原料药制备工艺研究及中试放大

参考文献
1. 2. 3. 4.
原料药制备工艺研究和常见问题分析——药品技术 评价讲习班（第三期）讲义 化学原料药的中试放大——药品技术评价讲习班 （第三期）讲义 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二 稿）， 2004 已有国家标准药品的审评思路——药品技术审评论 坛

4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。 最终确定各步反应的工艺控制参数。 证明该工艺在上述条件下可始终如一地 生产出合乎质量标准和质量特性地产品。

4.8.1 物料衡算
对3-5批稳定性试验的数据，每批按每个 单元反应或每个设备体系进行物料衡算， 对物料衡算中出现的不平衡去向作出合 理解释。 对各步中间体、产品进行技术经济指标 的计算和分析，按每步反应的收率及物 料衡算表计算出每步反应的原材料消耗 定额。按消耗定额对工艺水平的高低、 耗材的合理性及存在的问题进行评估。
4.5.2 结晶水和溶剂化物

凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药， 对中试时产品的干燥方式及与干燥相关 的工艺参数进行研究与验证，以确保中 试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标 准相一致。确保小试样品----中试样品所 含结晶水或结晶溶媒的一致性。
4.5.3 残留溶媒

中试过程中由于中间体、产品的产量比 小试有几十到上百倍的增加，因此对干 燥条件（包括干燥温度、时间、干燥设 备内部的温度均匀性）进行考察是必要 的。
4.6 验证中试所采用的原料在 中试情况下对产品质量的影响

确定原料的来源、品牌、规格和质量标 准；尤其注意同一原料不同来源时的质 量一致性。
4.7 中试的工艺研究
将小试工艺过程及工艺参数在上述条件下投料考察 • 确定各步反应对传热和传质的要求和对搅拌的选型； 确定各单元反应的设备及要求。 • 掌握各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量的 变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.5 精制、结晶、分离、干燥 等单元操作设备的选择与确定
原则：设备能满足工艺实施要求，得到 的中间体、产品能符合相应的质量标准 这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。

4.5.1 晶型

凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
贯穿药物研发的整个过程 数据积累应考虑的内容：对工艺有重要 影响的参数、投料量、产品收率及质量 检验结果，并说明样品的批号、生产日 期、制备地点、用途等。 参考表格

工艺数据的积累与分析
生产时间：
工艺参数 投料量
生产地点：
产品
包装：
批 号
重 收 量 率
质 检
外 熔 沸 晶 有关 含 结晶水 其 观 点 点 型 物质 量 结晶溶 它 剂

四、工艺的优化与放大
中试规模的工艺是连接实验室研究和工
业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。 工艺优化过程是一个动态的过程，应注 意反应条件、原料、试剂的种类、规格 变化前后产品质量的比较。
五、工艺数据的积累与分析
4.3 搅拌器类型及搅拌速度的 选择与确定
按反应的均相、非均相等反应物料的性质 和反应特点及小试工艺考察中对反应液 混合要求的认知，初步选择搅拌的类型 和转速，并通过中试考察搅拌对反应的 影响确定搅拌的型号及转速（推进式、 涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)
4.4 反应釜传热面积的调整

对热敏反应或对升温、降温时间要求苛 刻的反应按中试实际情况，如反应釜釜 体传热面积不能满足工艺要求时，则需 用反应釜内置排管或蛇管的方式来调整 传热面，使其尽可能满足相关工艺的要 求。

原料药制备工艺研究及评价要点
6. 杂质分析 7. 产品的精制 8.三废处理方案 9. 工艺的综合分析
一、工艺路线的选择
技术评价要素 理论依据 文献依据 试验依据

二、起始原料、试剂、有机溶 剂的要求
1.
•பைடு நூலகம்
起始原料选择的一般原则
质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商 的质检报告，根据工艺路线的要求建立内控 标准。 对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时 应进行相关的质量研究并提供质控方法；对 于具有手性中心的起始原料，应制订作为杂 质的对映异构体或非对映异构体的限度，同 时应对该原料在制备过程可能引入的杂质有 一定的了解。

