第四章循环系统药物
第四章循环系统药物
S
O
OH
N O
CH2CH2N( CH3)2
S
O
OCOCH3 N
O CH2CH2N( CH3)2
S
O
OCOCH3
N O
CH2CH2NHCH3
S
OH
OCOCH3 N
O CH2CH2N( CH3)2
2、构效关系
以甲基、甲氧基取代具较
高活性，增加甲氧基数目，活 性大大减小，以氯原子或羟基 取代则活性极小或无活性
适用于治疗心衰
和高血压危象，作 用迅速。
（二）盐酸地尔硫卓（Diltiazem
Hydrochloride）
S
OCH3
OCOCH3
.HCl
N O
CH2CH2N( CH3)2
Diltiazem分子中有两个手性C原子，所以有四个异构体，活 性大小顺序为：顺式d->顺式dl->顺式l>反式dl-体，冠状扩张 作用对d-Cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-Cis异构体。
3R，4S，8R，9S，为右旋体。 性质特点：
1、理化性质 Nifedipine黄色结晶性粉末；无臭，无味；不溶于
水，易溶于丙酮或氯仿等。
化学性质表现为易氧化，在光和氧化剂存在下分别 生成两种降解氧化产物，故在生产、使用及贮存中， 应注意遮光。
O CH3OC
O
NO2 [O]
COOCH3
CH3OC
NO2
光?
COOCH3
O CH3OC
NO COOCH3
（6）2、6位取代基应为低级烷烃。
第二代DHP类药物冠脉扩张作用更强大，作用维
持时间长。如尼卡地平（Nicardipine）、尼索地平 （Nisoldipine）等。
药物化学 第四章 循环系统药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
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拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
H OH
侧链为取代丙胺
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拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性，[ ]30.6°
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
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结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
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第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌 舒张
器官可同时存在不同亚型
心房 β1：β2 为5：1 人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
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b-受体阻滞剂分类
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
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心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
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作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
O
N
HO
兽医药理学 第四章 血液循环系统药理
[用法与用量]
（1）洋地黄化剂量 内服：一次量，每1kg体重，马0.03～ 0.06mg，犬0.11mg。每日2次，连用24～ 48h。 （2）维持剂量 内服：一次量，每1kg体重，马0.01mg，犬 0.011mg，每日1次。
地高辛(Digoxin)
[药动学]
地高辛由于极性比洋地黄毒苷高，故内服吸收 不如后者，血浆蛋白结合率较低约为25%。在体 内分布广泛，最高浓度分布于肾、心、肠、胃、 肝和骨骼肌，最低浓度是脑和血浆，脂肪只有少 量存在。地高辛有少量在肝代谢，主要从肾排泄 消除，可通过肾小球滤过和肾小管分泌。其消除 半衰期个体差异很大，如犬变化在14.4～46.5h 之间；其他动物的消除半衰期为：马16.8～ 23.2h，牛7.8h，绵羊7.15h，猫33.3h。
[用法与用量]
静脉注射：一次量，每1kg体重，马、牛 0.25～3.75mg，犬0.25～0.5mg。
二、抗心律失常药
1、心动频率和节律的异常表现，如心动过速、过缓或心律 不齐，统称为心律失常。有缓慢型和快速型。该类药兽医 临床基本不用。 2、缓慢型有窦性心动过缓、传导阻滞等。 3、快速型有心动过速、早搏、房扑、房颤、室颤等。 4、缓慢型心律失常常用阿托品或肾上腺素类药物治疗。 5、快速型心律失常兽医临床常用药只有几种：奎尼丁、普 鲁卡因胺和异丙吡胺。
[不良反应]
与奎尼丁相似。静脉注射速度过快可引起血 压显著下降，故最好能监测心电图和血压。肾 衰患畜应适当减少剂量。
[用法与用量]
内服：一次量，每1kg体重，犬8～ 20mg，每日4次。
