的损伤 [6 ] , 抑制了内皮素的分泌 , 从而有效地减轻肝细胞脂肪变性及坏 死 , 减轻肝细胞间质炎症反应 , 抑制脂肪肝向肝纤维化方面 发展 。 ③动物实验 证 实 , 甘 草 酸 显 著 抑 制 Ⅰ、 Ⅲ型 前 胶 原 mRNA 的表达 , 提高胶原酶活性 , 从而促使胶原降解 , 减少 Ⅰ、 Ⅲ型胶原在肝脏的沉积 [7 ] 。W ang等 [8 ]报道甘草酸可抑制 NF2κB结合活性或阻断其激活 , 而 NF2κB 是一个多功能的转 录激活剂 , 推测甘草酸下调鼠肝纤维化 时 Ⅰ、 Ⅲ型 前 胶 原 mRNA 表达可能与此有关 。张其胜 、王吉耀等 [9 ]通过动物实 验模型 , 观察到甘草酸对体外 Ito 细胞的增殖有明显抑制作 用 , 使 Ito细胞数量减少 , 并能减少 Ito细胞对 3 H 2脯氨酸的掺 入 , 进而抑制胶原合成 , 但其机制尚不清楚 , 可能与抑制 Ito 细胞激活有关 。这从细胞水平说明甘草酸可减少胶原合成 。 在实验中他们还发现加入甘草酸后 Ito细胞呈现肌纤维细胞样 外观延迟现象 , 提示甘草酸可能作为一个近端调节因子 , 减 少 Ito细胞激活和胶原合成 。 ④甘草酸的糖皮质激素样作用可 以降低谷氨酸羟化酶活性 , 促进胶原降解 , 这也可以促进细 胞外基质降解 , 从而起到抗肝细胞纤维化的作用 , 甚至逆转 纤维化 。 ⑤甘草酸治疗增加了 Smad7 表达 。目前认为肝星状 细胞激活对肝纤维化的发生 、发展起着关键作用 , 而转化生 长因子 β ( TGF2β) 是致星状细胞活化的最重要的细胞因子之 一 , 尤其 TGF2β1在调节细胞外基质的合成和降解中起关键作 用 。 Smad蛋白是 TGF2β下游传导的主要细胞因子 , Smad2可 与 TGF2β受 体 复 合 物 直 接 作 用 , 影 响 TGF2β 的 传 导 。而 Smad7作为抑制型 Smad, 可以抑制 TGF2β Smad的信号传导 。 甘草酸抑制肝纤维化的作用机制之一是通过增强 Smad7的表 达实现的 。免疫组织化学实验发现 , 甘草酸对抑制型 Smad, 主要是 Smad7 的表达有明显影响 。 Smad7在 TGF2β信号传导 中可与 Smad2 /3结合 , 阻止 Smad2 /3 向下游传导 , 从而阻止 TGF2β信号传导 。 Smad7 表达在甘草酸治疗后略有增强 , 尤 其是在实验进行到第 4周时 , 而在 CCl4 组中 Smad7的表达没 有明显增强 。提示 , 增加 Smad7 表达可能是甘草酸抗纤维化 的机制之一 [10 ] 。
Nrf2在肝细胞中作用的研究进展
表明Nrf2在酒精性肝损害中具有保护作用‘¨]。 2.3 Nrf2与非酒精性脂肪性肝病
氧化应激与非酒精性脂肪性肝病(NAFI。D)的 发展密切相关,过多的脂肪酸激活线粒体、微粒体 的氧化作用,导致ROS增加,ROS还可以引起脂质 过氧化、蛋白变性和DNA的损伤。脂质过氧化产 物能降低肝细胞输出三酰甘油的能力,促进肝脂肪 变性;降低还原性谷胱甘肽对ROS的降解,上调 TNF-a、TGF一口,引起肝细胞的炎性坏死并可激活肝 星状细胞,促进肝纤维化的形成,Nrf2在肝脏中适 度表达。Tanaka等u2j研究发现,给予野生型小鼠和 Nrf2敲出小鼠4周高脂饮食后,Nrf2及其靶基因的 表达下降,这与化学毒物介导的肝脏毒性出现的 Nrf2及其靶基因Nqol表达升高相反,其具体机制 尚不清楚,通过对野生型小鼠和Nrf2敲出小鼠肝脏 及血清中胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸的量以及 其mRNA的表达的比较,说明Nrf2可以抑制脂质 的沉积和过氧化应激。Kim等[13]研究发现,给予高 脂饮食12周后,Nrf2及其靶基因Gstm2和Gstm6 的表达增加,这种不一致可能是由于高脂饮食持续 时间不同。由此推测,Nrf2及其靶基因表达的增加 是对长期高脂饮食造成氧化应激的一种适应性反 应。因此,深入研究NAFLD进展的病理机制非常 重要。 2.4 Nrf2减轻肝脏炎症和纤维化
垦匿煎丝瘟盘查!Q竺生!!旦 箜垫查筮!塑!里!』望g望!:些!!里坠!!!!:!Q塑:!仝!:!!!型垒:!
