药理--第15章 镇静催眠药

巴比妥类—中枢非特异性药（普遍性）。 巴比妥类—中枢非特异性药（普遍性）。 主要特点：随剂量增加产生镇静、 主要特点：随剂量增加产生镇静、催眠抗 惊厥、麻醉、麻痹死亡。 惊厥、麻醉、麻痹死亡。 苯二氮卓 中枢性特异性药（通过BZ受 苯二氮卓类—中枢性特异性药（通过BZ受 ），具有速效 高效、安全。 具有速效、 体），具有速效、高效、安全。 主要特点：无麻醉作用； 主要特点：无麻醉作用；具有明显抗焦 虑作用，是目前临床抗焦虑药的首选药。 虑作用，是目前临床抗焦虑药的首选药。
4、中枢性骨骼肌松驰 地西泮有较强的肌肉松驰作用， 地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去 大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直， 大脑僵直 ， 也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直 ， 临床可用于脑血管意外，脊髓损伤， 临床可用于脑血管意外 ， 脊髓损伤 ， 腰肌劳损所 致肌僵直。 致肌僵直。 其机理：抑制脑于网状结构下行系统对脊髓神 其机理 ： 经元的易化作用， 经元的易化作用 ， 较大剂量时增强脊髓神经元的 突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。 突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。
一、睡眠的生理意义 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。 学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑 学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率 清醒的头脑， 但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳 但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整 使机体恢复疲劳，
[不良反应] 不良反应] 苯二氮卓类安全范围大， 毒性低； 苯二氮卓类安全范围大 ， 毒性低 ； 短 期应用无明显不良反应。 期应用无明显不良反应。 滥用或长期应用可产生耐受性， 滥用或长期应用可产生耐受性 ， 甚至 产生停药戒断现象， 表现兴奋、 焦虑、 产生停药戒断现象 ， 表现兴奋 、 焦虑 、 失 眠等。 眠等。 饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、 饮酒及其他中枢抑制药合用 （ 吗啡 、 抗惊厥药）可增强本品毒性。 抗惊厥药）可增强本品毒性。
第一节
苯二氮 卓 类
廿
60 年代用于临床 ， 现临床常用有 20多个 60年代用于临床 现临床常用有20 多个 年代用于临床， 品种， 是目前抗焦虑、 镇静催眠的首选药。 品种 ， 是目前抗焦虑 、 镇静催眠的首选药 。 除此外还具有抗惊厥、 抗癫痫、 除此外还具有抗惊厥 、 抗癫痫 、 中枢性骨骼 肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。 肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。
镇静催眠药
1、镇静药（sedative） — 缓和激动，消除 镇静药（sedative） 缓和激动， 躁动， 躁动，恢复安静情绪 2 、 催眠药 （ hypnotics ） — 引起近似生理性 催眠药（ hypnotics） 睡眠的药物 小剂量催眠药—— 小剂量催眠药—— 镇静作用 大剂量镇静药—— 大剂量镇静药—— 催眠效果
Unlike barbiturates, benzodiazepine derivatives administered orally lack a general anesthetic action; cerebral activity is not globally inhibited and autonomic functions, such as blood pressure, heart rate, or body temperature, are unimpaired. Thus, benzodiazepines possess a therapeutic margin considerably wider than that of barbiturates.
常用镇静催眠药分类及代表药
艹 一、苯二氮卓 类：地西泮、氟西泮、三唑仑、 地西泮、氟西泮、三唑仑、
艾司唑仑 二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥 巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、 三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪） 受体阻 作用机制] 主要是通过增强中枢γ 氨基丁酸（GABA） 主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA） 的抑制性作用来实现的。 的抑制性作用来实现的。
Cl-
Cl-通道 GABAA受体 -通道复合物示意图 受体-Cl BZ + BZ受体（结合） 受体（结合） 受体 GABA+GABAA受体（结合） 受体（结合） Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流） 通道开放（频率增加， 内流） 超极化（中枢抑制） 超极化（中枢抑制）
Frequent interruption of sleep will, therefore, decrease the REM portion. Shortening of REM sleep (normally approx. 25% of total sleep duration) results in increased irritability and restlessness during the daytime. With undisturbed night rest, REM deficits are compensated by increased REM sleep on subsequent nights .
