肝星状细胞与肝纤维化(4)

临床医学 年 月第 卷第 期
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·综
述·
肝星状细胞与肝纤维化
董培红
肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，是一
切慢性肝病的共同病理基础，不同病因导致肝纤维化共同途径
是肝星状细胞的激活，转化为肌成纤维细胞，合成大量的细胞
外基质（ ）， 分泌增加，降解减少，以致其在肝内大量
沉积，肝纤维化逐渐形成。故肝星状细胞活化是肝纤维化发生
要，它具有强烈的促 合成 的作用，是促进肝纤维化形
成的主要细胞因子。其受体有I、1、I型，主要通过I型受体
促进 的合成，通过1型受体抑制细胞增殖。随着 的
激活，I 型 增 多，1 型 减 少，其 传 导 途 径 主 要 通 过
和
途径［ ］。
是一种作用很强的 有丝分裂原，它
的自分泌和旁分泌作用有助于维持 活化与增殖。
作用的结果，并且活化的 的细胞因子受体表达增加。促
进 活化的细胞因子主要有转移生长因子（ 板源性生长因子（ ）、表皮生长因子（ ）、 素、胰岛素样生长因子（ ）、脂肪细胞刺激因子（
P）、血小 a、激活 ）、
、内皮素 、成纤维细胞生长因子（ ）、单核细胞趋化肽
（
）等［ ］。
P 在肝纤维化的形成中作用极为重
常， 活化时
表达上调
表达下调［ ］，一方面不
能正常降解细胞外基质，导致细胞外基质增加，另一方面基质
的异常代谢又可引起静止的肝星状细胞活化从而增加其细胞
外基质的合成能力，共同促进肝纤维化的形成。
瘦素与肝纤维化
瘦素（ ）是 基因编码的一种分泌蛋白质，可影响机
体许多生理系统和代谢途径，具有广泛的生物学效应。最新的
会大量沉积，肝纤维化就不会形成。
在病理状态下，肝星状细胞转化为合成胶原活跃的肌成纤
维细胞，在肝纤维化时，常可见肝星状细胞与成纤维细胞或肌
纤维母细胞间的过渡型细胞。体外培养表明， 一经活化就
转变为特殊化的成肌纤维样细胞。
［ ］等发现， 在
肝纤维化过程中细胞内脂含量减少，转变为肌纤维母细胞样细
胞，这一过程称为激活。活化的 细胞增殖明显，合成大量
次日病情好转出院。
作者单位：
海口市，海南省人民医院急救中心
讨论
海洛因别名二乙酰吗啡，是罂粟类植物碱半合成的阿片类
毒品，急性中毒可引起昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制“ 三联征”。
盐酸纳络酮为羟二氢吗啡酮的衍生物，是阿片受体的拮抗剂，
并且无激动活性，与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡肽。能
竟争性地阻止并取代阿片样物质与受体结合，从而起到阿片中 毒的解救效果［ ］。纳洛酮在临床上已被广泛应用，其用药后能
中
1 作用较为突出。肝细胞损伤时，肝内 的刺激因
子增多，而抑制因子减少。肝内多种细胞因子参与调节 ，
最终引起 合成增加。
肝星状细胞与纤维生成
肝纤维化的形成是一个多因素的复杂过程，不同病因引起
的纤维化都有 的活化， 出现表型的改变，合成大量细
胞外基质导致肝纤维化。 产生的
包括以下多种成
份：T胶原：I、I、I、V、V、X、I型胶原；静止的 主要产
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临床医学 年 月第 卷第 期
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进肝毒性化学物质导致炎症反应和早期纤维化，体循环中瘦素
水平可以促进
Biblioteka Baidu
" 的表达，诱导 活化，促进肝纤维形
成。瘦素还可以作用于窦内皮细胞、库普弗细胞
，通过
、、
的激活，诱导尿激酶型纤缩酶原的激活
剂、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白抑制因子等基质重建基因，
导致
" 的表达和活化，调节
的活化［ ］，提示瘦素可
以通过库普弗细胞和窦内皮细胞，影响 发挥作用。瘦素
，光反应迟钝。
双肺未闻及干湿啰音。其余体征同前。海洛因筛选实验阳性，
诊断急性海洛因中毒。继续辅助通气、脱水、冰帽、维持内环境
稳定、对症处理等，同时给予纳洛酮
静脉推注，
后患者再次起 身 躁 动、四 肢 抽 搐，持 续
后上述症状
逐渐消失。之后将纳洛酮改为静脉滴注以
滴速维持。
入院 后患者神志转清、自主呼吸逐渐恢复，给予脱机、拨管。
相关序列，调控瘦素的基因转录。瘦素促进 分泌胶原可
