肝星状细胞功能的研究进展

肝星状细胞功能的研究进展

刘伟贺福初姜颖

【关键词】肝星状细胞；肝纤维化；肝再生·免疫

Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｄｈｔｅｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｒｅｓｅａｒｃｈ删阡兢ＨＥＦｕ－ｃｈｕ，ＪＩＡＮＧＹｉｎｇ．

［ＫｅｙｗｏｒｄｓｌＨｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ；Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｕｎｉｔｙ

［Ｖｉｍａｕｔｈｏｒ’ｓａｄｄｒｅｓｓ］ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＰｒｏｔｅｏｍｉｃ＆ＢｅｉｊｉｎｇＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓｅａｍｈＣｅｎｔｅｒ，，ＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０２２０６，Ｃｈｉｎａ

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＪＩＡＮＧＹｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｙ＠ｈｕｐｏ．ｏｒｇ．ｃｎ肝星状细胞（ＨＳＣ）位于肝窦状隙的Ｄｉｓｓｅ腔，介于有窗孔（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅｄ）结构的肝窦内皮细胞和肝实质细胞之间ｆ１１。人们对ＨＳＣ的来源还不清楚，最近有研究表明其分化自骨髓内的干细胞１２Ｊ。同时，ＨＳＣ也表达神经分子如神经胶质酸性蛋白和突触素，人们现在对ＨＳＣ的非免疫功能了解比较多，包括维生素Ａ代谢、肝纤维化，肝血流量调节和肝再生。近几年的研究发现拓展了传统上认为的ＨＳＣ功能范围。肝脏免疫是肝内多种细胞，包括库普弗细胞、内皮细胞、实质细胞和多种淋巴细胞如自然杀伤细胞、自然杀伤Ｔ淋巴细胞及Ｔ淋巴细胞等通过复杂相互作用引起的ｆ３Ｊ。因此，分析肝脏特定细胞类型的功能是一个巨大的挑战。最近的研究表明，ＨＳＣ在维甲酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）介导Ｔ淋巴细胞分化过程中起重要作用，同时也是肝内一种潜在的祖细胞。

一、ＨＳＣ的非免疫功能

１．维生素Ａ的稳态平衡：维生素Ａ在维持视力，保持皮肤完整性和抵御感染中起重要作用。ＨＳＣ储存了人体的大部分视黄醇（ｒｅｔｉｎ０１），是维生素Ａ吸收、存储和代谢的主要场所。视黄醇和视黄酯（ｒｅｔｔｎｙｌｅｓｔｅｒ）在小肠以糜乳颗粒的形式从毛细淋巴管吸收。肝实质细胞清除糜乳颗粒后吸收视黄酯，视黄醇结合蛋白与之结合并将其水解为视黄醇。ＨＳＣ通过细胞表面受体吸收视黄醇结合蛋白结合的视黄醇，将其酯化后ｌ猢旨滴存储，或酯化后与视黄醇结合蛋白结合，然后分泌出细胞。此外，ＨＳＣ通过乙醇脱氢酶（ｅｔｈａｎｏｌｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）氧化视黄醇为视黄醛（ｒｅＵｎａｌ）。视黄醛是视网膜上光感受器中视紫红质的重要组分。视黄醛也可被视黄醛脱氢酶（ｒｅｔｉｌａ．ａｌｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）氧化成具有转录调节活性的维甲酸。

２．细胞外基质（ＥＣＭ）生成和肝纤维化发生：正常肝脏中，ＥＣＭ的合成和降解是动态平衡的，ＨＳＣ合成ＥＣＭ的同时也分泌降解ＥＣＭ的基质金属蛋白酶来维持肝脏正常的三维结构。在分泌基质金属蛋白酶的同时，ＨＳＣ也分泌金属作者单位：１０２２０６北京，军事医学科学院放射与辐射医学研究所．北京蛋白质组研究中心、蛋白质组学国家重点实验室刘伟男，２４岁，硕士研究生。