4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求

4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。 通过中试所形成的产品工艺规程应该是“能证实任何 程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导 致预期结果的有文件证明的活动”。 中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收 提供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。

4.8.2 工艺流程图（设备流程图）
用示意图的形式表示生产过程中各物料及设备的流 向、衔接关系，定性地表示出由原料变成产品的工 艺路线和程序并图示反应釜的搅拌类型等； 表示各单元反应及单元操作的主要设备、操作条件 和工艺参数已基本确定，各设备之间的连接顺序及 所需的载能介质的流向等都已确定； 设备一览表：岗位名称、设备名称、材质、冷热、 压力搅拌等相关要求。设备容量：中试/生产。 FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。
一类溶剂：苯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1， 1-二氯乙烯、1，1，1-三氯乙烷 • 二类溶剂：乙腈、氯仿、氯苯、甲醇、四氢呋喃 等27种溶剂 • 三类溶剂：丙酮、乙醇、乙酸、乙酸乙酯等27种 溶剂 • 四类溶剂：尚无足够的毒理学资料
•
三、中间体质量控制的研究
关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。 一般中间体，质量要求相对简单。 新结构的中间体，需进行结构确证，质 量研究。
FDA对原料药制备的要求
流程图 工艺过程和控制的描述
详细的工艺操作方法 • 每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标 准 • 设备类型 • 母液套用，试剂、溶煤、辅料、中间体、原料 等的回收操作方法
•
4.1 中试阶段的研究内容
确定放大系数
•
考虑因素：品种大小、预计的市场容量及生产规模 • 难点：反应物浓度波动范围大，工艺与设备尚有诸多 不确定因素；特殊反应的要求，单元反应的放大系数？ • 终产品批量： 小剂量品种达到单剂量的10000倍以上 大剂量品种的终产品产量达到公斤级，如头孢类 • 单元反应体积不小于20立升

含反应方程式、物料配比、投料量、工 艺操作过程、工艺参数的控制范围（加 料时间、升/降温速度、温度、压力、PH 等）、反应终点控制方法、后处理方法 及收率。并指出关键反应及关键控制点； 母液套用；溶媒及中间体回收使用方法。
4.9 副产物的利用、三废排量 与三废处理方案
母液回收 副产物的利用或处理 三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
•
起始原料、试剂、有机溶剂的要求

a. b. c.
FDA的要求：
原料药的重要结构组件 有商业来源 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在 化学文献中均有明确描述 其获取方法是众所周知的（主要指从动植物 提取的起始原料及半合成抗生素）。
d.
起始原料、试剂、有机溶剂的要求
2. 溶剂、试剂的选择
•
一般来说应选毒性较低的试剂；有机溶剂的选 择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。

4.8.3 质量可控性的回顾
对中试在各个阶段出现的中间体/产品的 有关物质、含量、晶型、溶残等质量波 动的情况进行分析和总结，列出每个单 元反应或单元操作中影响质量状况的关 键工艺参数。 设定每个单元反应/单元操作的质量控制 点，并按中试的实际情况调整中间体/产 品的质量控制方法。

4.8.4 整理出每步反应/每个单元操 作的工艺操作方法（岗位操作法）
2、进行中试的条件
产品的合成路线已确定 小试的工艺考察已完成 对成品的精制、结晶、分离、干燥的方
法及要求已确定 小试的3－5批稳定性试验说明该小试工 艺可行、稳定 必要的材质腐蚀性试验已经完成 已建立原料、中间体、产品的质控方法 和质量标准
3、中试要实现的目标

•
制订产品的生产工艺规程(草案)
证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程，在使 用规定原辅料的条件下在模型的设备上能生产出预定 质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性 • 产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受 • 三废处理方案及措施能为环保部门所接受 • 安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受 • 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接 受
化学原料药的中试放大
中试——小型生产模拟试验 进行中试的条件 中试要实现的目标 中试的内容 小结

1.中试——小型生产模拟试验
小试到工业生产必不可少的环节 在模型化的生产设备上基本完成由小试
向生产操作规程的过渡 确保按操作规程能始终如一地生产出预 定预定质量标准地产品
原料药制备工艺研究及中试放大
引言 原料药制备工艺研究及评价要点 化学原料药的中试放大