能通 过 以 下 机 制：# 瘦 素 上 调 " 水 平：肝 纤 维 化 过 程，
" 是已知的最强有力的肝纤维化促进因子，其突出作用是
促进胶原 与
的 形 成，同 时 抑 制 胶 原 分 解。瘦 素 可 上 调
" 水平，致 活化增加，而加速肝纤维化进程。
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（ 收稿日期：
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纳洛酮致抽搐 例
王平 李华美 蓝宝琼
患者，男， 岁。因神志不清 分钟，被家人发现送入我
院急救中心。查体：体温
，呼吸 次 ，
，脉
搏 次 ，血压
。呈昏迷状，呼之不应，呼吸
微弱，全身皮肤粘膜紫绀。双侧瞳孔等圆等大，约
发挥生物学作用必须先与之特异性瘦素受体（
）相结合。
瘦素主要 的 信 号 传 递 途 径 为
途 径［ ］， （
或
）是一类酪氨酸激酶，当瘦素与其受体
结合后，激活 激酶， 酪氨酸磷酸化后与磷酸化受体结
合，进一步使下游胞浆蛋白
磷酸化。信号转导因子和转
录活 化 因 子（
）是 一 种 能 与
结合的蛋白家族，
磷酸化后转入核内，识别并结合到启动子区瘦素的活化序列或
，光反应
迟钝。双肺闻及少许痰鸣音，心率 次 ，律齐，无杂音。腹部
未见异常。四肢肌张力降低，生理反射消失，病理反射未引出。右
手臂发现一有鲜红血迹针眼。实验室检查：血气分析：
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。电解质正常。心电图示窦性心动过速。初诊为急
性海洛因中毒，急性呼吸衰竭，代谢性酸中毒。立即气管插管
机械通气（ 通气参数：模式 、
迅速逆转阿片类药物所致的昏迷、呼吸抑制、缩瞳等毒性作用，
缩短病程，降低病死率。偶见高血压、肺水肿、心率失常等副作 用的报道［ ］。
本病例使用纳洛酮后迅速减轻中毒症状，解除呼吸抑制及 催醒，但在两次分别静脉推注常用量［ ］的该药后患者均迅速出
现躁动不安、抽搐，当改变纳洛酮的给药方式为持续静脉滴注
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冷希圣，翁山耕，李涛，等 大鼠肝星状细胞系的建立及其生物学特
性的研究 解剖学报， ，（ ）：
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郑元义，贾丽萍，戴立里 细胞因子与肝星状细胞 临床肝胆病杂志，
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陈颖伟 血小板生长因子调控肝星状细胞增殖的机制 国外医学 消
化疾病分册， （ ）：
通过刺激活化的 产生
，从而影响肝纤维化的纤维降
解过程，使胶原合成增多。瘦素可通过人 系 细胞诱
导
蛋白及
产 生，并 加 强 其 促 进 因 子 如
、
、及
等的活性。该过程作用机制可能为结
合瘦素长型受体通过
途径或通过
依赖的
和
途径使 活化而实现的。故瘦素可能通过活化
而影响肝纤维化过程中
的降解过程使胶原合成增
瘦素
和!型前胶原蛋白
含量增加［ ］。
［ ， ］等应用
小鼠，发现瘦素缺乏的小鼠脂肪肝或
所致的慢性肝损伤没有发展成纤维化，如果给小鼠注射外源性
的瘦素使其恢复生理 水 平，则 模 型 小 鼠 ! 型 胶 原 增 生，发 生 肝
纤维化。
［ ］实验结果显示：瘦素可以增加肝纤维化和
慢性 注射导致的!型前胶原
的表达。瘦素能够促
。
肝纤维化及从正常人或其他动物分离的原代培养 天后
的
或转化的
均为活化状态［ ］。激活后的
有下
列几个主要生物学特征［ ］：T形态学上表现为脂滴消失，胞体
增大，胞窦伸展，伸出细长的伪足而呈星形外观；＠能表达
，此为激活的 的特征性标志；＠表达
和
；
＠能分泌I型胶 原 和 I 型 胶 原 等 细 胞 外 基 质；＠ 具 有 收 缩 功
生I型胶原，激活的 主要产生I型胶原。静止的 与
激活的 产生不同类型胶原的原因可能与热休克蛋白
（
，
）有关［ ］。＠糖蛋白类：肝星状细
胞是糖蛋白的主要来源细胞，糖蛋白包括纤维连接蛋白、层连
蛋白、副层连 蛋 白 和 骨 连 接 蛋 白 等，肝 纤 维 化 时，上 述 成 分 增
加。＠蛋白聚糖（
， ）：透明质酸、硫酸软骨素、硫
能；＠有分泌
P 等细胞因子的能力。当肝脏有炎症时，
被 激 活，
等提出 激活的“ 三步级联反应”模
式［ ］：T炎症前期阶段：肝细胞受损后释放丝裂原，通过旁分泌