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邵洛林郭建强许伟华
摘要:转录因子NF—E2相关因子2(Nrf2)是细胞防御过氧化应激的重要调节因子,可以上调一系列解 毒酶和抗氧化蛋白的基因表达,从而减轻活性氧(ROS)和亲电子物质介导的细胞损害。许多研究发现, Nrf2有保护肝细胞免受毒物损害、抑制化学致癌、减轻肝脏炎症和纤维化、抑制脂质沉积等作用。现就Nrf2 在肝细胞中的作用进行综述。
mTOR信号通路与肝星状细胞功能的关系
mTOR信号通路与肝星状细胞功能的关系
彭敏;阳学风
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2017(25)35
【摘要】肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的活化被普遍认为是形成肝纤维化的中心环节.各种因素可通过多种信号通路来调节HSCs的功能,其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路是重要的一条通路.因此,深入研究mTOR信号通路与HSCs增殖、凋亡、自噬、衰老的关系,可为临床上肝纤维化的治疗提供新的靶点及方法.本文就mTOR信号通路与HSCs 功能关系的研究进展作一综述.
【总页数】8页(P3141-3148)
【关键词】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;肝星状细胞;肝纤维化
【作者】彭敏;阳学风
【作者单位】南华大学附属南华医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R575
【相关文献】
1.中药肝复康对肝星状细胞mTOR/P70S6K信号通路的干预作用 [J], 张坤;姜妙娜;张彩华;贾玉杰
2.肝星状细胞主要信号转导通路与肝纤维化的关系 [J], 汪美凤;平键
3.整合素/黏着斑激酶信号通路及转化生长因子-β信号通路与肝星状细胞活化的关系 [J], 沈旭;胡青婷;宋兴福
4.PI3K/Akt信号通路与肝星状细胞活化的关系及其在放射性肝纤维化中的作用 [J], 罗晓旭;肖蕾;艾尼瓦尔·艾木都拉;吴戈;王云莲;张华;包永星
5.肝星状细胞增殖与p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的关系 [J], 郑人源;蒋明德;梅浙川;卓强;叶平;唐文
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转录因子NF-κB在肝纤维化中的作用
(ec uaohCisP p§ r d o eoe V10 。 20 —2 版 Mdao l nee l A e Pi rs o2 N 02 9 0出 il m t he 。e m l Fe ) . . 0 J fe c
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转 录 因子 N F—K B在肝 纤 维化 中 的作 用
可 因一些细胞因子 、 氧化剂 、 白激酶 、 蛋 脂多糖等 的刺激而激
活 , 活化 的 N 而 F—K B又可诱导细胞 因子 、 趋化 因子 、 免疫 因
子受体和转录因子等 多种物 质 的表 达 , 在炎症 反应 、 肿瘤 及 血液 陛疾 病 的病 理 生 理 过程 中发挥 重 要 作 用… 。 目前 对 N F—K 在肝纤维化 中的作用报道较少 , B 为此 , 者就转 录因 笔 子N F—K B在肝纤维化形成过程 中的相关作用作~综述 。
IB / l0 B 1 、5/ 15和 pO/ 5 。所 有 IB蛋 白质 均 K  ̄p 0 、 c 3 p0 p0 2 lO p 2 K
表达具有重要 的调控作用。肝纤维化是肝脏对各种损伤 的修 复反应 , 其一般 过程是 : 在损伤因子作用下 , 细胞发生变性 、 肝
坏死 , 产生脂质过氧化物等炎性 介质 , 活肝 脏 K 激 C释放大量 细胞因子和活性氧 , 继之 H C被激活 , S 合成 以胶原为主的细胞 外基质过度沉积于肝脏 。在这三个环节 中, C被认为是炎症 K 反应的效应细胞 , 同时发挥激活 H C的重要作用 , S S H C的激活
2 N F—K B与 肝 纤 维 化
核 因子 一 B N c a f t —k paB F—K 是 近 年 K ( ul ra o e c r ap ,N B)
来研究极为广泛 的转 录调 控 因子 , 为一种 转录 刺激 因子 , 作
柴胡皂苷d对氧化应激诱导的HSC-T6活化细胞内AP-1、NF-κB表达的影响及其雌激素受体机制
柴胡皂苷d对氧化应激诱导的HSC-T6活化细胞内AP-1、NF-κB表达的影响及其雌激素受体机制沈艳婷;刘进锴;阙任烨;陶智会;林柳兵;李勇【摘要】目的:研究柴胡皂苷d(SSd)对氧化应激诱导的肝星状细胞HSC-T6活化细胞内AP-1、NF-κB表达的影响及其雌激素受体(ER)机制,探讨植物雌激素对肝纤维化的作用机制,为临床应用植物雌激素提供理论依据。
