脑缺血后神经细胞死亡的机制及其与信号转导的关系
脑缺血再灌注损伤机制研究进展
脑缺血再灌注损伤机制研究进展一、概述脑缺血再灌注损伤（Cerebral IschemiaReperfusion Injury）是一个复杂且多因素参与的病理过程，涉及到多种细胞和分子机制的交互作用。
在脑缺血缺氧后恢复血液供应的过程中，缺血性脑组织不仅未能得到恢复，反而出现加重的损伤甚至坏死，这一现象引起了医学界的广泛关注。
近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究，许多新的分子靶点和治疗方法被发现，为临床防治提供了新的思路。
脑缺血再灌注损伤的主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。
当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。
这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。
同时，脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。
目前，针对脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。
一些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等被发现可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。
细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。
尽管已经取得了一定的研究进展，但脑缺血再灌注损伤的机制仍然存在许多未知领域需要探索。
未来，我们需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点，并针对这些靶点进行药物设计和发现。
同时，随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。
通过加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，我们有望促进研究成果的快速转化和应用，为临床防治脑缺血再灌注损伤提供更为有效的方法和手段。
1. 简述脑缺血再灌注损伤的定义和重要性脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理过程，它涉及到缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。
BNIP3研究进展
BNIP3的研究进展摘要：BNIP3是Bcl-2蛋白家族成员，属于仅含有BH-3结构域的BH3-only亚族，属于促凋亡蛋白，其结构、细胞内定位、对细胞生存的调控与 BH3-only亚家族的其他蛋白不尽相同。
BNIP3基因在缺氧条件下可诱导细胞发生程序性死亡，即细胞凋亡, BNIP3还可诱导细胞自噬，此外,还发现BNIP3与肿瘤及心血管疾病的发生发展有很大关系，本文就BNIP3在以上方面的研究新进展进行综述。
关键词：BNIP3,细胞凋亡，线粒体自噬，肿瘤，心血管疾病1．B NIP3的结构与定位1.1BNIP3的结构BNIP3是一种能与腺病毒E1B19kD蛋白相互作用的蛋白质，BNIP3基因定位10号染色体10q26.3，包含6个外显子，基因序列全长585 bp ，编码194个氨基酸，分子量约21kD[1]。
BNIP3属于“BH3-only”促凋亡蛋白亚类，其分子中仅含有BH3结构域和COO H一末端的跨膜结构TM。
BNIP3可通过BH3结构与抗凋亡蛋白形成异二聚体后发挥促细胞凋亡功能，同时其TM区也具有同源二聚化、线粒体锚定和促细胞凋亡等作用。
TM 区位于膜内，具亲水性，其上有一个跨膜脂质双分子通道，可容离子通过。
BNIP3的同系物还包括BNIP3l 、NIX 、BN IP3c~和 B NIP3h 等，它们在结构和功能上也与 BNIP3 颇为相似。
[2]1.2BNIP3的定位正常生理条件下，人类多种正常组织中均有BNIP3的表达，但表达量很低，仅能从人脑细胞和骨骼肌细胞中检测到 BNIP3的表达，但也有部分细胞不表达BNIP3，如神经元细胞；而在缺氧条件下，BNIP3的表达上调[3]。
多数研究均证实BNIP3的表达定位于线粒体外膜、细胞质内质网膜、核膜。
但Schmidt—Kastner等，在缺氧早期的大鼠海马神经元细胞中发现BNIP3的核表达，随着缺氧时间的延长，神经元细胞会BNIP3表达转位到胞质而损伤。
脑梗死治疗中的新视角
·综述·脑梗死是脑卒中最常见的一种类型，发病率及致残率高。
脑梗死的防治一直是研究的热点。
脑组织缺血后，脑细胞代谢障碍导致凝固、变性或沉淀的蛋白质增多并积累，加重细胞应激性损害并加速细胞死亡[1]。
热休克蛋白（heat shock proteins ，HSPs ）可作为缺血相关的应激蛋白在脑组织缺血后被诱导激活，在脑损伤中起到重要作用，依据其分子量的大小可分为6个家族，依次为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40及小HSPs 家族[2]。
HSPs 作为分子伴侣可协助蛋白质的正确折叠、防止受损蛋白质的聚集，促使错误折叠的蛋白质降解等[3]。
研究指出HSPs 在脑梗死的损伤中起重要作用，靶向某些HSPs 可能对缺血性损伤的脑组织起保护作用。
因此，本文将与脑梗死相关的HSPs 的最新文献进行综述，为后续开展以HSPs 为靶点药物的研发及相关药物的临床转化提供理论依据，为脑梗死的治疗提供新的思路。
1HSP90与脑梗死HSP90是一种高度保守的同源二聚体蛋白，在人体内含量丰富，在维持细胞结构和功能稳定中起重要作用。
神经元缺血缺氧后HSP90含量明显升高，靶向抑制该蛋白可通过多方面发挥抗缺血性卒中的作用[4,5]。
Serwetnyk 等[6]研究显示，脑组织缺血缺氧后HSP90含量增多并可正向调控缺氧诱导因子-1α通路，损坏血脑屏障的完整性。
Zhang 等[7]发现HSP90在脑梗死患者血清中升高并与破坏血脑屏障完整性的基质金属蛋白酶（matrix metalloprote-inase ，MMP ）9呈正相关，在大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion ，MCAO ）模型小鼠中使用HSP90的抑制剂阿螺旋霉素可降低经典炎症因子核因子κB （nuclear factor of κB ，NF-κB ）和MMP9的活性，使梗死面积缩小，神经功能得到明显改善。