静脉注射：一次量，每1kg体重，犬6～ 8mg（在5min内注完）；然后改为肌内 注射，一次量，每1kg体重，6～20mg， 每4～6h一次 。
药物的分布
脑屏障的分类
血液－脑屏障 血液－脑脊液屏障 脑脊液－脑屏障 血脑屏障是影响药物转运的关键步骤
一、药物由血液向CNS转运
转运方式：以被动转运为主 转运环境 ：pH = 7.4 影响因素：药物的理化性质（分子量、解
1.5 <0.001
0.003
几种离子型药物由血液向脑脊液转运的速度 与理化性质之间的关系
药物
5-磺基水杨酸 N-甲基烟酸胺
水杨酸 对氨基苯磺胺
美加明 奎宁
pKa 很低 很低 3.0 3.2 11.2 8.4
非离子型 血浆蛋白
透过系数
(%) 结合率(%) （P ·min-1）
0
22
<0.0001
0
影响因素
药物的蛋白结合率 胎盘膜的透过性 胎儿体内各组织屏障的成熟程度
第七节 脂肪组织分布与蓄积
蓄积 accumulation：长期连续用药时，机 体某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋 势。
产生原因：药物对该组织有特殊亲和性， 此时药物从组织游离入血的速度比进入组 织的速度慢，该组织就起了一种贮库的作 用，也可能导致蓄积中毒。
分析
镇静催眠药戊巴比妥钠的2-位氧原子被硫 原子取代后得到硫喷妥钠，其脂溶性明显 增强，给药后易透过血脑屏障迅速分布到 中枢神经系统产生作用，同时又由于其脂 溶性强，对脂肪组织的亲和力大，很快再 次分布转入脂肪组织中，使脑内浓度迅速 降低，所以硫喷妥钠作用迅速而短暂，临 床上常用作诱导麻醉。
第四节 药物的脑内分布
60
1.6
1.95
1.83
180
3.6
第四章 血液循环系统药物
兽医药理学教案第四章血液循环系统的药物动物科学学院宁康健第四章血液循环系统的药物教学目标：通过对血液循环系统药物的讲授，要求掌握止血药的药理作用、临床应用，铁制剂的吸收及其影响因素，熟悉强心甙的作用特点，了解止血药及抗凝血药的作用机制。
教学重点：重点讲授铁制剂、止血药Vk、安络血、止血敏及抗凝血药肝素、枸橼酸钠的临床应用。
教学难点：作用于血液循环系统药物的药理作用及作用机理。
教学学时：1教学方法：课堂讲授、自学、课堂讨论相结合。
参考书：《药理学》中山医学院主编《医用药理学》上海第一医学院主编《药理学》高等医学院校教材王钦茂主编主要内容：本章共分三节第一节作用于心脏的药物第二节促凝血药与抗凝血药第三节抗贫血药思考题：1、强心甙的作用特点。
2、常用的止血药有哪些？其作用机制如何。
3、抗凝血药有哪些？其作用机制如何。
4、影响铁制剂吸收因素有哪些？第一节强心药概念及作用：强心药是能提高心肌的兴奋性，加强心肌收缩力，从而改善心脏（特别是衰弱的心脏）功能的药物。
心脏具有节律性地交替收缩和舒张的能力，在血管的密切配合下，受纳和排出足够的血液，以进行正常的生理机能。
在病理情况下，由于心脏本身或机体其他系统一些疾病的影响，心血管的控制机制发生改变，心脏无力排出足够的血量来满足机体新陈代谢的需要，出现心力衰竭，动物不能保持正常的生产效率、使役能力，而且关系到病情的进展或预后的判断。
此时选用恰当的药物来保护心脏功能，纠正心力衰竭，增加心输出量，就具有重要的临床意义。
分类适及应症：用于心脏的药物很多，有些是直接兴奋心肌，有些是通过神经的调节来影响心脏的机能活动。
（1）强心苷类主要有洋地黄、洋地黄毒苷、毒毛旋花子式K、西地兰及地高辛等。
本类药物有严格的适应症，主要用于慢性心功能不全（充血性心力衰竭）。
这种疾病是由于各种原因引起心肌损害。
此时，心肌收缩力减弱，心输出量不能满足机体代谢的需要。
此病伴有静脉系统充血。
强心苷对心肌有高度选择性作用，它最基本的作用是加强心肌收缩力，有效地解决心力衰竭时心肌收缩减弱这一主要矛盾。
药物化学 第四章 循环系统药物 第五节 NO供体药物
谢谢！
SIN-1
NN N
N O
O2 O
NN
N + NO
非硝酸酯类药物－硝普钠
Sodium Nitroprusside 为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
Na2[Fe(NO) (CN)5]
学习要求
重点药物 硝酸甘油
NO供体药作用机制
O2NO
ONO2 ONO2
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
4 循环系统药物
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重
要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO生理作用的研究
18000篇论文研究NO 92年NO被Science选为当年明星分子 美国药理学家Ignarro L.J等人因发现NO
O2NO H O
HO H O
ONO
亚硝酸异戊酯
O H
ONO2
O H
ONO2
硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯
非硝酸酯类药物－吗多明
Molsidomine 1,2,3-恶二唑的衍生物（斯德酮亚胺结构） 需在体内代谢后才能释放出NO分子
O
吗 多 明O
N N+ N O
O N- O
肝 O
N N
OH-
N O NH
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
血管松弛扩张
缓解心绞痛等疾病
•在一定条件下释放得到外源性NO分子 • 为治疗心绞痛的主要药物
二、硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 硝酸异山梨酯