方法:体外培养大鼠肝星状细胞HSC-T6,采用免疫组化法,检测SSd对氧化应激诱导的HSC-T6活化细胞内α-SMA蛋白表达的影响;采用Western blot法,观察SSd对氧化应激诱导的HSC-T6活化细胞内AP-1、NF-κB表达的影响。
结果:氧化应激处理HSC-T6细胞后,α-SMA、AP-1和P65/NF-κB表达明显增加。
如使用雌二醇(E2)或SSd预处理HSC-T6细胞24h后再接受氧化应激处理,三种蛋白表达明显降低,这种作用可被雌激素受体(ER)完全拮抗剂ICI-182780和ERβ拮抗剂THC抑制。
结论:E2、SSd可能通过调控ERβ,进而抑制核转录因子AP-1和P65/NF-κB的表达起到抑制HSC-T6活化的作用。
【期刊名称】《江苏中医药》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】4页(P81-83,84)【关键词】柴胡皂苷d;肝;星状细胞;HSC-T6细胞;体外实验;大鼠【作者】沈艳婷;刘进锴;阙任烨;陶智会;林柳兵;李勇【作者单位】上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科,上海200071;中国人民解放军第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外一科,上海200433;上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科,上海200071;上海中医药大学附属市中医医院脾胃病科,上海200071【正文语种】中文【中图分类】R282.710.5肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是由于各种致病原因所致慢性肝损伤反复修复,经过过度的创伤愈合应答,导致瘢痕组织形成,引起细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肝脏内过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理变化,其发生发展是一个连续的阶段性过程。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报(医学科学版)》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在 Safadi等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
环氧合酶的生理功能_概述及解释说明
环氧合酶的生理功能概述及解释说明1. 引言1.1 概述环氧合酶是一类重要的酶,广泛存在于多种生物体内,在许多生物过程中起着关键的调节作用。
它可以催化一系列重要的反应,从而参与细胞代谢和调控系统平衡,并在免疫调控和心血管健康等方面发挥重要作用。
因此,深入了解环氧合酶的生理功能对于我们理解生命活动的基本机制以及研究相关疾病的发病机制具有重要意义。
1.2 文章结构本文将首先概述环氧合酶的定义、特点以及其在生物代谢过程中的参与情况。
接下来,我们将更详细地探讨环氧合酶在免疫调控领域的作用,包括免疫反应调节机制、在炎症过程中表达和活性变化以及环氧合酶抑制剂在临床应用中的前景。
随后,文章将着重介绍环氧合酶对心血管健康的影响,包括其在血栓形成和血管收缩调节中的作用,以及与高血压和动脉硬化发展的关联角色。
最后,我们将总结本文内容并对未来进一步研究方向和环氧合酶作为潜在心血管药物治疗靶点的展望进行讨论。
1.3 目的本文旨在系统地概述环氧合酶的生理功能,并详细解释其在免疫调控和心血管健康中的作用。
通过深入了解环氧合酶的生理功能,我们可以更好地认识这一重要酶类在生命活动中的作用机制,从而为相关疾病的预防、治疗和药物开发提供理论基础和指导意见。
此外,本文还将探讨目前存在的知识空白,并对未来环氧合酶研究领域的发展方向进行推测,以期为该领域的学术交流与深入探索提供参考。
2. 环氧合酶的生理功能2.1 定义与特点环氧合酶是一类重要的酶,它在生物体内起着关键的生理功能。
环氧合酶属于氧化还原酶家族,其主要功能是将底物中的不饱和脂肪酸转化为稳定可逆的环氧化物。
它具有广泛的分布和多样性,包括多种亚型,如环氧合酶1(COX-1)和环氧合酶2(COX-2)。
2.2 参与生物代谢过程环氧合酶参与调节多种生物代谢过程。
其中,COX-1主要在维持正常生理状态下发挥作用,如通过产生前列腺素维持胃肠道黏膜完整性、调节血小板聚集和保护肾脏功能等。
而COX-2因其诱导表达特点,在炎症和损伤等异常情况下显得更为重要。
肝纤维化中星状细胞的作用机制及靶向治疗
医学食疗与健康 2021年2月第19卷第4期·综述及个案报道·随着对肝纤维化发生的细胞和分子机制研究的深入,人们发现了多种具有不同作用机制的抗肝纤维化药物。
如肾素-血管紧张素受体拮抗剂能够阻断血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体,降低活化肝星状细胞的沉积,抑制炎症和纤维化的发展,活化素样激酶5 抑制剂,能够通过阻断转化生长因子β通路发挥抗肝纤维化作用,小干扰RNA可以有效地阻止[1]。