脑缺血后细胞凋亡与parp和calpain的关系和意义
ｙ－６１８２３０中文摘要脑缺血后细胞凋亡与ＰＡＲＰ和ＣａＩｐａｉｎ的关系和意义摘要目的观察多聚ＡＤＰ一核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）与钙依赖性蛋白激酶（Ｃａｉｐａｉｎ）在脑缺血再灌流损伤中的表达以及凋亡的形态学特征，探讨ＰＡＲＰ和Ｃａｌｐａｉｌｌ在细胞凋亡中的作用。
方法成年健康雌性Ｗｉｎ＇ｔａｒ３６只大鼠，应用线栓法建立大脑中动脉闭塞再灌流模型（ＭＣＡＯ）。
随机分为假手术组和实验组。
用原位ＴＵＮＥＬ和原位杂交技术探求脑缺血后细胞凋亡发生的意义和动力学各方面的变化以及ＰＡＲＰ和Ｃａ】ｐａｉｎ在大鼠脑缺血再灌流不同时间点的表达。
结果缺血再灌流组凋亡细胞主要位于缺血周围区，坏死细胞主要集中于缺血中心区，再灌流２ｈ即出现凋亡细胞，随着再灌流时间的延长逐渐增多，至２４ｈ达高峰，２ｄ开始下降，至１４（ｔ时仍高于假手术组，各相邻时间点比较差异显著（Ｐ＜０．０５）。
缺血中心区凋亡细胞数量较少，其变化规律与缺血周围区相似，除再灌流２ｈ，７ｄ，１４ｄ外，其余各时间点无显著性差异（Ｐ＞ｏ．０５）。
ＰＡＲＰ的表达在脑缺血再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ后神经元数皮质区与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ明显升高，６ｈ达高峰，然后下降１４ｄ降至最低点，与假手术组相比也有统计学意义（ｐ＜Ｏ．０５）。
纹状体与假手术组比较，再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ己达高峰，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点，不过与假手术组相比仍有统计学意义（ｐ＜Ｏ．０５）Ｃａｌｐａｉｎ的表达在脑缺血１ｈ再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ后神经元数在皮质区与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ已达高峰，６ｈ下降，１２ｈ又明显升高，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点。
但１４ｄ与假手术组相比，有统计学意义（ｐ＜０．０５）。
纹状体与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）．再灌流后２ｈ明显升高，６ｈ反而下降，１２ｈ又升高至高峰，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点。
缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状_冯亦璞
缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状冯亦璞(中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所,北京100050) 目前脑血管病已成为我国3大病死原因之一[1]。
对脑卒中病理生理的深入研究加深了对其预防和治疗的认识,并推动和加速对新型抗脑缺血药物的研制开发。
脑卒中大体可分成两大类:(1)缺血性脑卒中,约占(70～80)%;(2)出血性脑卒中,约占(20～30)%。
这两类病变在治疗上完全不同。
本文着重介绍缺血性脑卒中的病理生理和药物治疗。
1 脑缺血病理生理改变的因素[2]虽然近年来,由于钙超载,毒性氧自由基和兴奋毒等学说的出现,为解释脑缺血的病理生理奠定了基础,一些治疗脑缺血的药物如钙通道阻滞药、自由基清除剂和兴奋性氨基酸(EAA)拮抗剂也应运而生,但迄今尚无较理想的治疗药物。
因此,对脑缺血病理生理的深入研究仍是艰巨任务。
Siesjo[3]认为全脑缺血时钙通过谷氨酸受体门控性和电压依赖性通道进入胞内。
钙超载后触发了一系列影响再灌期神经元存活的反应,引起神经元存活后数小时乃至数日后继发性死亡。
始初的损伤可能引起细胞膜钙处理能力的持续变化,导致线粒体持续、缓慢的钙超载。
另一种可能是细胞内的信号转导通路持续紊乱而引起转录和翻译水平上的改变,及某些细胞(如产生应激蛋白的细胞,产生营养因子或对存活必需酶的细胞)的丢失。
而在这一变化过程中,并未见微血管或线粒体功能障碍。
与此相反,局部脑缺血虽然也会引起钙超载而触发一系列反应,但对脑细胞死亡的作用是次要的,而起主要作用的是在继发性损伤中产生的调质所引起的反应。
这些调质可能是花生四烯酸(AA)代谢物,NO,自由基或其它活性代谢物。
在缺血期或缺血1～3h后的再灌期,这些调质可诱导内皮细胞和多形核白细胞(PM NLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,还可触发炎性细胞收稿日期: 1998-11-10联系人 Tel:(010)63165173,Fax:(010)63017757,E-mail:fengyp@ 因子如白介素(I L)-1,-6,-8,γ-干扰素,或肿瘤坏死因子(TNF)的合成和释放,引起缺血阴影区微血管阻塞。
ERK调节的神经元凋亡作用脑缺血神经元凋亡机制的新观
ERK调节的神经元凋亡作用—脑缺血神经元凋亡机制的新观点曹阳广州市红十字会医院麻醉科510220通常认为，细胞外信号调节激酶（ERK1和ERK2，缩写为ERK1/2）在有丝分裂原激活蛋白酶（MAPKs）家族中属于促进细胞存活类因子，发挥调节增殖和分化的作用（Oncogene.2004;23:2838–2849; Science.2002;298: 1911–1912）。
然而德国海德堡大学神经科学研究中心的Subramaniam和他的同事（J.Cell Biol. 2004;165, 357–369）最新研究结果表明，在钾离子外流诱导下，ERK1/2也可以发挥促进神经元凋亡的重要作用（proapoptosis）。
该研究提出了一个由ERK1/2介导的神经元死亡的新观点。
同时也进一步开启了通过调控ERK1/2活性进而调节缺血后神经元的存活的可能机制。
我们前期的研究工作也发现了一些类似的证据，在我们的缺血再灌注脑损伤研究中，抑制ERK1/2的活性，产生了抑制神经元凋亡的作用，提示ERK1/2在某些特定的条件下，可以发挥促凋亡因子的作用，即并非传统意义上的单纯促进存活因子。