目前常用镇静催眠药都有不同程度缩短快 波睡眠，以致影响记忆和学习。 波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴 比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长 反跳延长， 比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长， 引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐， 引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐， 呼吸、循环系统反应导致停药困难（ 呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫 重新用药）。 重新用药）。 苯二氮卓类影响较小，故为首选。 苯二氮卓类影响较小，故为首选。
艹类的代谢（ 活性代谢物） 苯二氮 卓 类的代谢（*=活性代谢物） S：t1/2<6小时；I：t1/2=6~24小时；L：t1/2>24小时 <6小时 小时； =6~24小时 小时； >24小时
[常用制剂及特点] 常用制剂及特点] 地西泮（diazepam,安定 安定） 地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性， 口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作 用持久。 用持久。 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 口服吸收快， 入睡迅速，维持5 口服吸收快 ， 入睡迅速 ， 维持 5-8h ， 副作用少 ， 临床 副作用少， 使用较多。 使用较多。 氟西泮（flurazepam，氟安定） 氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用 于短期催眠，严重抑郁症， 不宜用。 于短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。 三唑仑（triazolam，三唑安定） 三唑仑（triazolam，三唑安定） 作用快、 作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性 催眠时后遗作用少， 失眠等。 失眠等。
生理意义： 生理意义：
（一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能 （四）促进机体生长，延缓衰老 促进机体生长， （五）增强机体的免疫功能
二、睡眠时相及药物作用特点
“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS） 快动眼睡眠（ REMS） 非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, 非快动眼睡眠（non-rapidNREMS）。 NREMS）。 NREMS 分1、2、3、4期，其中3、4级亦称“慢 其中3 级亦称“ 波睡眠” sleep，SWS）。 ）。此时呼吸 波睡眠”（Slow wave sleep，SWS）。此时呼吸 平稳，心率↓ 代谢↓ 大脑皮层高度抑制， 平稳，心率↓，BP ↓ ，代谢↓。大脑皮层高度抑制， 与躯体生长发育有关。 与躯体生长发育有关。
All hypnotics shorten the time spent in the REM stages. With repeated ingestion of a hypnotic on several successive days, the proportion of time spent in REM vs. nonREM sleep returns to normal despite continued drug intake. Withdrawal of the hypnotic drug results in REM rebound, which tapers off only over many days .
地西泮（diazepam，安定Valium） 地西泮（diazepam，安定Valium） Valium
[药理作用及用途] 药理作用及用途] 1、抗焦虑 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用。 小于镇静量时即有良好抗焦虑作用。 焦虑是很多精神病人的常见症状。 焦虑是很多精神病人的常见症状。引起 焦虑包括两大因素（ 心理性、 躯体性） 焦虑包括两大因素 （ 心理性 、 躯体性 ） 。 其表现： 紧张、 忧虑、 激动、 其表现 ： 紧张 、 忧虑 、 激动 、 失眠及植物 性神经症状（ 出汗、 心血管反应等） 性神经症状 （ 出汗 、 心血管反应等 ） 。 无 论是焦虑状态或焦虑症均为首选。 论是焦虑状态或焦虑症均为首选。
2、镇静催眠（首选） 镇静催眠（首选） 特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡 特点： 作用迅速， REMS影响小 影响小， 眠时间； 眠时间；②对REMS影响小，不导致停药困 产生耐受性、 依赖性慢； 难 ； ③ 产生耐受性 、 依赖性慢 ； ④ 安全范 围大。 临床除镇静催眠药， 围大 。 临床除镇静催眠药 ， 还用于麻醉前 给药（包括电击复律、内镜前给药） 给药（包括电击复律、内镜前给药）。
[体内过程] 体内过程] 脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织， 脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织， 肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织， 肌注吸收慢且不规则 ， 静注能迅速进入脑组织 ， 血浆蛋白结合率高，地西泮达99% 血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。 很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示） 很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示） 连续用药注意蓄积， 连续用药注意蓄积 ， 代谢产物与葡萄糖醛酸结合 经肾排泄。 经肾排泄。 可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。 可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。
3、抗惊厥、抗癫痫 抗惊厥、 苯二氮卓类具有抗惊厥作用，地西泮、 苯二氮卓类具有抗惊厥作用 ， 地西泮 、 三唑仑 尤为显著， iv 给药临床用于破伤风 子痫、 尤为显著 ， iv给药临床用于破伤风 、 子痫 、 小儿 给药临床用于破伤风、 高烧惊厥、药物中毒惊厥。 高烧惊厥、药物中毒惊厥。 抑制癫痫病灶异常放电的扩散， 抑制癫痫病灶异常放电的扩散 ， 地西泮是癫痫 持续状态的首选药；硝西泮， 持续状态的首选药 ； 硝西泮 ， 氯硝西泮主要用于 癫痫小发作。 癫痫小发作。
Depending on their blood levels, both benzodiazepines and barbiturates produce calming and sedative effects, the former group also being anxiolytic（抗焦虑药）. （抗焦虑药） At higher dosage, both groups promote the onset of sleep or induce it.
“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）， 快动眼睡眠（ REMS）， 其主要表现：呼吸浅快，心率↑ BP↑， 其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍 增，脸及四肢常有抽动，多梦(REM stages are 脸及四肢常有抽动，多梦( associated with vivid dreaming)，特别眼球有急剧 ， 动作。与神经系统发育、记忆功能、 动作。与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动 疲劳有关。 疲劳有关。 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次 在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次。