杨水祥教授谈：从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示

从降脂到抗炎：他汀22年历程新启示关键词：他汀急性冠脉综合征（ACS）高血压动脉粥样硬化心肌梗塞杨水祥冠心病编者按：强化降脂，关注抗炎，是他汀时代的新视点。

无论冠心病人的血脂水平如何，都应该进行降脂治疗；即使血脂正常的“正常人群”也可能需要进行降脂治疗。

我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世。

无论怎样，我们相信现在可能已经开始了他汀抗炎和一级预防的一个新起点。

虽然主流观点认为，他汀的临床获益主要得益于LDL-C水平降低。

但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，特别是他汀抗炎作用的循证资料已成为人们关注的新视点。

C反应蛋白（CRP）是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的原因还是结果，是标志物还是靶点？成为他汀治疗所面临的新挑战。

JUPITER研究提示，对以hsCRP为代表的炎症反应进行早期干预取得了一级预防的临床显著获益；LDL-C 维持水平要比现行标准低得多。

因此，冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改。

CRP未来在临床实践中的系统化、规范化应用可能需要更多的关注。

动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不可分割，所以我们设想，他汀获益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。

人们可能首先强调了降脂作用，而后才逐渐认识到了抗炎作用。

从降脂到抗炎，本文综述了这方面的进展。

他汀降脂的循证之路从20世纪50年代初Jesse Huff教授开始胆固醇生物合成，到1986年第一个随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究完成，发现洛伐他汀治疗组总胆固醇和LDL-C水平分别下降32%和39%，历时35年的研发，孕育了”他汀”这个神奇的药物。

1987年9月1日，美国FDA批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从此开始了降脂的他汀时代，至今已经22年的历程了。

1994年，4 S研究开始了他汀严谨而漫长的“循证之路”。

随后CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS 等研究，奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的地位。

2000年以后，MIRACL、HPS、PROSPER、ALLHAT-LLA、ASCOT-LLA、CARDS等研究证实，急性冠脉综合征（ACS）、高血压、糖尿病患者、老年人等应用他汀均可获益；2004以后，PROVE IT、A to Z、TNT、IDEAL 等研究提示，“强化降脂”能进一步减少高危患者的复合终点事件；ASTEROID、REVERSAL等研究提示，他汀可稳定和逆转粥样斑块；2006年SPARCL研究证实了他汀在脑血管病二级预防中的作用；2008年JUPITER研究显示，早期干预hsCRP为代表的炎症因素取得了一级预防的显著临床获益。

未能预期获益之研究在2007年RADIANCE Ⅰ、RADIANCE Ⅱ以及ILLUSTRATE三项研究结果表明，胆固醇酯转换蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib虽然能显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，进一步降低LDL-C水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。

2007年CORONA研究显示，瑞苏伐他汀10mg虽能使LDL-C下降44%，但未能减少收缩性心力衰竭患者的复合终点事件和全因死亡率，但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率（P<0.001）。

2008年GISSI-HF研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。

2008年SEARCH研究，即进一步降低胆固醇和同型半胱氨酸的研究，12064例既往有心肌梗死的患者，辛伐他汀80mg/d较20mg/d组进一步降低了LDL-C 14%，但终点事件和全因死亡率无显著差异。

进一步降低同型半胱氨酸，终点事件也无差异。

在2008年ENHANCE研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低LDL-C 的水平，却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展；SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）研究旨在评估无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布/辛伐他汀（Vytorin）10/40 mg/d强化降脂可否改善其心血管预后，但与安慰剂组相比，联合降脂治疗并未降低主要心血管复合终点事件的发生率。

降脂与抗炎，获益新视点虽然主流观点认为，他汀的临床益处主要得益于LDL-C水平的降低。

但他汀降脂以外的作用越来越受到重视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、稳定和逆转动脉斑块体积、降低C反应蛋白、减少血栓形成、改善总体血管功能，恢复心室自律功能等。

这些降脂以外的作用是否主要与他汀的抗炎作用相关，循证资料成为人们关注的焦点。

特别是JUPITER研究显示，17，802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后，瑞舒伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，使心血管事件风险减少44%。

JUPITER研究对于现有降脂药物的作用，对心血管危险评估的策略提出了挑战。

是否应当根据JUPITER研究的结果扩大他汀类药物的适应症？以及在临床中如何应用CRP测定？成为人们关注的焦点。

Nissen博士认为，在降低LDL 水平的同时进行抗炎治疗是治疗成功的原因之一。

他汀抗炎的循证依据大型临床试验表明，他汀使高危人群的临床获益与基线LDL水平无关。

HPS研究中，有超过一半的受试者LDL水平不高，但所有LDL水平组的患者均可获益。

ASCOT-LLA证实，高血压组血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀组临床事件显著减少，获益可能源于他汀降脂以外的效应。

PRINCE研究结果表明：一级预防队列中试验组与对照组相比可减少CRP中位数水平达16.9%（P<0.001）。

其基线LDL-C水平与CRP水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应。

MIRACLE试验显示，在LDL-C中位数<125mg/dl的患者，治疗16周后与安慰剂组相比，阿托伐他汀显著降低CRP达34%（P<0.0001），血清淀粉样蛋白A（SAA）达13%（P=0.0006，IL-6没有显著性差异），提示CRP可作为炎症消退的标志物。