我们比较了小鼠中脑动脉梗塞模型（MCAO）中ERK1/2的活性以及炎症因子IL-1β、TNFα、MCP-1的表达变化，探讨脑缺血损伤对ERK1/2活性变化和炎症因子表达的影响；进而我们观察应用ERK1/2抑制剂（U0126）预处理对小鼠MCAO后IL-1β、TNFα、MCP-1表达的变化，观察MAKP通路ERK1/2水平的抑制是否影响脑损伤所致炎症反应的影响；上述试验也证实，在试验条件下，脑损伤后ERK1/2的激活和炎症因子的表达相关联，而抑制了ERK1/2的活性可以控制炎症因子的产生进而是抑制神经元的过度凋亡。
许多研究也报道，脑缺血后MAPKs被激活，在小鼠脑MCAO后磷酸化的ERK1/2，P38MAPK，JUN的表达增加，并且伴随炎症因子IL-1β的增加，抑制ERK1/2通路可以抑制炎症因子的表达，用PD98059抑制MEK的激活减少了小鼠局灶性脑缺血后的梗塞体积和减轻神经损害的程度，从而改善病理性损害的程度（Brain Res.2004;16,996(1):55-66；Chin Med Sci J.2004 Dec;19(4):270-5；Chin Med J (Engl). 2003;116(10):1497-503）。
第四章 脑缺血98k选修
质。在正常情况下，谷氨酸在突触间隙内的含 量维持是依赖于突触前膜的正常释放和神经元 与胶质细胞的再摄取过程来完成的。
突触间隙谷氨酸含量升高反映多种可能性，即
释放增加或再摄取障碍，或两者兼有之。
29
（二）谷氦酸受体的兴奋性与缺血性神经元死亡 脑缺血引起谷氨酸在突触间隙的堆积，从 而过度兴奋谷氨酸受体导致神经元死亡。 谷氨酸受体的分类及其特性 离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors, or ligand-gated ion channels): NMDA（N-methyl-D-asparate）、AMPA （-amino-3-hydrosy-methyl-isoxazole-4propionate）和KA（kainate）受体 代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors）：有8种亚型，为mGluR1-8 。
增加有关。 在神经细胞缺氧的最初数分钟内，细胞膜内外的 大多数离子浓度差变化缓慢，但是[K＋]变化较为 明显，导致细胞膜产生去极化（-20mV），引起 所谓的低氧性去极化反应（anoxic depolarization）。 当缺氧达3-5分钟时，细胞外[K＋]从3-9mM上升 到50-80mM，伴细胞间隙中Na＋、Cl－和Ca2＋ 的含量下降。此时细胞外[Na＋]为60-70mM， [Cl－]75-90mM，[Ca2＋] -0.1mM。
36
（4）谷氨酸受体阻断剂在缺血性神经元损伤中的 保护作用最为突出。采用NMDA受 体竞争性和非竞争性拮抗剂，甘氨酸拮抗剂， 多胺拮抗剂，二价离子如Mg2+和Zn2+均可以在 不同程度上阻止缺血性神经元的死亡。
脑缺血迟发性神经元死亡的分子机制研究进展
Ｄ Ｄ是 Ｋｆ ｏ １８ Ｎ ｉｎ＿ 于 ９ ２年 观察 脑 缺 血模 型 海 马形 态 学 ｉ ３
中首先提 出： 缺血再灌 注早 期 （ ６ｈ ，Ａ ３— ）Ｃ ４区锥体 细胞 出现 胞体皱缩等缺 血 改变 ； Ａ Ｃ ２区亦 于 再 灌 注 ２ ４ ｈ出现 细 胞 肿 胀、 核偏移等 变化 ； Ｃ １区锥 体 细胞 至再 灌 注第 ２天 出现 而 Ａ
维普资讯
・
４６ ・ ２
中 老年心脑血管病杂志 ２ １年 １ 月 第 ４ 第 ６ Ｃ ｉ Ｊ ｅａ Ｃ／ ｏ Ｃｒａ ｖ ，Ｄ ｅ ２１ ｏ ４ ｏ 华 Ｏ２ ２ １ 卷 期 ｈ Ｇ ｒ ｔ ａ ｉ ￣ ｅ ｔ） ｃ ｉ Ｄｃ Ｏ２ ｌ ｎ ｉｒ ｄ ｖ ｅ ｘ￣ ｓ １ Ｖ Ｎ ６
靶蛋 白裂解 ， 导致 细 胞 凋 亡＿ 。研 究 显 示 Ｃ ｓａｅ３基 因敲 ５ ａｐｓ． 除、 突变或应用 其拮抗剂 ， 均可减少 神经 元凋亡 ， 可减轻 缺血 性脑损害 。Ｃｓａｅ 凋 亡发 生 过 程 中主 要 具有 两 种 功 ａｐｓ 在 能： 既可作 为对 引起 凋亡 的前 凋 亡信 号 产生 应答 的 启动 子 ， 又可作 为细胞凋 亡发生的 效应子 。进 一 步研究 Ｃ ｓａｅ活化 ａ ｓ ｐ
．
综 述 ．
脑缺血迟发性神经元死亡的分子机制研究进展
刘宪霜 ， 王鲁宁， 崔 旭
（ 中国人 民解放军 总医院老年 医学研究所 ， 北京 １０ ５ ） ０ ８３
关键 词 ： 脑缺 血 ， 时性 ； 暂 迟发 性神经元 死亡 ； 因表 达 基 中图分类号 ： ７３ ３ Ｒ ４ ．１ 文献标 识码 ： Ａ 文章 编号 ：０ ９０２ （０２ ０ ．４６０ １０ ．１６ ２０ ）６０ ２．３
脑缺血／再灌注信号转导通路的研究进展
脑 缺血再 灌注 的影 响越来 越 引起人们 的重视 。
研 究 发现 ， ８ ｐ３ ＭＡＰ Ｋ信 号通 路 与 脑 缺 血再 灌 注 损
１ ＭＡ Ｋ Ｐ 信号转导通 路
丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （ ｔ ｇ ｎａ ｔ ａｅ ｒ ｔｉ ｍｉ ｅ — ｃｉ ｔｄ ｐ ｏｅｎ ｏ ｖ
复功 能 锻 炼 指导 有 助 于 患 者 对 康 复 训 练 计 划 的依 从 性 ，
些患者在 康 复锻 炼过 程 出现 一些症 状 ， 如疼痛 、 肿胀 等 得不到正确的指导 和鼓励就停 止功能锻炼 、 致关节功 导 能恢复较 缓慢 ， 至术后获 得的关 节功能 逐渐丧 失 。 甚 因
日起 至 一 周 内有 责任 护 士 上 门家 访 一 次 ， 了解 患者 家 庭
并通 过心理康 复指 导充分调动 患者 的主动性 、 社会 的支 持 系统 ， 给患 者提供 更 多的社 会支 持 ， 高患者 的生活 提
质量 和关 节功 能恢 复。
康 复存 在的问题 ， 据患者的家庭情 况提 出合理化 康复 根 建 议 ， 助患者 建立健 康生活 行为 方式 ， 帮 亲临其境 指导 每个 患者 进行家 庭康复锻 炼 ， 并告 知其注意 事项 ， 月 每
【 中图分类号】 ４ Ｒ７ ３
【 文献标识码】 Ａ
【 文章编号】 ０ ４ ６ ７ （０ ０ ０ — ０ ４ ０ １０ － ８ ９ ２ １ ） １ ０ ６ — ４
参 与 胞 外 信 号 从 细 胞 表 面 转 导 到 细 胞 内部 的过 程 ， 细 为
胞 内 信 息 传 递 的 共 同 通 路 。 乳 动 物 中 主 要 有 ３ 条 哺