通讯作者：姜颖，Ｅｍａｆｌ：ｊｉａｎｇｙ＠ｈｕｐｏ．ｏｒｇ．ｃｎ

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蛋白酶组织抑制弃畸，基质金属蛋白酶与金属蛋白酶组织抑制剂结合后失活。肝损伤发生后，金属蛋白酶组织抑制剂的持续表达抑制了基质金属蛋白酶的活性，导致ＥＣＭ降解减少，引起ＥＣＭ的大量堆积。ＥＣＭ的积聚紊乱造成肝纤维化可能发展成为不可逆的肝硬化或肝衰竭。各种因素引起的肝脏损伤，如病毒感染、乙醇及代谢病，均会导致ＨＳＣ的活化，从而破坏这一动态平衡，导致肝纤维化发生。静止的ＨＳＣ活化后转分化为肌成纤维样细胞，这一过程依赖于神经营养因子受体ｐ７５ＮＴＲｔ４ｊ。活化的ＨＳＣ产生大量的胶原，结构糖蛋白样纤连蛋白、蛋白聚糖和葡萄糖胺聚糖。此外，除了活化的ＨＳＣ外，其他一些细胞如库普弗细胞、肝门成纤维细胞和肌成纤维细胞也促进肝纤维化的发生。ＨＳＣ的多种刺激物中，转化生长因子（ＴＧＦ）Ｄ处于肝纤维化的中心位刮纠。ＴＧＦＤ有多种细胞来源，可活化ＨＳＣ，诱导胶原合成。活化的ＨＳＣ自身也分泌大量的ＴＧＦＤ，在纤维化过程中形成正反馈环路。过氧化物酶体增生物激活受体Ｙ是类固醇／甲状腺激素核受体超家族成员之一，在代谢疾病如糖尿病中起作用，其与视黄醇类Ｘ受体形成异源二聚体调节基因转录和细胞分化，抑制ＨＳＣ活化，抑制纤维化的发生。

３．收缩功能：活化的ＨＳＣ具有肌成纤维细胞的功能，能像平滑肌细胞那样收缩。这是由于活化的ＨＳＣ对多种血管活性物质如内皮素和血管紧张素Ⅱ刺激发生收缩反应。钙依赖的肌球蛋白轻链激酶或钙依赖的Ｒｈｏ激酶通路介导的肌球蛋白磷酸化是ＨＳＣ收缩的必要条件。受到血管活性物质刺激后，ＨＳＣ会调节肝门静脉管的直径，影响肝门静脉血压。ＨＳＣ在肝门静脉高压中的作用仍然不清楚，控制ＨＳＣ收缩和舒张的细胞装置和信号通路也仍需要进一步研究。

４．ＨＣＳ与肝再生相关：静止ＨＳＣ表达ＣＤ９５Ｌ和其他死亡受体配体．它们通过配体依赖的表皮生长因子受体磷酸化发挥有丝分裂原作用，同时，ＣＤ９５Ｌ诱导的ＣＤ９５酪氨酸硝化触发抗凋亡信号的发生。在静止的ＨＳＣ中，ＣＤ９５Ｌ不诱导细胞凋亡，但可促进ＨＳＣ增殖，使得ＣＤ９５酪氨酸硝化迅速灭活，这表明静止的ＨＳＣ协助参与肝损伤后的再生ｆ６ｌ。肝再生的起始阶段，实质细胞在缺少生长因子时是通过半自主方式增殖，直到受到活化的ＨＳＣ分泌的转化生长因子Ｄ和白细胞介素（ＩＬ）６介导而终止增殖信号。活化的ＨＳＣ可能在特定时间点释放终止信号（ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓｉｇｎａｌ），抑制实质细胞的增殖，使肝小叶结构恢复到正常。同时，ＨＳＣ可以分裂多种肝细胞有丝分裂原，如肝细胞生长因子、表皮生长因子，上皮形成素和多功能生长因子，这些物质可能和肝再生相关Ｉ’１。最近有研究发现ＨＳＣ的一个亚群表达ＣＤＩ３３，而ＣＤＩ３３是一种干细胞标记分手钔，在多个组织中被鉴定为干细胞样细胞的一个标志分子，如结肠癌。这暗示ＨＳＣ可能在发育的或成人肝中具有潜在多能性。

万方数据

二、免疫功能

ｌ。分泌趋亿爨子穰醺胞因子：鞭Ｓｅ分泌多种趋纯鞭子帮缁憨嚣子，这提拳其与免疫过程襁美。ＨＳＣ分泌豹憨纯因予和细胞因子，如荤核细胞趋化蛋自ｌ使粒细胞迁移到肝组织，在多种炎症中发挥作用，而粒细胞矜泌因子如干扰索Ｙ影响ＨＳＣ的活化，可诱导其释放Ｃ４补体撩自。活化的ＨＳＣ分泌ｌｌ，６，这是翳胜炎疲惫往期反应中的燕簧细胞因子。ＩＬ－６诱簿多种怠牲期分子麴Ｃ反应蛋鑫《Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ），还参晦肝再生和造雠作用。另外，研究袭明，ＨＳＣ表达模瓣识别受体ＴｏＵ样受体４，识别革兰氏阴性菌细胞壁成分如脂多捌９Ｊ。ＨＳＣ中，ＴｂＵ样受体４转导的信譬引起ＭＡＰ激酶、细

腮终詹号调节激酶籽核转录因子，（§豹瀵他，使ＨＳＣ分泌稻Ｆ§、ＩＬ－６、ＩＬ一８撩单核细蕤趋讫蛋囱ｌ。瓣瘤坏死邂予程和ＩＬ—ｌ母处理诱导ＨＳＣ表达Ｔｏｌｌ样受体２，因此，ＨＳＣ还能识别革兰氏阳性菌细胞壁成分如肽聚糖（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ）和脂膜酸（１ｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ）。表达Ｔｏｌｌ样受体的ＨＳＣ可识男《肠遘吸收后经肝门游脉遘久器脏的缨夔。两表达虱溅襻受体是撬覆提至缍腿的特征，既终，落纯的ＨＳＣ还表达共刺激分子（ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ）ＣＤ柏，ＣＤ４０与潘化Ｔ淋巴细胞表面的ＣＤ４０受体结合后儡进ＩＬ·８和单核细胞趋化缀白一ｌ合成。

