药源性疾病与防治

临床常见药源性疾病与防治

药源性疾病(drug-induced diseases，DID)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等；药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。

药源性疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。

一分类

药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法：

（一）按病因学分类

1. A型反应涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强所导致和剂量相关的药源性疾病，如在单位时间内药物浓度异常升高，引起有关器官的不良反应；或由于肝脏首过效应的改变与局部组织亲和能力增大，可引起蓄积作用；经肾排泄的药物，当肾清除率降低时亦可使体内药物浓度改变；药物在大循环中与血浆蛋白结合率降低使药物浓度升高等。A型反应特点为发生率高（70%~80%），病死率低。

2.B型反应主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关。前者包括药物、辅料及附加剂的分解代谢产物，如降解的四环素可引发类似范可尼综合征。后者主要指病人特异遗传素质，如红细胞中G-6-PD缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症等。特点为发生（20%~30%）虽低于A型反应，但病死率

高且难预测。

（二）按发病的快慢和病程分类

分为急性药源性疾病和慢性药源性疾病。

（三）按受损器官系统分类

如肝脏药源性疾病，肾脏系统药源性疾病，呼吸系统药源性疾病等。药源性疾病除了发生在肝脏、肾脏、心脏、肺等重要脏器外，还可引起血液病、眼损害、耳损害、药疹、神经损害、致畸和性功能损害等，此分类与临床结合较紧密。

（四）按病理改变分类

1. 功能性改变如抗胆碱和神经节阻断药可引起无力性肠梗阻，利血平引起心动过缓等。

2. 器质性改变与非药源性病无明显差别，也无特异性，因此，鉴别诊断主要依靠药源性疾病诊断要点。包括有炎症型、增生型、血管型、血管栓塞型、赘生型等。

药源性肝脏疾病与防治

肝脏是药物代谢的主要器官，药物进入人体一般都要在肝脏微粒体酶的催化代谢反应。药物可以直接或间接地损害肝细胞。药源性肝脏疾病是指在治疗过程中，药物和（或）其代谢产物引起的肝脏损害。药物直接引起的肝损伤或由药物引起其他因素间接导致的肝损伤均属于药源性肝脏疾病的范围。

一、药源性肝损害的发生机制

（一）药源性肝损害的基本原理

肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除，而且从许多途径摄入的药物，均需经过肝脏的首过效应。肝脏具有解毒功能，能将有毒物质代谢代谢为无毒物质；也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物，并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，一方面可能是因为药物本身具有肝毒性，或是因为肝脏增毒作用的结果；另一方面，也可能是药物造成其他因素间接损伤肝脏的结果。

（二）药物在肝脏的生物转化

药物大多数为非极性大分子，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过生物系统的膜屏障；在血浆中他们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经过肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经过肝脏的生物转化，其生物半衰期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。

（三）药物代谢酶系统

药物在肝脏内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，MFO）系统。该系统包括：①细胞色素P450是MFO 最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。②辅酶I（NAD）细胞色素还原酶及辅酶Ⅱ（NADP）细胞色素还原酶，总称P450还原酶，在单氧加合作用中，他们作为氢的载体，起电子传递作用。上述三种成分总称为P450酶系统。

由于P450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药物和食物可诱导P450酶的作用。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响P450酶的作用。药物在P450酶系统催化下，遵循I相反应与Ⅱ相反应途径进行代谢。

（四）药物在肝脏的代谢途径

1、I相反应（phase I reaction）

通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-OH）、羧基（-COOH）、氨基（-NH2）或巯基（-SH）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，为Ⅱ相反应提供药酶作用的合适底物。

2、Ⅱ相反应（phase Ⅱreaction）

以I相反应生成的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性集团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷氨酰胺等结合，形成水溶性更强的最终排泄物。

药物在I相反应与Ⅱ相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可造成肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达到一定程度时，即可造成肝损害。

（五）药源性肝损害的发病机制

肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药源性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。

药物在肝脏内，主要通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢，包括细胞色素P450家族酶、细胞色素C还原酶以及胞质中的辅酶Ⅱ等。

1、药源性肝损伤的非免疫机制

有些药物能够损害肝细胞的亚微结构，可产生直接肝损害，先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。如四氯化碳、无机磷及一些重金属盐类。

某些药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。

如果药物及其代谢物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。

某些药物能够干扰肝细胞的血供应从而产生肝损害。药物诱导的肝细胞血液供应应减少可能通过以下途径造成：①原发性或继发性的肝损害均可伴有肝血管闭塞；②局部的（如肝硬化）或全身的（心功能衰竭、休克）因素，均可能导致非阻塞性血供不足；③缺氧特别好发于小叶中央区，因为小叶中央区肝细胞最后从血供中获取氧及其他营养物质；④某些治疗药物（如普萘洛尔）具有干扰血流