4 循环系统药物习题
第四章循环系统用药习题4.2 抗慢性心功能不全药一.、单选题1.强心苷加强心肌收缩力是通过：A.阻断心迷走神经B.兴奋β受体C.直接作用于心肌D.交感神经递质释放2.强心苷最大的缺点是：A肝损伤 B.肾损伤 C.给药不便 D.安全范围小二、多选题1.强心苷在临床上可用于治疗：A.心房纤颤B.心房扑动C.室上性心动过速D.室性心动过速E.心衰4.3 抗心绞痛药一、单选题1.关于硝酸甘油的叙述错误的是：A.扩张静脉血管,降低心脏前负荷B.扩张动脉血管,降低心脏后负荷C.减慢心率,减弱心肌收缩力而减少心脏作功D.加快心率,增加心肌收缩力2.不具有直接扩张冠状动脉的药物是A.普奈洛尔B.硝酸异山梨酯C.硝酸甘油D.维拉帕米3.普萘洛尔禁用于哪种病症：A.阵发性室上性心动过速B.原发性高血压C.稳定型心绞痛D.变异型心绞痛4.变异型心绞痛不能选用：A.普萘洛尔B.硝苯地平C.硝酸甘油D.硝酸异山梨酯5.硝酸甘油没有的不良反应是：A.头痛B.升高颅内压C.心率过快D.心率过慢6.硝酸酯类治疗心绞痛的缺点是A.心率加快B.室壁张力降低C.心室舒张末期压力降低D.外周阻力下降7.硝酸甘油用于预防心绞痛时，哪种给药途径不可取A.口服B.舍下含化C.雾化吸入D.软膏涂于前臂.胸及背部皮肤二、多选题1.硝酸甘油的抗心绞痛作用A.扩张静脉血管,降低心脏负荷B.扩张冠状动脉和铡侧支血管,促进侧支血管开放,增加缺区的血流量C.降低左心室舒张末期内压,减轻心内膜下血管所受的挤压,增加心内膜下缺血区血流量D.扩张动脉血管,降低外周阻力,降低心脏后负荷E.减弱心肌收缩力,减少心输出量而降低心肌耗氧量2.普萘洛尔抗心绞痛机制为A.减慢心率,减少耗氧量B.减弱心肌收缩力,降低心肌耗氧量C.扩张外周血管,降低心脏后负荷,减少作功,降低心肌耗氧D.扩张冠状动脉,增加冠状动脉流量,增加心肌供血供氧E.延长心舒张期,促进血液从心外膜流向心内膜缺血区3.硝酸甘油和普萘洛尔合用治疗心绞痛A.两药都降低心肌耗氧量,合用后可产生协同抗心绞痛作用B.两药都可扩张冠状动脉,合用后可明显增加冠状动脉流量C.硝酸甘油加快心率和加强心肌收缩力可被普萘洛尔取消D.普萘洛尔收缩处周血管可被硝酸甘油取消E.普萘洛尔使射血时间延长,心室容积增大可被硝酸甘油取消4.加快心率的抗心绞痛药有A.硝酸异山梨酯B.维拉帕米C.硝酸甘油D.普奈洛尔E.氨氯地平三、简答题1．简述常用的抗心绞痛药有哪些类别并举出代表药物。
4-1-β-受体阻滞剂-07-10
日本武田公司 美国惠氏公司
38 37
心血管药物的分类-按疾病 心血管药物的分类• 强心药 • 抗心绞痛药物 • 抗心律失常药物 • 抗高血压药物 • 降血脂药物 • 抗血栓药
心血管药物的分类—作用机制 心血管药物的分类 作用机制
• 作用于 –离子通道 离子通道 –受体和递质 受体和递质 –酶 酶 1 2 3 4 5 6 7 β-受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂 NO供体药物 NO供体药物 强心药 调血脂药
基本结构： 基本结构：
OH R O H N OH R` N H
β-受体激动剂 肾上腺素） （肾上腺素）
β-受体拮抗剂 普萘洛尔） （普萘洛尔）
O
[Synthesis]
OH
OH
N H
O Cl
H 2N
O OH + O Cl O H2N
O OH
NH HCl
O OH
N H . HCl
[Chemical Property]
本病多见于男性，多数病人在 岁以上 劳累、情绪激动、 岁以上， 本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、受 阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。 寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。
3.心肌梗塞 3.心肌梗塞
梗塞时表现为持续性剧烈压迫感,闷塞感,甚至刀割样疼痛, 梗塞时表现为持续性剧烈压迫感,闷塞感,甚至刀割样疼痛, 位于胸骨后,常波及整个前胸,以左侧为重。 位于胸骨后,常波及整个前胸,以左侧为重。
意外受伤和中毒：40人 4 意外受伤和中毒：40人 5 消化系统： 消化系统： 20人 20人
心脑血管疾病占所有死亡的32% 心脑血管疾病占所有死亡的32%
药物化学第四章-药物代谢-1
(2) 胆汁排泄：有些药物在肝脏 与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁 排到小肠后被水解酶水解为游 离药物，游离药物被重吸收， 这种肝脏、胆汁、小肠间的循 环称为肝肠循环。
肝
胆管 门静脉
肠道 (3) 乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质， 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托 品等在乳汁中浓度高。 (4) 其他：肺 (吸入性药物主要排泄途径)
(1) 非载体转运(被动转运) 简单扩散(脂溶性扩散)
又称为下山转运，即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩 散。 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜
特点
顺浓度差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性