同时院 外康 复功能 锻炼 指导 中可 以随时发现 患者 存在
IL-1β在缺血性脑卒中发病中的作用机制研究进展
IL-1β在缺血性脑卒中发病中的作用机制研究进展李丹丹;马茜;王辛;蒋立;王爱红【摘要】IL-1β是一类多效性的肽类活性分子，其基因多态性可作为一个影响脑卒中的独立因素。
在缺血性脑卒中（IS）中，IL-1β可启动IL-1受体介导的信号转导通路，激活NF-κB、JNK／AP-1、p38MAPK等信号通路，从而调控相关基因的转录，产生IL-6、IL-8等促炎细胞因子，促进神经炎症反应；并通过损伤血脑屏障，加重脑水肿，严重者可导致脑疝；启动相关凋亡机制如谷氨酸介导的兴奋性毒性、JNK／AP-1通路，造成脑组织神经元损伤。
IL-1β基因多态性和分泌水平可作为判断IS易感人群及疾病严重程度的有效指标，近年来IL-1β作为研发神经保护药物的新靶点已成为热门研究之一。
【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2015(000)035【总页数】3页(P91-93)【关键词】白介素1β;缺血性脑卒中;白细胞介素1受体【作者】李丹丹;马茜;王辛;蒋立;王爱红【作者单位】南京中医药大学护理学院，南京210023;南京中医药大学护理学院，南京210023;南京中医药大学护理学院，南京210023;南京中医药大学护理学院，南京210023;南京中医药大学护理学院，南京210023【正文语种】中文【中图分类】R743.3脑卒中是世界上主要的致死性和致残性疾病，我国脑卒中发病率呈逐年增高趋势，其中缺血性脑卒中(IS)占85%［1］。
炎症损伤在IS中发挥重要作用，IL-1β作为主要促炎细胞因子，可以通过复杂信号级联放大效应诱导其他伤害性分子的释放，加重卒中损伤，具有强大的脑破坏效应。
本文就IL-1β 在IS的作用机制作一综述。
1.1 IL-1β及其受体IL-1β主要由单核/巨噬细胞产生，其他细胞如内皮细胞、淋巴细胞、树突状细胞、上皮细胞都可分泌。
脑缺血早期大部分由小胶质细胞释放，后期主要由巨噬细胞分泌。
IL-1β基因定位于2号染色体长臂，基因大小为7.5 kb，由7个外显子和6个内含子组成，mRNA长度为1.4～1.8 kb，编码IL-1β氨基酸数目为153，分子结构是β片层折叠组成的四面体样结构。
缺血性脑卒中信号转导通路研究进展
明， 抑 制 细胞 外 信 号 调 节 蛋 白激 酶 对 缺 血再 灌 注 损 伤 有 一 定
的保 护 作 用 。Ｔ ａ ｋ ａ ｇ ｉ 等＿ ２ 对 小 鼠局 灶 性 脑 缺 血 再 灌 注 模 型
的Ｊ ＮＫ 通 路 变 化进 行 研 究 ， 应 用 免 疫 组 织 化 学 检 测 皮 质 及
活Ｉ ｓ ］ 。
酶 通 路 。研 究 发 现 ， 丝 裂 原 活 化 蛋 白激 酶 信 号 转 导途 径 的 各 个成员 ， 在组织细胞缺血时 ， 可发 生相 应 变 化 ， 其 原 因 可 能 是 参 与 了细 胞 的 损 伤 或 修 复 的 调 控 。 Ｗａ ｎ ｇ等 ¨ １ 建 立 的 大 脑 中 动 脉栓 塞 模 型 显 示 ， 再 灌注 １ Ｏ ｍｉ ｎ 后 发 现 细 胞 外 信 号 调 节 蛋 白激 酶 的 活 性 显 著 升 高 ； 进 一 步 在 大 脑 中动 脉 栓 塞 前 １ ５ ｍｉ ｎ及 后 ２ ５ ｍｉ ｎ时 ， 应 用 其 抑 制
海马神 经元 的变化 ， 结 果 发现再灌 注 后 Ｊ ＮＫ 活 性 增 强 ， ３ Ｏ ｍｉ ｎ 达 到高 峰 ； 此外 ， 在Ｊ ＮＫ 活 性 增 强 区 域 的 神 经 元 细 胞 中， 发现 Ｄ ＮＡ 碎 片 的存 在 ， 表明 Ｊ Ｎ Ｋ 通 路 可 能 在 脑 缺 血 后 的延 迟 性 神 经 元 死 亡 过 程 中 ， 发 挥 重 要 作 用 。国 内 王 宁 等 亦 通 过 对 大 鼠全 脑 缺 血 再 灌 注 模 型 进 行 Ｊ ＮＫ 通 路 研 究 ， 结 果显示 ， Ｊ Ｎ Ｋ于再灌注后 ２ ｈ表 达 可 显 著 升 高 ， ４ ８ ｈ达 到 高
ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ） 和 丝 裂 原 活 化 蛋 白激 酶 激 酶 激酶（ ｍｉ ｔ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ） 均 具 有
线粒体——脑缺血神经元凋亡信号转导途径
的死 亡 因子 又包 括 ： Ｉ 、 ｍ ｃＤ Ａ Ａ ０ Ｉ 、 ｎ ｏ Ａ Ｆ Ｓ ａ／ Ｉ Ｂ Ｌ Ａ Ｆ Ｅ ｄ ．
ｎ ｌａ ｅ Ｇ ］ ｕｃｅ ｓ
，
但 研 究 最 为 深入 和 普 遍 认 同 的就 是
Ｃｙ ｔＣ。
Ｃｔ ｙ Ｃ的认 识 已经从其 对 能 量代 谢 的 调控 进 展 为对
其参 与凋 亡 过 程 的研 究 。在 凋 亡 过程 中起 重要 作
在二 十世纪 ７ 代末期 ， ａ ｏｔ ０年 Ｈ ｗｒ ｈ和 Ｈ ｎｅ 作 ｕｔ ｒ 为研 究 Ｍ Ｔ的先驱 ， Ｐ 首先提 出线粒 体上 存在 一种 通
用的不仅是线粒体呼吸链活性 的丧失 ， 更重要 的是
Ｃｔ 自线 粒体 的释 放 。随 后逐 渐 发现 线 粒 体释 放 ｙＣ
基金项 目： 国家 自然科学基金（ Ｏ ３ ６ ０５ ）； Ｎ ．０６ ０ ６ 教育部博士点专 项基金资助项 目（ Ｏ ２０ ０ ７ ０ ８ ； Ｎ ．０５ ６ ８０ ） 云南 省 自然科学基金资助项 目 （ Ｏ２０Ｃ０３ Ｎ ．０４ ０ ４ Ｍ） 作者单位 ：５０ １ 云南 昆明． ６０３ 昆明 医学院病理生理教研室 第一作者简介： 张颖 （９ ２ ） 女 ， １７ ， 博士 ， 讲师。 主要 从事脑缺血 基础研究 。 通信作 者：ｈ ｑ ９ ＠ｈ ｔａｌ１／ ｓｕｉ １ ｏｍ ｉ ３Ｉ ｎ ．ｏ １
基因， 从而参与了细胞的死亡信号传导。
１２ Ｃ ｔ ． ｙ Ｃ释放途 径
目前 已发现 ＣｔＣ可能通 过两种 途径 自线 粒 体 ｙ 释放 人 胞 质 中。 一 是 通 过 线 粒 体 渗 透 性 转 导 孔
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究一、本文概述神经细胞凋亡变性是一种复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路和调控机制的相互作用。
Akt、AMPK、mTOR以及PPPP2A、MAPK 等信号通路在神经细胞凋亡变性中发挥着重要的作用。
本文旨在深入探讨这些信号转导通路及其调控分子机理，以期为神经科学领域的研究提供新的思路和方法。