２．抗原提呈功熊：最近有摄道表明，珏Ｓｅ表达抗联援星分子，包括主要缓缓麓容经复合耪一ｌ（ｍａｊｏｒｂｉ敷ｌｏ嘲辫蹶｜ｌｙｃｏｍｐｌｅｘＩ，ＭＨＣ—Ｉ）、ＭＨＣ一豇及膊类提呈蛋白ＣＤＩｂ和ＣＤＩｄｌ０１，而且表达共刺激分子如ＣＤ４０和ＣＤ８０，这两个分子怒Ｔ淋巴细胞活化所必需的。干扰豢ｙ能促进这些分子的表达。最近有研究发瑷，于扰素ｖ诱导ＨＳＣ表达珏类爱式镗髑因子《ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｏｒ珏》、ＣＤ７４、ＭＨＣ珏纛缓织鬣鑫酶Ｓ《ｃａｔｅｐｓｉｎＳ），这些分子和抗原提鼹启动相关ｎ’１。粥一个研究表明，ＨＳＣ以依赖ＣＤＩｄ的方式提呈脂类抗原并诱导自然杀伤Ｔ细胞活化。ＨＳＣ来源的ＩＬ—１５促进肝自然杀伤Ｔ缓胞内环境稳定。ＣＤ８和ＣＤ４Ｔ淮巴缨胞教ＨＳＣ分导的多获糖墨掰激活。疆ＳＣ熊黧工努源蛋自羚以交叉庭动魏裁激化ＣＤ８Ｔ淋巴细胞。此外，ＨＳＣ抗原掇遐增强了嗜肝病艨体感染的保护作用。因此，ＨＳＣ和Ｔ淋融细胞相互作用不仪能激满Ｔ淋巴细胞，还能激活抗原提呈细胞，诱导Ｔ淋巴细胞对瀑囱抗原和脂类抗暇的特异反应。

３．零港墨缨溅谈瘸：维擎酸慧蹩物活性耪囊，对转录调控具有多种效应。细胞内维甲酸与核内维甲酸受体结食后，活化的受体复合物和视黄醇类Ｘ受体形成异二聚体，在核内岛维甲酸反应元件结合，诱导调节Ｔ淋巴细胞的产生Ｉｌ筠。

另终，外周壶中幼稚ＣＤ４Ｔ淋巴细胞产囊的调节Ｔ韩誊巴缨熬袭达转录霞予黼３瞧菝赣子维擎酸翻ＴＧＦ多。穰瘦，缍攀酸揶制分泌｛Ｌ．ｉ７的ＣＤｌ４Ｔ淋巴细飘的产生＂３１。由于ＨＳＣ存储了大部分的维生索Ａ并能将视黄醇转化为维甲酸。因此认为ＨＳＣ在指导调节性Ｔ淋巴细胞中趣熏要作用。

兰、小结

ＨＳＣ豹免疫学功貔说臻瑟驻是撬琢捷警秘Ｔ辫邕缳蕤谈剐的场所之一。约肖ｉ／３的心输出鬣通过肝动脉到达肝脏，因此肝脏是～个高度灌注的器官。然而，由于肝窦海绵样（ｓｐｏｎｇｅｌｉｋｅ）的微结构，肝血流很慢。另外，肝脏处予

消化道的中心位置，几乎８０＇／，的供血来自肠邀，这些血流富含各神纲壤，毒势程抗缀，经瑟门静辣进入瓣驻。耩跃酲脏成为来鑫肠遭和全身循环辩滚性抗覆及位予翳窦的离豫往彳

淋巴细胞的交汇点。ＨＳＣ发挥抗原提呈功能使得肝脏成为一个重要的免疫器官。

ＨＳＣ越来越多的功能被发现，其中一魃更是人们没有

预辩到懿。尽管近年来对ＨＳＣ鳇缨怨生物学研究取褥了遘震，毽秘鸯许多关键闯题胃能成为研究ＨＳＣ鹣巨大撬馥，特别是ＨＳＣ的多能性和其在肝脏发育及再生申的作用值得深入研究。如ＨＳＣ在肝再生中的作用和调控模式，肝损伤时

ＨＳＣ中维嫩索Ａ脂滴减少怒不是ＨＣＳ活化的必要条件、ＨＳＣ中ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路翻多熊潜麓酶关系及ＨＳＣ活纯豹转录调控梳翻筹。｝｛ｓＣ的免疫魂藐研究遣霰重要，党其是在翳移植免疫耐受、病毒感染和纤维化方面。相信随着后基因组学

和蛋白质缀学的不断发展，这些问题必能得剃深入的研究。

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（收稿日期：２∞８－０７－０５）

（本义编辑：黄晨）

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