简单扩散规律及临床意义
弱酸性药物在酸性体液中易于扩散 弱碱性药物在碱性体液中易于扩散 弱酸性药物在酸性侧 (细胞内pH=7.0)浓度低于碱性 侧(细胞外pH=7.4)
(1) 口服 口服给药最简便、安全和最常用，常用于门诊病人 吸收部位主要在小肠，胃吸收少，以简单扩散方式 吸收 易被胃酸或肠液破坏的药物不能口服，如青霉素、 胰岛素等
影响口服吸收的因素
药物的理化性质：溶解度和解离度 胃排空和肠蠕动 血流量 首过效应(第一次代谢)
首过效应
特点
需要载体，载体对药物有特异性和选择性 消耗能量 受载体转运药物的最大能力限制，有饱和现象 同一载体同时转运不同药物有竞争性抑制现象 当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止
主动转运的特点
逆差转运
消耗能量
需要载体 饱和性 竞争性
(2) 载体转运
易化扩散
不耗能、顺浓度差的载体转运。
是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流 体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性通道）而扩散。
药化习题-4章-答案
第四章循环系统药物自测练习一、单项选择题4-1. 非选择性β-受体拮抗剂propranolol的化学名是CA. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸4-2. 属于钙通道阻滞剂的药物是BA. H N ON N B. H NOOONO2OC.H NHS OOHO D.O OHOE.OOIION4-3. Warfarin sodium在临床上主要用于：DA. 抗高血压B. 降血脂C. 心力衰竭D. 抗凝血E. 胃溃疡4-4.下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：AA. 盐酸胺碘酮B. 盐酸美西律C. 盐酸地尔硫卓D. 硫酸奎尼丁E. 洛伐他汀4-5. 属于AngⅡ受体拮抗剂是: EA. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan4-6. 哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光：AA. 硫酸奎尼丁B. 盐酸美西律C. 卡托普利D. 华法林钠E. 利血平4-7. 口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是：DA. 甲基多巴B. 氯沙坦C. 利多卡因D. 盐酸胺碘酮E. 硝苯地平4-8. 盐酸美西律属于（）类钠通道阻滞剂。
BA. ⅠaB. ⅠbC. ⅠcD. ⅠdE. 上述答案都不对4-9. 属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是：AA. 依普沙坦B. 氯沙坦C. 坎地沙坦D. 厄贝沙坦E. 缬沙坦4-10 . 下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？EA. 美伐他汀B. 辛伐他汀C. 洛伐他汀D. 普伐他汀E. 阿托伐他汀二、配比选择题［4-11~4-15］A. 利血平B. 哌唑嗪C. 甲基多巴D. 利美尼定E. 酚妥拉明4-11. 专一性α1受体拮抗剂，用于充血性心衰B4-12. 兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩血管D4-13. 主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗E4-14. 分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢α2受体，扩血管C4-15. 作用于交感神经末梢，抗高血压A［4-16~4-20］A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B. 分子中含联苯和四唑结构C. 分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D. 结构中含单乙酯，为一前药E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为 --羟基酸衍生物才具活性4-16. Lovastatin A 4-17. Captopril B4-18. Diltiazem B 4-19. Enalapril C4-20. Losartan D三、比较选择题［4-21~4-25］A. 硝酸甘油B. 硝苯地平C. 两者均是D. 两者均不是4-21. 用于心力衰竭的治疗 D 4-22. 黄色无臭无味的结晶粉末B4-23. 浅黄色无臭带甜味的油状液体 A 4-24. 分子中含硝基C4-25. 具挥发性，吸收水分子成塑胶状A［4-26~4-30］A. Propranolol hydrochlorideB. Amiodarone hydrochlorideC. 两者均是D. 两者均不是4-26. 溶于水、乙醇，微溶于氯仿A 4-27. 易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水B 4-28. 吸收慢，起效极慢，半衰期长B 4-29. 应避光保存C4-30. 为钙通道阻滞剂D四、多项选择题4-31. 二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：ABCDEA. 