我们将对Akt、AMPK、mTOR等信号通路进行详细的介绍，阐述它们在神经细胞凋亡变性过程中的作用及其调控机制。
我们将重点讨论PPPP2A、MAPK等信号通路在神经细胞凋亡变性中的调控作用，分析它们与其他信号通路的相互作用关系。
通过对这些信号转导通路及其调控机制的深入研究，我们将有望揭示神经细胞凋亡变性的分子机理，为神经退行性疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略。
本文还将为相关领域的研究人员提供有价值的参考和借鉴，推动神经科学领域的研究不断发展。
二、、、信号转导通路及其调控机制神经细胞凋亡和变性是一个复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路的交互作用。
Akt/AMPK/mTOR和PP5/PP2A/MAPK信号转导通路在此过程中扮演着重要的角色。
Akt/AMPK/mTOR信号转导通路在神经细胞凋亡和变性中起着关键的调控作用。
Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化作用激活下游靶蛋白，从而抑制细胞凋亡。
AMPK是一种能量感受器，当细胞能量状态下降时，AMPK被激活，进而抑制mTOR的活性，导致蛋白质合成减少，细胞生长受到抑制。
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和增殖的关键调控因子。
在神经细胞凋亡和变性过程中，Akt/AMPK/mTOR信号转导通路的调控失衡可能导致细胞死亡和功能障碍。
另一方面，PP5/PP2A/MAPK信号转导通路也对神经细胞凋亡和变性具有调控作用。
PP5和PP2A是蛋白质磷酸酶，通过去磷酸化作用调节下游靶蛋白的活性。
心理学研究中的脑回路和信号转导机制
心理学研究中的脑回路和信号转导机制心理学在近年来逐渐成为科学研究领域中备受关注的一个学科，其研究的对象是人类思维、行为以及情感等方面的各个方面。
而其中最重要的一点就是探究人类大脑中的功能区和信号转导机制。
1. 脑回路的研究随着脑科学的发展，对人类大脑的认知越来越深入，也揭示出了其中众多的奥秘。
其中一个重要的发现是，人类大脑中的不同区域之间形成了一种高度复杂的连接关系，这种连接关系即所谓的脑回路。
脑回路是指由多个脑区之间相互连接而形成的网络结构，其在人类的思考、行为及感知等方面发挥着关键性的作用。
在心理学研究中，研究人员通过对各个脑区之间的连接情况进行分析，从而探究脑回路在情感、认知以及决策等方面的作用机制。
举例来说，在一个感知任务中，人类大脑需要对来自外部环境的信息进行处理，而此时的信息处理涉及到了多个不同的脑区。
根据各个脑区之间的连接情况，在信息处理过程中不同的脑回路之间产生了不同的影响，从而影响到了人类的感知结果。
另外，最近的研究已经发现，在各类心理障碍疾病中，人类大脑中的脑回路会出现各种各样的异常，因此，对这些异常的了解也越来越成为了心理学研究中的重点之一。
2. 信号转导机制的研究在人类大脑中，信号的传输是经由神经元之间的联系而实现的。
那么，了解这种传输机制在人类的思维、行为以及情感等方面的作用机制，则是心理学研究中的另一个重要方面。
对于大量信号的传输，人类大脑运用了一种被称为“神经元-突触”的传输模式。
神经元则是负责产生信号的细胞，而突触则是负责将神经元发出的信息传递至其他神经元之间的结构。
人类大脑中有数以百亿计的神经元和成千上万的突触，因此，信号传输的效率和准确性显得尤为重要。
与信号传输的效率和准确性相关的是，神经元和突触之间存在各种类型的突触可塑性，这种可塑性有时会对信号传输和处理产生影响，因此，了解不同类型的突触可塑性和其作用机制，则是目前心理学研究中非常重要的一项方向。
结论综上所述，在心理学研究中，人类大脑中的脑回路和信号转导机制所发挥的作用机制是非常重要的一个方面。
MiRNA调控脑缺血
第 45卷第1期2024 年1月Vol.45 No.1January 2024中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）MiRNA调控脑缺血/再灌注诱导的自噬信号通路研究进展刘筱蔼1，罗友根2（1. 广东食品药品职业学院，广东广州 510520； 2. 江苏医药职业学院盐城市偏瘫康复工程技术研究中心，江苏盐城 224005）摘要：脑卒中时缺血缺氧致脑组织功能损伤，且缺血后脑组织再恢复血液供应时，大量自由基、钙超载等引起脑缺血/再灌注损伤，进一步加重病情。
自噬是一种维持细胞内环境稳态的自我保护机制，但过度自噬引起脑组织损伤。
MiRNA为小的内源性非编码RNA分子，通过与其靶基因mRNA的3’ -UTR中的互补序列结合，导致翻译抑制或mRNA降解，从基因水平上调控多种生理活动。
MiRNA不仅直接作用于自噬相关蛋白，还可通过多种信号通路，参与缺血/再灌注诱导的自噬调控。
但关于miRNA调控脑缺血/再灌注诱导的自噬信号通路尚缺乏系统性归纳与分析。
本文综述了miRNA-124、miRNA-298、miRNA-202-5p、miRNA-142以及miRNA-26b等miRNA通过不同信号通路调控脑缺血/再灌注中的细胞自噬，为脑卒中的自噬研究提供了系统的理论思路。
关键词：脑缺血/再灌注损伤；微小RNA；自噬；信号通路；自噬相关蛋白；调控中图分类号：R363.2 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2024）01-0021-07DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.20240004.003MiRNA Regulating Autophagy Signaling Pathway Induced byCerebral Ischemia/ReperfusionLIU Xiaoai1， LUO Yougen2（1. Institute of Nursing， Guangdong Food and Drug Vocational College， Guangzhou 510520， China；2. Yancheng Hemiplegia Rehabilitation Engineering Technology Research Center， Jiangsu Vocational College ofMedicine， Yancheng 224005， China）Correspondence to： LUO Yougen； E-mail：***************Abstract：Ischemia