CARE试验表明，经过5年治疗后，普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%（P=0.007），这种改变与LDL-C降低水平无关。

一级预防研究AFCAPS/Texas CAPS试验表明，他汀类药物可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事件，无论患者的LDL-C水平，总胆固醇/HDL比值如何。

WOSCOPS的亚组研究表明，他汀类药物带来的临床益处部分源于降低LDL，而他汀类药物抗炎作用的机制，似乎决定了他汀类药物降低临床主要终点所带来的益处，但尚需要进一步研究证实。

TNT亚组分析也阐明，降脂、抗炎及二者相互作用带来了临床益处。

JUPITER 研究不再赘述。

因此，以上研究显示，他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应。

CRP的价值何在CRP是独立于血脂，还是二者相关？是冠心病的原因还是结果，是指标还是靶点？这是他汀治疗面临的新挑战。

内科医师健康研究（PHS）和女性健康研究（WHS）的数据表明，hs-CRP的价值明显高于传统冠心病危险因素生化指标如：总胆固醇（TC），HDL-C，LDL-C或Lp（a），Apo AI，Apo B及同型半胱氨酸。

对传统危险因素（肥胖、高血压、糖尿病、家族史）的多变量分析显示，仅hs-CRP和TC/HDL-C具有独立的预测价值，其它的炎症指标弱于hs-CRP。

新近采用年龄和吸烟配对研究发现，女性血清基线CRP增高者，3年后心血管事件发生率较CRP正常者增加5倍，心肌梗塞和中风的危险性则增加7倍。

一项健康男性研究中发现，CRP水平最高的1/4人群比最低的1/4人群发生MI危险高3倍，发生缺血性卒中危险性高2倍。

提示CRP可预测其发生第一次MI及缺血性卒中的危险性，且独立于其他危险因素，如吸烟、体重指数（BMI）、血压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、脂蛋白A、组织型凝血酶原激活物（t-PA）抗原、D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸等。

CRP被认为是一种心血管危险因子。

CRP在全面判断心血管事件方面起到重要作用。

ACS早期血运重建后，CRP增加是近期和长期预后的独立预测因子。

较高水平的C反应蛋白与心血管疾病危险增加相关，但经其他危险因素校正后该相关性预测发病的能力大大减弱。

对于C反应蛋白比冠心病常规标志物新增价值的临床意义到底有多大，尚存争议。

C反应蛋白是作为冠心病的一种标志物、一种致病因素或与冠心病转归相关的因素？首先让我们看一下炎症与冠心病的研究资料。

炎症、AS与冠心病的发生发展炎症被认为是人类动脉粥样硬化（AS）形成的潜在机制，炎症在动脉粥样硬化全过程中均起到重要作用。

CRP与氧化低密度脂蛋白（OxLDL）和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块之中，促进粥样硬化形成，并直接诱导动脉粥样硬化的发展。

CRP显著增加巨噬细胞OxLDL的摄取，增加巨噬细胞MMP-9活性。

巨噬细胞OxLDL的摄取有助于泡沫细胞形成，MMP释放增加斑块不稳定性。

在粥样斑块内，CRP和终末补体复合物一并存在。

CRP还通过结合C1q和H因子激活经典的补体活化途径。

CRP也通过单核细胞引起组织因子表达。

这可能是促成ACS发病的重要机制之一。

血浆CRP水平是急性冠脉综合症的独立预测因子。

在ACS症状出现的最初72 h，sICAM-1、可溶性P选择素和sVCAM-1持续增加，并表明sVCAM-1浓度增加与不良预后有关。

Souza JR等认为斑块不稳定的患者炎症反应更强。

CRP上调MMP-1 mRNA表达促进基质降解从而增加斑块不稳定性。

在进展期斑块，CRP 和MMP-10定位于内皮层和富巨噬细胞区域。

CRP相关的MMP活化可能提供了炎症和斑块易损性的关联。

CRP和代谢综合征（MetS）都是新发心血管事件的独立预测因子。

伴发糖尿病的ACS患者CRP水平高于其他患者。

CRP反映出的炎症活动似乎在糖尿病患者更加强烈。

Rutter等发现CRP水平升高与胰岛素抵抗及MetS相关，尤其在女性。

Devavaj等指出，MetS与对照组比较具有较高hsCRP水平和较低的总脂连素水平。

Mahadik等研究了亚洲印第安人CRP与胰岛素抵抗和脂肪细胞因子的关系，发现三者密切关联。

CRP已被认为是一种心血管危险因子。

CRP在全面判断心血管事件方面起到重要作用。

ACS早期血运重建后，CRP增加是近期和长期预后的独立预测因子。

炎症与脂质过氧化和脂代谢紊乱近几十年来形成的脂质过氧化学说，比较更合理的将脂质、炎症同动脉粥样硬化联系了起来。

目前认为，低密度脂蛋白（LDL）侵入血管内膜后进行氧化修饰，经过修饰的脂质诱导巨噬细胞和血管壁细胞中粘附分子、化学因子和炎症前因子，以及其他一些炎症调节因子的分泌，促进炎症反应发生。