1，4-二氢吡啶环为活性必需B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯影响作用部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H < 甲基 < 环烷基 < 苯基或取代苯基E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降 4-32. 属于选择性 1受体拮抗剂有： ABEA. 阿替洛尔B. 美托洛尔C. 拉贝洛尔D. 吲哚洛尔E. 倍他洛尔4-33. Quinidine 的体内代谢途径包括：ABDA. 喹啉环2`-位发生羟基化B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位乙烯基还原4-34. NO 供体药物吗多明在临床上用于： ABCA. 扩血管B. 缓解心绞痛C. 抗血栓D. 哮喘E. 高血脂4-35. 影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是： BDA. H HONO 2O 2NOOOB.ClOOO OC.H HHO HO O OOD.NO OHE.OO HO O4-36. 硝苯地平的合成原料有： BDEA. β-萘酚B. 氨水C. 苯并呋喃D. 邻硝基苯甲醛E. 乙酰乙酸甲酯4-37. 盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是：ABDA. N–去烷基化合物B. O-去甲基化合物C. N–去乙基化合物D. N–去甲基化合物E. S-氧化4-38. 下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是：ABEA. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物B. 分子中含一个手性碳C. 不能被碱水解D. 是一个抗凝血药E. 属于ADP受体拮抗剂4-39. 作用于神经末梢的降压药有：BDA. 哌唑嗪B. 利血平C. 甲基多巴D. 胍乙啶E. 酚妥拉明4-40. 关于地高辛的说法，错误的是：ABCDA. 结构中含三个 -d-洋地黄毒糖B. C17上连接一个六元内酯环C. 属于半合成的天然甙类药物D. 能抑制磷酸二酯酶活性E. 能抑制Na+/K+-ATP酶活性五、问答题4-41. 以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
生物药剂学第四章
根据V计算期望药物浓度所需的给药量 根据V大小评估药物分布特征
– 药物与蛋白结合程度 – 药物在体液中分布量 – 组织对药物的摄取程度
根据V大小评估药物分布特征
体重60kg的成人总体液约36L，其中血浆 2.5L、细胞间液8L、细胞内液25L。
药物体内分布特征的三种情况 – V=36L: 组织药物浓度与血药浓度相等，各 组织均匀分布 安替比林均匀分布在全身，表观分布容积36L 左右
4、蛋白结合率的测定方法
蛋白结合率的测定是新药研究开发的重 要内容。 蛋白结合率的测定方法：
平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝 胶过滤法等
平衡透析法
测定过程如下：一个透析池由半透析膜一
分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个
系统在37℃ 生理温度环境下保温至平衡；
平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液
血液循环与淋
巴循环示意图
一、淋巴循环及淋巴管结构特点 1.淋巴循环
毛细－小－大－总淋巴管－静脉 2.淋巴管：管径粗、为一层上皮细胞覆盖的 薄壁细管、 有小孔和缺口。
所以，通透性 非常大。
二、药物向淋巴管的转运
1.从血液向淋巴液的转运
静脉注射时药物全部进入血液，其后向末梢组织中
的淋巴液转运。
药物与蛋白结合多为非特异性，理化性 质相近的药物可竞争相同结合位点
– 血浆蛋白结合率高的药物影响显著， 如甲苯 磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。 – 组织蛋白结合率也可受到影响，如米帕林特
异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕
林游离，导
代谢、排泄速度
作用部位药物浓度，药 物－受体相互作用
相 关 性 良 好
药理作用的大小：药效起始 时间、强弱作用、持续时间。
第四章 药物分布
低度结合率（20%以下）
一般蛋白结合率高的药物对置 换作用敏感。
第三节
淋巴系统转运
淋巴循环意义：
1、治疗免疫方面的疾病，如传染病、 炎症，癌转移等的药物。 2、可避免肝脏首过。 3、某些特定物质（如脂肪、蛋白质等 大分子物质）转运必须依赖淋巴系 统。
增加淋巴指向性的方法（药剂学方法）
（1）增加分子量（制备高分子的复合物） 如右旋糖苷与氢氧化铁→右旋糖苷铁
（2）可溶于油相中 （3）脂质体、微球、W/O乳剂、纳米粒 多用于抗肿瘤药物，
如氟尿嘧啶复合乳剂。
四、从消化管向淋巴液的转运
血流速度较淋巴液流速大 200～500倍 口服直肠给药，多数药物入血 （98%），入淋巴系统 （2%），故淋巴转运困难。 水溶性药物或大分子药物不能 或只能部分通过吸收屏障。
思考题