and hypoxia cause functional damage to brain tissues during stroke， and when blood supply is re⁃stored to brain tissues after ischemia， a large number of free radicals and calcium overload cause cerebral ischemia-reper⁃fusion injury， which further aggravates the condition. Autophagy is a self-protection mechanism that maintains the homeo⁃stasis of the intracellular environment， but excessive autophagy causes brain tissue damage. MiRNA is a small endogenous non-coding RNA molecule that regulate various physiological activities at the gene level by binding to complementary se⁃quences in the 3 '- UTR of its target gene mRNA， leading to translation inhibition or mRNA degradation. MiRNA not only directly acts on autophagy related proteins， but also participates in autophagy regulation induced by ischemia/reperfusion through various signaling pathways. However， there is still a lack of systematic induction and analysis of miRNA regulation of autophagy signaling pathways induced by cerebral ischemia/reperfusion. This article reviews the regulation of cellular au⁃·综述·收稿日期：2023-10-16 录用日期：2023-12-11基金项目：国家自然科学基金（31660271），江苏省产学研合作项目（BY20221030），江苏省双创计划（JSSCBS20211166）；广东省医学科学技术研究基金（A2020164）；广东食品药品职业学院自然科学研究项目（2016YZ009），江苏医药职业学院博士科研启动项目（20200010）作者简介：刘筱蔼，第一作者，副教授，研究方向：神经损伤与修复，E-mail：***************.cn；罗友根，通信作者，教授，E-mail：***************第45卷中山大学学报（医学科学版）tophagy during cerebral ischemia/ reperfusion by miRNA-124， miRNA-298， miRNA-202-5p， miRNA-142， miRNA-26b and so on through different signaling pathways， providing a systematic and theoretical approach for the study of autoph⁃agy in stroke.Key words：cerebral ischemia reperfusion injury；MicroRNA；autophagy；signal pathway；autophagy related pro⁃teins； regulation［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2024，45（1）：21-27］脑卒中具有高致残率和高死亡率的特点，早期预防具有十分重要的意义。
神经保护药物对脑缺血致神经细胞兴奋性中毒作用机制的研究
神经保护药物对脑缺血致神经细胞兴奋性中毒作用机制的研究1. 引言1.1 研究背景脑缺血是一种造成大脑血液供应不足的情况，导致神经细胞缺氧和能量代谢紊乱，最终导致神经细胞的损伤和死亡。
在脑缺血的过程中，神经细胞会释放过多的神经递质，导致神经兴奋性中毒的发生，进一步加剧神经细胞的损伤。
神经细胞兴奋性中毒是导致脑缺血后神经细胞死亡的重要机制之一，因此寻找能够抑制神经细胞兴奋性中毒的药物对于脑缺血的治疗具有重要意义。
在过去的研究中，研究人员发现一些神经保护药物对于抑制神经细胞兴奋性中毒具有一定的效果，但是对于其具体作用机制及在脑缺血治疗中的应用仍然存在一些未知。
本研究旨在探讨神经保护药物对脑缺血致神经细胞兴奋性中毒作用机制的研究，以期为脑缺血的临床治疗提供更有效的药物选择和治疗策略。
神经保护药物的研究有望为脑缺血患者带来更多希望和可能性，减少脑缺血对患者的严重损害，提高脑缺血的治疗效果和患者的生存质量。
1.2 研究目的脑缺血是导致神经细胞损伤和功能障碍的主要原因之一，其中神经细胞兴奋性中毒在脑缺血过程中扮演着重要角色。
神经保护药物作为治疗脑缺血的重要手段，其对神经细胞兴奋性中毒的作用机制尚不完全清楚。
本次研究的目的主要包括以下几点：1. 探究脑缺血导致神经细胞兴奋性中毒的机制：通过实验研究，深入了解脑缺血状态下神经细胞内部机制的变化，揭示神经细胞兴奋性中毒的具体发生过程。
2. 探究神经保护药物对脑缺血的作用机制：研究不同神经保护药物在脑缺血模型中的作用机制，探讨其对神经细胞的保护作用以及在调节神经细胞兴奋性中毒方面的效果。
通过以上研究目的的实现，有望深入了解神经保护药物在脑缺血导致的神经细胞兴奋性中毒中的作用机制，为未来临床治疗提供更为有效和精准的方法。
1.3 研究意义脑缺血是导致神经系统疾病的重要原因之一，严重影响着人们的生活质量和健康。
在脑缺血过程中，神经细胞受到损伤，其兴奋性中毒是一个重要的病理生理过程。
细胞外信号调节激酶与缺血性脑卒中
细胞外信号调节激酶与缺血性脑卒中[摘要] 细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase1/2, ERK1/2)是丝裂原活化蛋白激酶家族中的一员。