1 概述肝脏是人体重要的解毒器官,如果肝脏出现问题会严重影响到我们的身体健康,肝纤维化出现之后许多病人不懂得保护自己,好好休养,仍然熬夜、喝酒,最终导致肝硬化问题,严重情况下还会危及到自身的生命。
目前现有的医疗技术根本不可能有效抑制肝纤维化,临床医疗也没有针对性的药物扭转控制纤维化。
肝纤维化的形成主要是受到病毒侵害或者器官内部出现炎症的影响,长时间肝脏处于高负荷的工作状态下,会发生一定的损伤,日积月累这些损伤就会逐步扩大,最终形成了肝纤维化。
肝纤维化的作用原理是,长时间的损伤导致肝脏内部的细胞外基质出现了明显的集聚与合成,特别是大多细胞都以胶原为主,这些胶原长时间的沉淀堆积逐渐会产生肝纤维化。
当肝脏内部的肝纤维化进一步扩张,直至蔓延到整个肝脏器官之后,肝脏内部损坏的细胞大量增多,有害细胞占据肝脏的主导地位就会进一步破坏肝脏的具体结构,肝细胞为了维护正常的肝功能会进一步出现形成假小叶,肝硬化由此出现。
肝脏硬化已经算是较为严重的病变,出现肝硬化之后,人体的正常代谢功能会受到严重影响,免疫功能下降,同时排毒能力也进一步缩减。
严重情况下,肝硬化还会伴随多种并发症,患者会出现门静脉高压及肝腹水等现象,甚至肝功能进一步恶化,引发肝癌,威胁到患者的生命健康。
肝纤维化是肝功能出现破坏的第一层表现,在此基础之上许多的细胞因子出现了明显的转化,病态因子形成。
肝脏内部的HSCs受到多种促炎、促纤维化因子的影响,以自分泌和旁分泌的形式进行各种变化,最终呈现出了不同的反应特性。
肝脏微环境中各种细胞对肝星状细胞活化的影响 徐莹
doi 10. 3969 / j. issn. 1001 - 5256. 2019. 02. 042 2018 - 08 - 31 2018 - 10 - 30 81530101 2016M601643 1989 - liuliver@ vip. sina. com
: 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 。 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 重 点 项 目 ( ) ; 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 ( ; 上 海 市 青 年 科 技 英 才 扬 帆 计 划 资 助 项 目 ( ; 81703681 ) 17YF1419800 ) 中 国 博 士 后 科 学 基 金 资 助 项 目 ( ) 作 者 简 介 : 徐 莹 ( ), 女 , 博 士 , 主 要 从 事 中 医 药 防 治 慢 性 肝 病 的 临 床 与 基 础 研 究 。 通 信 作 者 : 刘 平 , 电 子 信 箱 : ; 刘 伟 , 电 子 信 箱 : lwhzayl@ 163. com。
肝纤维化是以肝脏细胞外基质过度沉积或疤痕组织过度增生为特点的动态病理过程。 肝星状细胞( HSC ) 的活化被普遍 摘 要 : 认为是形成肝纤维化的中心环节。 HSC 的活化受到肝脏微环境中各种复杂因素的调控,包括理化刺激和细胞间交互作用等。 肝脏 内固有细胞及免疫细胞与 HSC 共同构建了一个复杂的调控系统,调控 HSC 的活化过程及其转归。 主要介绍了肝脏微环境中各种 细胞对 HSC 活化的调控作用,旨在为新型的抗纤维化诊疗手段的研究拓展思路。 肝硬化; 脂细胞; 细胞因子类; 综述 关 键 词 : R575. 2㊀ ㊀ ㊀ 文 A㊀ ㊀ ㊀ 文 1001 - 5256 ( 2019 ) 02 - 0424 - 07 中 图 分 类 号 : 献 标 志 码 : 章 编 号 :
慢性乙型肝炎和肝硬化患者肝组织环氧合酶-2表达与肝窦病变的关系
【 摘要 】 目的 探讨慢性 乙型肝炎 (H ) 硬化 (c 患者肝组织 环氧合酶一 表达与肝窦及窦周隙病变的关系 。 C B 和肝 L) 2 方
法 采用免疫组化法检测 了 2 0例 C B患者肝 活检组织 环氧合酶一 0 H 2的表达 ,并分析其表达变化 与肝窦及窦周隙病变 的 关 系。 结果 慢性 乙型肝炎和肝硬化患者的肝窦病变有狭 窄、 阻塞 、 扩张、 窦周隙淤血 、 肝窦毛细血管化等改变 。 体视学研究 发现肝窦数 目减少 , 总面积 、 总周长和平均 直径增加 , 与正常人存 在显著性差 异( < .1 , C P O0 )与 HB轻 、 中度 患者 比, 也有显 著 陛差异 ( < .1 ; P O0 ) 电镜观察示肝 窦内皮撕裂 , 基膜形 成 , 窦内皮细胞 出芽形成血 管腔 , 肝 星状 细胞转化 为肌成纤维细胞 , C X 2表达强弱与肝窦和窦周 隙病 变程度呈平行关 系。结论 O一