1、判断药效的主要指标是什么？为什么？药物组织 分布的速度取决于哪几个因素？影响药物在体内分 布的因素有哪些？ 2、何谓蓄积？决定药物被组织摄取和蓄积的主要原 因是什么？哪些组织摄取药物最快？ 3、何谓表观分布容积？为何应用这一名词？其意义 是什么？ 4、人体真实体液有哪几部分组成？药物在体内分布 有哪几种情况？ 5、药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容 积和药物消除有何影响？
影响淋巴系统转运的药物因素
1、脂溶性药物碳链长短。
脂溶性药，碳链>10的脂肪酸，VA、胆固 醇等往往转运到淋巴系统（依赖于与乳糜 微粒的亲和性）。
2ห้องสมุดไป่ตู้水溶性药物分子量大
大分子量具有淋巴管指向性，但难透过， 加入吸收促进剂可增加大分子药吸收。
第四节 药物的脑内分布
循环系统药物
Nifedipine理化性质
• 光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
二氢吡啶类药物立体结构
• X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎 相互垂直 • 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳
H1 N
2
O O
5
4
3
O O NO2
R HN H
4-取代苯氧丙醇 胺类化合物
选择性β1受体阻滞剂特点
• 氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动 作用 • 对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔 也是专一性β1受体阻滞剂
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
• 治疗高血压、心绞痛 • 不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
• 口服吸收完全，半衰期3～7h • 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 • 代谢途径 – 脱甲基 – 去氨基 – 氧化
第一节 β-受体阻滞剂
β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
• 主要分布：
β1-受体 β2-受体 心脏 血管和支气管平滑肌
• 同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为5：1 人的肺组织 β1： β2 为3：7
β-受体阻滞剂分类
①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1 和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如 普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多 洛尔 ②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美 托洛尔和阿替洛尔 ③非典型的 β受体阻滞剂：对 α、 β都有阻 滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次 波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
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第四章循环系统药物一、单项选择题1)非选择性 -受体阻滞剂Propranolol的化学名是A. 1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇B. 1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺C. 1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇D. 1，2，3-丙三醇三硝酸酯E. 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸2)属于钙通道阻滞剂的药物是A. H N ON N B. H NOOONO2OC.D.O OHOE. OOII ON3)Warfarin Sodium在临床上主要用于：A. 抗高血压B. 降血脂C. 心力衰竭D. 抗凝血E. 胃溃疡4)下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：A. 盐酸胺碘酮B. 盐酸美西律C. 盐酸地尔硫★D. 硫酸奎尼丁E. 洛伐他汀5)属于AngⅡ受体拮抗剂是:A. ClofibrateB. LovastatinC. DigoxinD. NitroglycerinE. Losartan6)哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光：A. 硫酸奎尼丁B. 盐酸美西律C. 卡托普利D. 华法林钠E. 利血平7)口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是：A. 甲基多巴B. 氯沙坦C. 利多卡因D. 盐酸胺碘酮E. 硝苯地平8)盐酸美西律属于（）类钠通道阻滞剂。