脑缺血缺氧后,细胞外各种刺激因素通过三级级联反应激活ERK。
磷酸化的ERK在脑缺血后升高,其在脑缺血中的作用是多方面的,一方面通过炎症和反应性氧族加重缺血性脑损伤,另一方面又通过减少细胞内钙超载而减轻缺血后脑损伤。
[关键词] 细胞外信号调节激酶1/2; 脑缺血; 炎症; 反应性氧族; 文献综述近年来,信号传导通路在脑缺血性损伤机制中的作用越来越受到重视。
其中,细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK)信号传导通路是参与缺血性脑损伤机制中的一条重要的信号传导通路。
脑缺血后,细胞外各种刺激因素通过三级级联反应激活ERK,激活后的ERK在脑缺血过程中作用广泛,ERK不仅参与炎症和氧化应激,还与细胞内Ca2+浓度的调节密切相关。
现就ERK信号传导通路与脑缺血的研究进展作一综述。
1 ERK信号传导通路ERK是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)家族中的一员。
MAPK是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在所有的真核细胞中表达,主要分布于细胞质[1]。
MAPK包括4条传导通路,分别是ERK通路、cJun N-末端激酶(c Jun N terminal kinase,JNK)通路、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen actived protein kinase,P38)通路和胞外信号调控激酶5(extracellular signal regulated kinase 5,ERK5)通路[2]。
Ras/Raf/MEK/ERK是ERK通路中研究最为活跃的信号通路之一。
细胞外的各种刺激因素,如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等与细胞膜表面生长因子受体结合,通过生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor bound protein 2,Grb2)与生长因子受体结合,Grb2的亚单位SH3再与鸟嘌呤核苷酸交换因子Sos相互作用,形成生长因子受体 Grb2-Sos复合物。
脑缺血后神经元程序性死亡与迟发性神经元坏死及相关基因的研究进展
脑缺血后神经元程序性死亡与迟发性神经元坏死及相关基因的研究进展王红艳李巍孙博谦姜立刚李海平【关键词】脑缺血最近几年来研究发觉神经元程序性死亡（PCD）是脑缺血损伤进程中神经元死亡的一种形式，专门是在迟发性神经元死亡（DND）中起十分重要的作用。
本文综述了脑缺血后神经元程序性死亡与迟发性神经元死亡发生的进程及可能的阻碍因素和相关基因表达的改变。
1 程序性细胞死亡程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）是细胞同意某种信号后或受到某种因素刺激后的一种主动的、以细胞DNA初期降解为特点的自杀进程，于1951年在研究动物发育时被发觉。
它与1972年kerr等提出的细胞凋亡（apoptosis）并非是一个概念，细胞凋亡是指有特点性形态行为及生化表现的一种细胞死亡方式，包括细胞皱缩、染色质浓集、核酸内切酶活化等特点。
严格地说，PCD是功能性概念，而凋亡为形态学概念；PCD说明基因调控细胞死亡进程，而凋亡那么是对多种途径引发的一系列特点性生化转变的归纳。
但研究发觉，主动性细胞死亡同时符合PCD和细胞凋亡的概念，因此常将二者视为同一概念［1］。
1．1 细胞凋亡的大体特点细胞凋亡或PCD与坏死的本质区别在于前者是一个主动的死亡进程，伴随基因转录和蛋白质合成。
特殊性的转变是DNA的寡核小体间裂解，在凝胶电泳时呈现特点的“DNA梯”。
细胞凋亡的形态学特点是：（1）在大多数情形下阻碍的是分散的个体细胞。
（2）凋亡的细胞表面皱缩，失去细胞间连接，体积缩小；细胞膜起胞或芽变，胞质浓缩；染色质收缩，浓集于核膜周围，形成新月样结构。
（3）在凋亡发生后的相当一段时刻内核膜维持完整，细胞器不受阻碍。
（4）凋亡一旦开始便迅速进展，细胞裂解成小碎片，由膜结构包裹内含碎裂的染色质、完好的细胞器，此为凋亡小体。
凋亡小体专门快被巨噬细胞或组织细胞所吞噬，并被进一步降解、利用。
（5）整个进程不伴炎性反映，不伴细胞内容物的释放，溶酶体似乎不参与凋亡进程［2］。
脑梗死后信号转导通路的激活及其作用
脑梗死后信号转导通路的激活及其作用陈淼【摘要】脑梗死是一类发病率、致残率及病死率均较高的疾病,细胞信号转导是机体完成生理功能的关键,同时也在疾病的发生、发展中发挥重要的作用.脑梗死后信号转导通路的激活与否及其活性强弱直接影响患者的预后,通过通路的调控可以改善预后.现对脑梗死后主要信号转导通路的激活及其作用进行综述,以期为脑梗死提供理论基础及救治新思路.%Cerebral infarction is a kind of disease with high incidence,morbidity and mortality. The cellular signal transduction pathway is the key procedure for human body to accomplish physiological functions, which plays an important role in the process of the disease onset and development. The prognosis is directly influenced by the activation and the active degree of signal transductions,the regulation of which may improve the prognosis. Here is to make a review on the activation and the effect of the main signal transductions after the onset of cerebral infarction, to provide theoretical basis and fresh ideas for the treatment.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)001【总页数】3页(P32-34)【关键词】信号转导;脑梗死;脑缺血【作者】陈淼【作者单位】上海中医药大学附属龙华医院急诊科,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R743细胞信号转导是指细胞通过位于细胞膜或胞内的受体感受细胞外信号的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞生物学功能，这一过程称为细胞信号转导［1-2］。