a d HB- d r t p t n s ee to mir s o e x m s o e t e a e a in n h e d t ei m o i u e ,o a in f n C mo e ae ai t ; lc r n e c c p e a o h w d h lc r t i t e n oh l o u f sn s s f r t o m o b s l a n sn s i a n o h l m u d n o a in u n f b o d v s e n a — trn e 1 c n e td o my f r b a a lmi a.i u od l e d t e i u b d i g f r t l me o l o e s l a d f t so g c l o v r t o b — m o i e i o l s ;h OX- x r si n wa a al l t h i u od l l s n .Co c u i n COX- x r s in p a s a r l n h p t atte C 2 e p e so s p r l o t e sn s i a e i s e o n l so 2 e p e so l y oe i e ai c sn s i a n s e S s a e lso s i HB p t n s i u o d l a d Dis ’ p c e i n n C ai t . e
COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展
COX-2和PPARγ在肝纤维化中的研究进展尹微【摘要】肝纤维化是多种慢性肝病转为肝硬化的中间过程,其特征为肝脏细胞外基质(ECM)的合成超过降解.而肝星状细胞(HSC)是细胞外基质的主要来源,激活并不断增殖成为肝纤维化发生、发展中的核心环节.多种细胞因子与肝纤维化存在着密切关系,其中环加氧酶(COX)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶,有COX-1、COX-2与COX-3三种异构体,其中COX-2属诱导型酶,在多种因素刺激下表达上调,促进HSC活化、增殖及ECM生成、增加,诱导肝纤维化的进展.过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARs)属于核激素核受体超家族,有PP ARα、PPARβ、PPARγ三种亚型,其中PPARγ抑制HSC活化、增殖及ECM生成、增加,在肝纤维化进展过程中起重要作用.该文就COX-2、PPARγ在肝纤维化疾病中研究的进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)019【总页数】3页(P3483-3485)【关键词】肝纤维化;环加氧酶2;过氧化物酶体增殖物激活受体γ【作者】尹微【作者单位】南华大学附属南华医院消化内科,湖南衡阳421000【正文语种】中文【中图分类】R575肝纤维化是由于肝脏持续性损伤使肝脏纤维结缔组织异常增生的病理过程,它不是一个独立的疾病,而是各种慢性肝病的共同病理基础,是慢性肝病向肝硬化发展的必然病理过程。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能,而肝硬化则否。
目前研究重点已放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。
从基因水平上,全面了解环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)2和过氧化物酶体增值物活化受体(peroxisome proliferatorsactivated receptors,PPARs)γ并掌握其引起肝纤维化发生、发展的相关机制,能为临床上防治肝纤维化提供新的策略和理论依据。
1 COX-2的结构、功能及生物学活性1976年Miyamoto等从牛的精囊腺中提纯出COX-1,COX是花生四烯酸合成前列腺素(Prostaglandinm,PGs)的限速酶,至今发现COX-1、COX-2与COX-3三种异构体[1-2]。
复方鳖甲软肝片对肝纤维化大鼠肝组织环氧合酶-2表达影响的实验研究
药科技股 份有 限公 司产 品 , 批号: 2 0 0 5 1 2 0 8 。C C I : 上 海凌峰
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下。
1 材 料 与 方 法
1 . 1 实验动 物 S D大 鼠 3 0只 , 雄性, S P F级 , 体重 1 9 0~
2 1 0 g , 上海 斯 莱克 实验 动 物有 限公 司提 供 , 动物 合格 证 号 :
S C X K( 沪) 2 0 0 3— 0 0 0 3 。
s MA、 C O X一2蛋 白表 达 , 放 免 法检 测 肝 组 织 匀浆 血 栓 烷 B 2 ( T X B 2 ) 和 6一酮 一前 列腺 素 F 1 ( 6一K e t o—
P G F ) 含量 。结 果 : 模型组大 鼠肝组织 一S M A蛋 白、 C O X一2 m R N A和蛋 白表 达均较 正常组 明显增 强, 肝组 织 T X B 2 含 量及 T X B 2 / 6一K e t o—P G F 】 比值也较 正常组显著增 高, C O X一 2与 仅一 S MA表达 呈明显正 相 关; 应用复方鳖 甲软肝 片干预 后 , 大鼠 仅一S MA蛋 白、 C O X一2 m R N A 和蛋 白表达 均 明显减 少, 肝组 织 T X B 2 含量及 T X B 2 / 6一K e t o —P G F 1 。 比值显著 下降。结论 : C O X一 2参与 C C 1 4 诱 导肝 纤维化 的发 病 , 复方 鳖 甲软肝 片下调肝纤维化 大鼠肝组织 C O X一2表达 可是其抗 肝纤维化 的作 用机制之 一。 主题词 肝硬 化/ 中 医药疗法 复方鳖甲软肝 片/ 治疗应 用 环 氧合酶 一2 大鼠 鳖 甲软肝片组 以橄榄 油配 制 的 4 0 %C C 1 皮 下注 射 , 3 m l / k g