A. ⅠaB. ⅠbC. ⅠcD. ⅠdE. 上述答案都不对9)属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是：A. 依普沙坦B. 氯沙坦C. 坎地沙坦D. 厄贝沙坦E. 缬沙坦10)下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？A. 美伐他汀B. 辛伐他汀C. 洛伐他汀D. 普伐他汀E. 阿托伐他汀11)尼群地平主要被用于治疗A.高血脂病B.高血压病C.慢性肌力衰竭D.心绞痛E.抗心律失常12)根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素13)甲基多巴A.是中等偏强的降压药B.有抑制心肌传导作用C.用于治疗高血脂症D.适用于治疗轻、中度高血压,与β-受体阻滞剂和利尿剂合用更好E.是新型的非儿茶酚胺类强心药14)已知有效的抗心绞痛药物,主要是通过( )起作用A.降低心肌收缩力B.减慢心率C.降低心肌需氧量D.降低交感神经兴奋的效应E.延长动作电位时程15)盐酸普萘洛尔成品中的主要杂质α-萘酚,常用( )检查A.三氯化铁B.硝酸银C.甲醛硫酸D.对重氮苯磺酸盐E.水合茚三酮16)属于结构特异性的抗心律失常药是A.奎尼丁B.氯贝丁酯C.盐酸维拉帕米D.利多卡因E.普鲁卡因酰胺17)氯贝丁酯的一个水解产物乙醇与次碘酸钠作用，生成A.碘B.碘化钠C.碘仿D.碘代乙烷E.碘乙烷18)甲基多巴与水合茚三酮反应显A.红色B.黄色C.紫色D.蓝紫色E.白色19)硝酸酯和亚硝酸酯类药物的治疗作用,主要是由于A.减少回心血量B.减少了氧消耗量C.扩张血管作用D.缩小心室容积E.增加冠状动脉血量二、配比选择题1)A. 利血平B. 哌唑嗪C. 甲基多巴D. 利美尼定E. 酚妥拉明1. 专一性α1受体拮抗剂，用于充血性心衰2. 兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩血管3. 主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗4. 分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢α2受体，扩血管5. 作用于交感神经末梢，抗高血压2)A. 分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B. 分子中含联苯和四唑结构C. 分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久D. 结构中含单乙酯，为一前药E. 为一种前药，在体内，内酯环水解为β-羟基酸衍生物才具活性1. Lovastatin2. Captopril3. Diltiazem4. Enalapril5. Losartan3)A.氯贝丁酯B.硝酸甘油C.硝苯啶D.卡托普利E.普萘洛尔1.属于抗心绞痛药物2.属于钙拮抗剂3.属于β受体阻断剂4.降血酯药物5.降血压药物4)A.刺激中枢α-肾上腺素受体B.作用于交感神经C.作用于血管平滑肌D.影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统E.肾上腺α1受体阻滞剂1.卡托普利2.可乐定3.哌唑嗪4.利血平5.肼苯酞嗪5)A.氯贝丁酯B.卡托普利C.甲基多巴D.普萘洛尔E.阿苯达唑1.1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇2.L-α-甲基-β(3,4-二羟基)丙氨酸3.[(5-丙巯基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯4.1-(3-巯基-2-甲基-1-氧化丙基)-L-脯氨酸5.2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯6)A.氯贝丁酯B.硝苯吡啶C.甲基多巴D.普萘洛尔E.氯喹1.1-异丙基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇2.L-α-甲基-β-(3,4-二羟苯基)丙氨酸3.N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺4.2,6-二甲基-3,5-二甲酯基-4-2(21-硝基苯)-1,4-二氢吡啶5.2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯7)A.2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯B.2-(乙酰氧基)苯甲酸C.4-氨基-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺D.1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐E.1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-醋酸1.乙酰水杨酸2.吲哚美辛3.盐酸普萘洛尔4.氯贝丁酯5.磺胺甲恶唑三、比较选择题1)A. 硝酸甘油B.硝苯地平C.两者均是D. 两者均不是1. 用于心力衰竭的治疗2. 黄色无臭无味的结晶粉末3. 浅黄色无臭带甜味的油状液体4. 分子中含硝基5. 具挥发性，吸收水分子成塑胶状2)A. Propranolol HydrochlorideB. Amiodarone HydrochlorideC.两者均是D. 两者均不是1. 溶于水、乙醇，微溶于氯仿2.