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Ｄ Ａ损伤 以及细胞色素 Ｃ Ｎ 释放 。典型 的细胞凋 亡形态学和生物化 学改变包括 ： 细胞缩 小 ； 质凝 胞 缩， 核糖体、 线粒体等聚集 ， 但结构无 明显改变； 染色 质逐渐凝集在核膜周边 ， 胞膜完整 ， 后期碎裂为凋亡 小体 ； Ｎ Ｄ Ａ被核酸 内切酶 切割 ， 电泳呈 梯状 条带。 细胞凋亡过程是可 以调控的 ， 其过程涉及许 多重要 的蛋 白， 如丝 裂 原活 化蛋 白激 酶 （ ｉ ｇｎａ ｉｔ ｍ ｔ ｅ— ｔａ ｄ ｏ ｃｖｅ
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年 ２月第 １ 卷第 １ 期
Ｃｉ ， ｈ ｎ－
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３ ・ ３
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综述 ・
脑 缺 血 后 神 经 细 胞 死 亡 的机 制及 其 与 信 号 转 导 的关 系
耿德 勤 ， 兴顺 徐
摘要 脑缺血后神经 细胞 可以呈现不 同的死亡 方式 ， 如坏 死 、 凋亡 ， 或二 者兼有 。Ｎ ｃ ｐ ｓ 是新 近 ｅｒ ｔ ｉ ｏｏｓ
亡有 以上 典 型 的形 态 学 和 生物 化 学 改 变 ， 且 呈 胱 而 冬 酶依赖 性 ， 凋亡 的发 生 由胱 冬 酶－ 行 。近 几 年 ３执
的研究表明 ， 除典型的细胞凋亡外 ， 还存在着非典型
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３ ・ ４
Ｑ ７生 旦筮 卷第 期 ｏ
作者单位 ：２０ ２徐州 医学 院 附属医 院神经 内科 ， ２ １０ 江苏省脑 病 生物信 息重 点实验 室（ 徐州 医学 院）
酶家族蛋 白、ｃ２家族成员、 Ｂｌ － 蛋白激酶 Ｃ Ｐ ／ｋ、 、ＢＫＡ ｔ 聚 Ａ Ｐ核 糖聚合酶 ［ｏ （ Ｄ —ｂｓ ）ｐｌ ｅ ｓ。 Ｄ ｐｌ Ａ Ｐｒ ｏｅ ｏ ｍ ｒ ｅ ｙ ｉ ｙ ａ Ｐ Ｒ ］ 凋 亡诱 导 因子 （ｐｐ ｓ — ｄｃ ｇｆ ｔ ， ＡＰ 和 ａｏｔ ｉｉ ｕｉ ａ ｏ ｏ ｓｎ ｎ ｃ ｒ ＡＦ 等 。实验研究表明 ， Ｉ） 某些蛋 白酶抑制剂可抑 制凋亡的发生。经典的细胞 凋亡理论认为 ， 细胞凋
关键词
细胞死 亡 ； ｃ ｐ ｓ ； ｎ ｒ ｔ ｉ 信号转 导 ｅ ｏｏ ｓ
缺血性脑血管病是神 经科 最常见 和多发性疾 病， 也是 目前致死 、 致残最多的三大疾病之一。随着 人 口的老龄化 ， 用于缺血性脑血管病治疗和护理的
干预提供了一个机会和时间窗。 神经细胞坏死发生在缺血核心区并随着脑血流 急剧减少而向周边扩展。往往由于急性缺血缺氧和 急剧营养中断导致组织 内大量神经细胞坏死 。血流 中断或减少造成了细胞摄取葡萄糖的迅速下降而引 起细胞内能量衰竭 和 Ａ Ｐ急剧下 降。Ａ Ｐ急剧下 Ｔ Ｔ 降影响了 Ｎ Ｋ Ａ Ｐ酶活性降低 和细胞 内钠离子 ａ 一 Ｔ 向外转运障碍 。细胞 内高钠和细胞渗透压失衡引起 细胞摄取水分而肿胀 ， 并伴随着细胞器 （ 如线粒体 ） 肿 胀 和核 固缩 ， 最终 细胞 膜 被 胀 破 而 细胞 器漏 出 细 胞外。 细胞凋亡是一种程序性 细胞死亡 ， 由许多死 可 亡 信号 诱 导 ， 缺血 后 细胞 产生 的 自由基 、 如 肿瘤 坏死
Ｃ ＨＪＣ ｒｂｏａｃ ｓ（ｌ ｔ Ｖ ｒ ｅｅｒｖｓ Ｅｅ ｒ ｅｓ Ｄ／ ｃ
图 １ 脑缺血 后神 经细胞死亡信号转导示意 图
脑缺血后释放的兴奋性谷氨酸刺激兴奋性毒性谷氨酸受体 （ Ｎ Ｄ 如 Ｍ Ａ受体 ） 随后产 生钙离子 内流 。钙离子 内流 激活多种细胞 内钙敏感 ，
发现 的一种新 的细胞 死亡方式 ， 同时具有 细胞坏死和凋亡特征 。而细胞 凋亡的过程是可 以调控 的 ， 其 过程涉及 Ｂ Ｉ 、 Ａ Ｐ核糖聚合酶 （Ａ Ｐ 和凋亡 诱导 因子 （ Ｉ） 多种 信号 转导激 酶 ， ＮＰ 聚 Ｄ ３ ＰＲ） ＡＦ 等 应激信 号
的强度 可能决定神经 细胞 的死亡方式 。
１ 脑 缺血 后细 胞 死亡 的方 式
了解 脑缺 血后 细胞 死 亡方 式和 特征 对于 探 寻有
效的干预治疗方向至关重要。最初的观念认为脑缺
血后 的 细胞死 亡 方式基 本 上都 是坏 死 ， 而近 ２ ０年 的
研究表明脑缺血后最初数小时内缺血半 暗带和梗死 周围区域的神经细胞正经受着短暂的可逆性损伤 。 如果没有外界的干预 ， 中的大部分细胞将 进行一 其 种能量依赖性 细胞死亡——细胞凋亡。因此 ， 缺血 后最初数小时神经细胞可逆性损伤为脑梗死的治疗
式。人们 已对细胞坏死和凋亡进行了长期而广泛的 研究 ， 特别 是对 细 胞 凋 亡 的 调 节途 径 和信 号 转 导 机
制 ， 最 近对 另 外 一 种 可调 节 的 细 胞死 亡 方 式— — 而 ｎｃｏｔｓ ｅｒｐｏｉ ｓ目前 知 之 甚 少 Ｊ 。Ｎｅｒｐｏｉ ｃｏｔｓ ｓ的证 实 为
因子 （ｕ ｒｎｃｏｉ ｆｃ ｒ Ｔ Ｆ） 生 长 因子 缺 乏 、 ｔ ｅｒｓ ａｔ ， Ｎ 、 ｍｏ ｓ ｏ
费用 已成为现代社会沉重 的经济负担 ， 而其 中一个 重要原因是对脑血管病缺细胞死 亡 的主 要方 式包 括坏 死 、 脑
凋亡和 ｎｃ ｐ ｓ （ １ ¨ 。脑缺血后神经细胞 以 ｅｒ ｔ ｉ 图 ） ｊ ｏ ｏｓ 何种方式死亡取决于缺血的严重程度 和持续时 间。 传统观念认为 ， 细胞坏死 （ｅｒｓ ） ｎｃ ｉ 是在严重损伤刺 ｏｓ 激下产生的不可调节的细胞快速死亡方式 。细胞凋
亡 （ｐｐｏｉ） 是 可 以 调 节 和 挽 救 的 细 胞 死 亡 方 ａｏｔｓ 则 ｓ
ｐｏｅ ｉ ｓｓＭＡ Ｋ； 括 Ｅ Ｋ、 Ｋ 和 Ｐ ８ 、 冬 ｒｔｎｋｎ ｅ。 Ｐ 包 ｉ ａ Ｒ Ｊ Ｎ ３ ）胱
神经 损 伤 的保 护 提 供 了新 的靶 点 。研 究 和 了解 ｎｃ ｐ ｓ 的发生机制为缺血性脑血管病 的治疗开 ｅｒ ｔ ｉ ｏ ｏｓ 拓 了一条崭新的思路 。