利用CRISPRCas9慢病毒载体构建敲除大鼠肝星状细胞COX-2基因的细胞模型
!8:;<=8><!利用CRISPR/Cas9慢病毒载体构建敲除大鼠肝星状细胞COX-2基因的细胞模型彭 敏,曹 婷,阳学风,易世杰,傅 念,周克兵,龙建武南华大学附属南华医院消化内科,湖南衡阳421002摘要:目的 通过构建CRISPR/Cas9慢病毒载体,转染HSC-T6细胞,获得能稳定表达Cas9蛋白的HSC-T6细胞和COX-2基因缺陷的HSC-T6-COX-2-/-细胞,为后期的功能研究提供良好的工具和手段,为临床上治疗肝纤维化提供新策略。
方法 设计合成COX-2基因特异性的sgRNA(COX-2-sgRNA-1、COX-2-sgRNA-2、COX-2-sgRNA-3),并将其连接至GV371载体上,提取重组后的质粒,将其与包装质粒共同转染到293T细胞,形成慢病毒颗粒,荧光法检测病毒滴度。
按照MOI值计算病毒最适用量,先将Lenti-Cas9-puro转染至HSC-T6细胞,嘌呤霉素筛选得到HSC-T6-Cas9细胞,再用Lenti-COX-2-sgRNA-EGFP转染至HSC-T6-Cas9细胞获得HSC-T6-COX-2-/-细胞,通过Cruiser酶切检测及WesternBlot等方法在基因和蛋白水平上进行敲除验证。
计量资料多组间比较采用方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。
结果 通过测序验证COX-2-sgRNA表达载体构建成功。
重组表达质粒和包装质粒共同转染到293T细胞,形成慢病毒颗粒,荧光法检测病毒滴度均在1×108以上。
成功构建能稳定传代的Cas9蛋白的HSC-T6细胞和COX-2基因缺陷的HSC-T6-COX-2-/-细胞模型。
HSC-T6-Cas9细胞中LV-Cas9-PuromRNA相对表达量(541.93±105.76)高于CON组细胞(1.00±0.02),差异具有统计学意义(t=12.995,P<0.01)。
FXa通过PAR-2激活PD-L1转录促进肝癌失巢凋亡抵抗和免疫逃逸
FXa通过PAR-2激活PD-L1转录促进肝癌失巢凋亡抵抗和免疫逃逸FXa通过PAR-2激活PD-L1转录促进肝癌失巢凋亡抵抗和免疫逃逸引言:肝癌是全球最常见的肿瘤之一,也是导致死亡的主要原因之一。
肝癌的治疗亟待进一步改善,了解其发病机制对于开发新的治疗策略至关重要。
FXa是凝血酶凝血途径的关键成分,研究表明FXa在肝癌中发挥着重要作用。
本文旨在探讨FXa通过PAR-2激活PD-L1转录对肝癌失巢凋亡抵抗和免疫逃逸的影响。
FXa在肝癌中的作用:FXa在肝癌中的作用已经得到广泛研究,其主要通过激活凝血酶-胶原酶蛋白酶激酶(PAR)家族成员,进而促进肿瘤的生长和转移。
PAR家族成员包括PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4。
研究表明,PAR-2在肝癌中特异性表达,并与肝癌的恶性程度和预后密切相关。
FXa能够通过激活PAR-2,促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。
PD-L1在肝癌中的表达:PD-L1是一种免疫检查点分子,其在肝癌中被广泛表达。
PD-L1能够与肿瘤细胞表面的PD-1受体结合,抑制活化的T细胞,并阻止免疫细胞攻击肿瘤细胞。
先前的研究发现,PD-L1的表达与肝癌的恶化程度和预后密切相关。
FXa通过PAR-2激活PD-L1转录:最新的研究发现,FXa通过激活PAR-2能够促进PD-L1的转录。
实验结果显示,PAR-2在肝癌细胞中的表达水平与PD-L1的表达呈正相关。
当PAR-2被抑制时,PD-L1的转录和表达显著下降。
进一步的研究表明,FXa的作用主要通过活化JAK2/STAT3信号通路来调控PD-L1的转录。
此外,FXa还能够通过PI3K/AKT信号通路和NF-κB信号通路间接调节PD-L1的表达。
PD-L1的功能及其在肝癌中的作用:PD-L1通过与PD-1受体结合,抑制活化的T细胞,从而降低免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
PD-L1的过表达与肝癌细胞的免疫逃逸和治疗抵抗密切相关。
实验证明,抑制PD-L1能够增强T细胞的功能并减小肝癌的体积。
肝星状细胞特异性Grk2基因敲除小鼠模型的制备及鉴定