易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水3. 吸收慢，起效极慢，半衰期长4. 应避光保存5. 为钙通道阻滞剂3)A.氯贝丁酯B.硝苯啶(硝苯地平)C.两者都是D.两者都不是1.白色或微黄色油状液体2.黄色结晶性粉末3.遇光极不稳定,易发生光学歧化作用4.降血脂药5.心血管系统药物四、多项选择题1) 二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是： A. 1，4-二氢吡啶环为活性必需B. 3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道C. 3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响小，但不对称酯影响作用部位D. 4-位取代基与活性关系（增加）：H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基 E. 4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降2) 属于选择性 1受体阻滞剂有： A. 阿替洛尔 B. 美托洛尔 C. 拉贝洛尔 D. 吲哚洛尔E. 倍他洛尔3) Quinidine 的体内代谢途径包括： A. 喹啉环2`-位发生羟基化 B. O-去甲基化C. 奎核碱环8-位羟基化D. 奎核碱环2-位羟基化E. 奎核碱环3-位乙烯基还原 4) NO 供体药物吗多明在临床上用于： A. 扩血管 B. 缓解心绞痛 C. 抗血栓 D. 哮喘E. 高血脂5) 影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是： A.2O 2B.ClOOO OC.D.NO OHE. O O HOO6) 硝苯地平的合成原料有： A. α-萘酚 B. 氨水C. 苯并呋喃D. 邻硝基苯甲醛E. 乙酰乙酸甲酯7) 盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是 A. N –去烷基化合物 B. O-去甲基化合物 C. N –去乙基化合物 D. N –去甲基化合物 E. S-氧化8) 下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是 A. 属于噻吩并四氢吡啶衍生物 B. 分子中含一个手性碳 C. 不能被碱水解 D. 是一个抗凝血药 E. 属于ADP 受体拮抗剂 9) 作用于神经末梢的降压药有 A. 哌唑嗪 B. 利血平 C. 甲基多巴 D. 胍乙啶E. 酚妥拉明10) 关于地高辛的说法，错误的是 A. 结构中含三个α-D-洋地黄毒糖 B. C 17上连接一个六元内酯环 C. 属于半合成的天然甙类药物 D. 能抑制磷酸二酯酶活性 E. 能抑制Na +/K +-ATP 酶活性 11) 用于心血管系统疾病的药物有A.降血脂药B.强心药C.解痉药D.抗组胺药E.抗高血压药12) 降血脂药物的作用类型有A.苯氧乙酸类B.烟酸类C.甲状腺素类D.阴离子交换树脂E.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂13)用于氯贝丁酯合成的主要原料有A.对氯苯酚B.乙醇C.丙酮D.二氯甲烷E.氯仿14)常用的抗心绞痛药物类型有A.硝酸酯B.钙拮抗剂C.α-受体阻断剂D.α-受体激动剂E.β-受体阻断剂15)抗心律失常药类型有A.生物碱B.奎宁类C.抑制Na+转运D.β-受体阻断药E.延长动作电位时程16)强心药物的类型有A.拟交感胺类B.磷酸二酯酶抑制剂C.强心甙类D.钙拮抗剂E.钙敏化剂五、问答题1)以Propranolol为例，分析芳氧丙醇类 -受体阻滞剂的结构特点及构效关系。
2)简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。
3)从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
4)以Captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结构改造的方法。
5)写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。
6)简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。
7)Lovartatin为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。
8)降血脂的作用机理是什么?9)苯氧乙酸类降血脂药是如何发展起来的?10)简述氯贝丁酯的合成路线。
11)产生心绞痛的病因及治疗机理是什么?12)不同的抗心绞痛药其作用机理不同,大约分几种情况?13)硝酸异山梨酯是如何合成的?它有什么特点?14)简述高血压产生的病因及抗高血压药作用的机理。
15)交感神经末梢阻滞药主要有哪几种?作用特点如何?16)心律失常分几种类型?抗心律失常的药如何分类?17)出血不止的患者,在血液中常缺少什么因子?临床常用的止血药有哪些?作用机理为何?18)简述非特异性抗心律不齐药物的作用机理;在临床上常用的有哪些药物，其作用部位如何？19)β-受体阻断剂具有抗心律失常的作用,在结构上有什么特征?20)β-受体阻断剂的药理作用是否相同?有什么特点?21)盐酸心得安是如何合成的?它有什么用途?六、名词解释1)降压灵2)利血平3)高脂蛋白血症4)心绞痛5)神经节阻断药6)心律失常。