作用于 从而引起 增殖。＠炎症阶段：活化的
细胞、巨噬细胞及血小板释放细胞因子到坏死区域。促进
转化成为肌成纤维细胞（ ）。这些细胞因子包括： a、
P、血 小 板 源 生 长 因 子（
，
）等，其中
是最强的刺激因子。＠炎症后期阶段：
作者单位：
浙江省温州医学院附属第一医院
分泌
P、 a 作用于自身，并促使未转化 向
转化并合成 。除上述细胞因子等多肽物质外，乙醛、
氧自由基和乳酸等低分子化合物亦参与了 的激活。
肝星状细胞与细胞因子
的激活是通过各种细胞因子经旁分泌或自分泌途径
的细胞学基础。
年
首 次 描 述 肝 内 有 贮 脂 细 胞 存 在。至
年伊东等首次提出肝脏贮脂细胞是一区别于枯氏细胞的
独立细胞群体，是一种代谢性细胞，细胞形态不规则，其星形伪
足伸展在肝实 质 细 胞 和 肝 窦 内 皮 细 胞 之 间，故 又 称 星 状 细 胞
（ ）。 的活化、增殖及胶原产生是肝纤维化发生发展的
等［ ］将
与重组大鼠瘦素同时对雄性
大鼠进行
腹腔 注 射，并 发 现
与瘦素联合腹腔注射 后
"
水平为
单独注射时的 倍，据此推测瘦素可能
通过上调 " 水平使 产生!型胶原增加而加速肝纤维
化。$瘦素通过刺激活化的 产生
， 是一组细
胞外基质降解酶—金属蛋白酶（
）的组织抑制因子，两者
与肝细胞外基质的沉积和降解密切相关。 等［ ］认为瘦素
中心环节。
的活化及主要特征
在正常情况下， 处于静止状态。静止状态的 内
含大量维生素 胞浆脂滴，又称肝脏贮脂细胞、 细胞。
主要具有以下功能：T储存脂肪，以供给肝细胞能源，并储存大
量维生素 ；＠在肝脏中合成一定量的 ，主要有I、I、V 型；＠ 突起包绕在 外表，对内皮细胞起支撑作用，并有 调节肝窦膜大小的作用［ ］；＠合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等 功能。 功能正常，胶原代谢处于一种动态平衡， 就不
与 上的相应受体结合后，通过
［ ］、
［ ］、
［ ］、钙通 道、
1 ［ ］等 信 号 途 径 发 挥 作
用。
a 也有相似作用，还可以间接通过刺激肝脏炎症反
应的产生而发挥纤维化作用。激活素可造成肝细胞凋亡，并促
进
分泌I型胶原［ ］。抑制
活化的细胞因子为：
、肝细胞生长因子、 1、 、胶原合成抑制因子等。其
、吸气时间 、
次、
），给予地塞米松、甘露醇脱水，解毒剂纳洛酮
静脉推注，
后患者突然起身躁动、四肢抽搐，立
即予安定
静脉推注， 后烦躁、抽搐未缓解，再次静推
安定 ，
后 抽 搐 停 止、未 再 躁 动。 急 诊 抢 救
后收入住院。入院查体：体温
，呼吸 次 （ 呼吸机、
控制通 气），
，脉 搏 次 ，血 压
。
昏迷状，压眶上神经无反应。双侧瞳孔约
酸乙酰肝素、硫酸角质素、细胞粘合素、粗纤维调节素、双聚糖
等［ ］。肝纤维 化 是 肝 脏 中 纤 维 生 成 和 降 解 失 去 平 衡 所 致。
降解酶 合 成 异 常 也 是 促 进 肝 纤 维 化 的 重 要 原 因。参 与
降解的酶是金属蛋白酶（
），主 要 有 三 大 类：T 间 质
胶原酶；＠明胶酶；＠基质分解素。
加。
肝纤维化的形成是多因素的复杂过程， 在肝纤维化中
发挥主导作用。许多因素参与了 活化的调节。阐明
的活化机理，将有利于防治肝纤维化。瘦素受体在 的分
布和瘦素与其他细胞因子的关系研究可能是揭示肝纤维化病
理生理学和形态学新的切入点，对肝纤维化的防治能提供新的
理论依据。
本文由陈永平、何生松审校
参考文献
张帆，综述 肝脏非实质细胞的功能 临床肝胆病杂志， ，（ ）：
的活力受金属蛋白酶
的组织抑制物（
， ）、纤
溶酶原 活 化 剂 尿 激 酶（
， ）及
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临床医学 年 月第 卷第 期
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，
纤溶酶原 活 化 剂 抑 制 物（
， ）等
因素的影响。
和
受 和 的调控，研究发
现，肝纤维化在一定程度上与基质金属蛋白酶抑制因子高水平
基因表达有关［ ］。肝星状细胞活化细胞外基质降解酶合成异
一些临床与研究显示：瘦素与肝纤维化具有密切关系，作为新
的肝纤维化的形成因子，对其机制的研究已越来越受到关注。
许多临床 资 料 显 示：慢 性 肝 病 的 患 者 血 清 瘦 素 水 平 显 著 增 高［ ， ］，很多学者进行了大量的体外和体内实验研究，结果显
示：活化的人 细胞系、鼠肝纤维化模型分离出的 中，