肝星状细胞特异性Grk2基因敲除小鼠模型的制备及鉴定王语涵;许雅萍;李南;陈婷婷;李玲;高萍萍;王华;魏伟;孙妩弋【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2024(40)1【摘要】目的利用Cre-loxP基因敲除技术建立肝星状细胞特异性G蛋白偶联受体激酶2(G protein-coupled receptor kinase 2,GRK2)基因敲除小鼠模型,为研究GRK2在肝星状细胞中的生物学功能提供动物模型基础。
方法将loxP标记的Grk2基因小鼠(Grk2fl/fl)和Lrat-Cre工具鼠进行多次繁殖,建立肝星状细胞特异性Grk2基因敲除(Grk2ΔHSC)小鼠模型。
观察和分析小鼠的生长繁殖情况;通过PCR 反应鉴定flox和Cre基因型;免疫荧光双染检测肝星状细胞中GRK2表达;Western blot检测小鼠肝星状细胞及肺、脾、肾脏、心脏组织中GRK2蛋白表达;HE染色观察肝脏及肺、脾、心脏、肾脏组织学形态。
结果成功鉴定Grk2ΔHSC小鼠基因型;两组小鼠体质量、繁殖能力无明显差异;免疫荧光双染及Western blot结果表明,Grk2ΔHSC小鼠的肝星状细胞中GRK2蛋白水平明显低于对照组小鼠,Grk2ΔHSC小鼠肺、脾、肾脏和心脏组织中GRK2蛋白表达与对照组相比无明显变化;HE染色结果显示,Grk2ΔHSC小鼠肝脏及主要组织结构与Grk2fl/fl相比差异无显著性,可用于后续研究。
结论本研究应用Cre-loxP技术成功构建了肝星状细胞特异性Grk2基因敲除小鼠,为进一步研究GRK2在肝脏中的作用提供了优良工具。
【总页数】6页(P189-194)【作者】王语涵;许雅萍;李南;陈婷婷;李玲;高萍萍;王华;魏伟;孙妩弋【作者单位】安徽医科大学临床药理研究所;安徽医科大学第一附属医院肿瘤科【正文语种】中文【中图分类】R-332;R322.47;R345.57;R394.2;R977.3【相关文献】1.神经干细胞特异性PPARγ基因敲除小鼠模型的制备与鉴定2.条件性基因敲除:骨髓细胞特异性敲除Ncol2基因小鼠的建立和基因型鉴定3.肝特异性LCMT1基因敲除小鼠模型的制备及鉴定4.诱导型巨噬细胞特异性敲除GRK2基因小鼠模型的构建及应用因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
2024年执业药师之西药学专业二通关考试题库带答案解析
2024年执业药师之西药学专业二通关考试题库带答案解析单选题(共45题)1、长期使用可引起维生素K缺乏的药物是A.二甲双胍B.头孢哌酮C.华法林D.阿司匹林E.异烟肼【答案】 B2、滴药过频易致反跳性鼻充血,久用可致药物性鼻炎A.硼酸B.过氧化氢C.羟甲唑啉D.克罗米通E.林旦【答案】 C3、属于胞嘧啶抗代谢类药物的是( )A.甲氨蝶呤B.巯嘌呤C.吉西他滨D.长春瑞滨【答案】 C4、伐昔洛韦口服后在肝脏水解为A.喷昔洛韦B.阿昔洛韦C.西多福韦D.更昔洛韦E.膦甲酸钠【答案】 B5、影响骨和牙齿生长的是A.四环素B.青霉素C.氯霉素D.左氧氟沙星E.卡那霉素【答案】 A6、影响血脂和血糖的药物是A.呋塞米B.螺内酯C.氢氯噻嗪D.乙酰唑胺【答案】 C7、关于氨基己酸的描述,错误的是A.口服吸收缓慢B.在血中以游离状态存在C.不与血浆蛋白结合D.在体内维持时间短,不代谢E.生物利用度为80%【答案】 A8、以下有关ACEI药物治疗高血压的监护叙述中,不正确的是A.对已接受多种或大剂量利尿剂的患者,在首剂治疗时注意低血压反应B.对伴低钠血症、脱水、低血容量患者在首剂治疗时注意低血压反应C.我国对ACEI在肾病方面的建议:用药初2个月血肌酐升幅大于30%~50%时应停药D.心力衰竭加重所致的咳嗽应当停用ACEIE.血栓素拮抗剂、阿司匹林或铁剂可减少ACEI引起的咳嗽【答案】 D9、以下关于氯吡格雷使用的描述,错误的是A.如果漏服,在常规服药时间的12小时内漏服,应立即补服一次标准剂量,并按照常规服药时间服用下一次剂量B.超过常规服药时间的12小时后漏服,应在下次常规服药时间服用加倍剂量C.在需要进行择期手术的患者,如抗血小板治疗并非必须,则应在术前停用氯吡格雷7日以上D.发现氯吡格雷抗血小板作用不足者可检测CYP2C19基因型E.不推荐与如奥美拉唑联用【答案】 B10、(2015年真题)属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的是()。
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氧 合 酶 反 应 使 A 转 化 成 P G .再 通 过 过 氧 化 物 酶 反 应 使 A G z
P G 获 得 2个 电 子 被 还 原 成 P H;⑧ P H 是 各 种 前 列 腺 素 G z G G
的共 同 前 体 , 单 个 的 合 成 酶 或 还 原 酶 转 化 成 各 种 具 有 生 物 被
q 52 2 -, 长 83 b 2 .~ 53 .k .由 1 0个 外 显 子 和 9个 内 含 子 组 成 。 C X一 O 2在 其 转 录 起 始 点 上 游 5 ’侧 翼 区 有 个 3 b 0 p保 守 的
T A盒 , COX一 AT 而 1存 同 一 区尢 一 此 结 构 l C 】 OX一 I 。 2基 因 包 含
肾脏 和 肺 脏 , 在 心 脏 无 表 达 。在 保 护 胃黏 膜 用 , 张 I管 但 扩 肾I I L 及 控 制 血 小 板 聚集 等 方 面 具 有 重 要 作 用 . 炎 症 H 表 达 量 不 但 t , 变 。 人 类 C X 3基 因 位 于 第 9号 染 色体 , 度 为 52 b 在 心 O 一 长 .k , 脏 、 脑皮层含量较高 . 不产生 促炎性前列腺素 , 大 它 而产 生 前 列 腺 素 家 族 中 的抗 炎 成分
2 肝 星 状 细 胞 ( C) 化 HS 活 2 1HSC 的激 活 途 径 . HS C是 肝纤 维化 的细 胞 学 基 础 ,在 肝
结 合 蛋 白 , 长度 几 乎 相 同 , 6 0个 氨 基 酸 , 且 约 0 同种 属 C X l O —
和 C X一 O 2之 间 约 有 6 ~ 5的 同 源 性 , 不 同 种 属 C X一 06 O 1或 C X 2之 间 均 有 8 ~ 0的 同源 性 。 X射 线 品体 结 构 分 析 表 O 一 59 明 , O 以 同 源 二 聚 体 形 式 存 在 ,每 个 单 体 都 包 含 3个 独Байду номын сангаас立 C X 的结构域 : N末 端类 表 皮 生 } 因 子 区 、膜 结 构 区 和 C末 端 球 乏 状催 化 区 。 O 的整 个 宅 问 结 构 中有 一 长 的 疏 水通 道 , A C X 供 A 从 膜 直 接 进 入 。C X 1 C X 2在 疏 水 通 道 问 的 氨 基 酸 组 O 一 和 O 一 成 略有 差 异 , 者在 4 4和 5 3位 是 异 亮 氨 酸 . 前 3 2 而后 者 为 缬 氨 酸 , 种 差 异造 成 了 C X 2比 C X 1具 有 更 多 的 活性 位 点 . 这 O 一 O 一 可接 受 更 多 的底 物 .从 而 比 C X 1 大 约 2 O 一 多 5抑 制 剂 的 结 合 位点 。 C末 端 , O 一 在 C X 2有 一 段 含 l 8个 氨 基 酸 的序 列 , O 一 C X 1 此 序 列 , 可 能 与 C X 2蛋 白 的 快 速 降 解 有 关 。C X 1 无 这 O 一 O 一 主要 作 用 于 内 质 网 膜 . O 一 C X 2主 要作 用 于 核 膜 ,这 种 作 用 位
1 COX- 蛋 白 结 构 生 物 学 活 性 及 代 谢 2
bx n 2 T A ) 。 oaeA ,X 2等
13C0X一 . 2的 功 能 及 表 达 C OX一 2属 诱 导 型酶 . 诱 导 性 表 呈
达 , 正常生理状 态下 多数组织不表 达或低表 达 , C X 2 即 如 O 一 在 肾脏 、 脏 和肺 脏 表 达 , 在 肝 脏 无 表达 。 心 但 当受 到 生 长 因子 、 细 胞 因子 、 症 介 质 、 菌 内 毒 素 等 刺 激 时 , 表 达 迅速 上调 。 炎 细 其 研 究 表 明 ,O 一 C X 2不 仅 是 启 动炎 症 反 应 的 关 键 酶 ,而 且 还 通 过促进细胞增殖 、 抑制 凋亡 、 进 肿瘤 新生 血管 形 成 等 机 制 参 促
活 性 的 终 末 产 物 如 P E、 G 2 P F P I和 血 栓 A( rm— G P D 、G 、G to h
许 多转 录 调 节 位 点 , 内细 胞 介 素 一 ( t lu i一 , 一 )激 如 6i e ekn 6 I 6、 nr L 活 蛋 白 一 ( tao r e , P 2、 转 录 因 子 K (ul r c 2a i tr o i A 一 )核 cv p tn Bn ce f — aa t ap N — B 、 A A IC A /B o kp aB, F K )G T — 、 C AE P、环 磷 酸 腺 苷 ( ci r c l y c
与 多 种 肿 瘤 的 发 生 、 展过 程 。C 发 OX—l属 结 构 型 酶 , 原 生 性 呈
表 达 , 乎 分 布于 体 内所 有 正 常 组 织 . C X l 达 于 肝 脏 、 几 如 O — 表
11 COX一 . 2的 蛋 白 结 构 C OX—l和 C OX一 2均 为 7 k 的膜 lD
中 周现 代 医药 杂 志 2 1 0 0年 8月 第 1 第 8期 MM C 2卷 J Au 0 0 o 2 o8 g2 1,V l ,N . 1
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环氧合酶一 2与肝 星状细胞激活 的关 系
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人 类 环 氧 合 酶 一 ( O 2 基 因 定 位 于 l号 染 色 体 2 C X一 )
a e oiemo o h s h t, A P 反 应 元 件 、 皮 反 应 元 件 和 dn s np op a ( M ) n e : 糖 糖 皮 质 激 素 反 应 元 件 等 . 凶此 . O 一 C X 2可 被 多种 刺 激 因 子诱 导。 O 一 C X 1基 因启 动子 不 含众 多 增 强 子 元 件 , 诱 导 性 小 , 可 被 归 类 为 “ 家基 ” 1 看 1 2