血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制

血管紧张素受体在心血管系统的信号传递可能机制
2007-12-07 #e#
【关键词】 循环
循环和组织的肾素―血管紧张素系统（RAS）是机体调节血压、维持体液平衡的重要功能系统。其中，血管紧张素（Ang），尤其是血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）对心脏、血管、肾脏、肾上腺和神经系统有广泛的作用。这些作用是通过紧张素受体（Ang受体）介导的。本文就Ang受体的类型和功能及其在心血管系统的信号传导机制（signal transduction mecha-nism）做一综述。
1 Ang受体的分型
既往对哺乳类动物的Ang受体按下列依据分型:（1）与受体结合的自然配基，如AngⅡ、AngⅢ、AngⅣ等;（2）与标准配基的选择性结合，如AT 1 受体（angiotensin type1recep-tor）与Losartan、Valsartan等拮抗剂结合，AT 2 受体与PD123177、CGP42112等拮抗剂结合;（3）受体的结构与特性。由于对受体的研究是在分子生物学水平进行的，国际药理学联盟（IUPHAR）推荐对受体的分类依据是 ［1］ :（1）药理学特性（operational），即与药物相关的特性（指选择性激动剂和拮抗剂，受体与配基的亲和力）;（2）传递作用（transduction-al），即受体（兴奋后）效应的耦联事件;（3）结构，即编码基因和受体的蛋白结构。根据这2个标准，Ang受体目前被发现的有AT 1 （AT 1A 和AT 1B ）、AT 2 、AT 3 、AT 4 4个类型。
1.1 AT 1 受体 AT 1 受体分布于所有被研究的哺乳类动物（牛、兔、大鼠、猴等）和人的各种器官 ［2，3］ ，如肝、肺、肾、胎盘、膀胱、胃肠道、主动脉平滑肌、心脏、子宫、脑等。AT 1 受体的分布具有组织特异性，如在人类的心脏中，AT 1 受体的密度，窦房结高于周围心房肌，而心房肌又高于心室。牛、鼠、兔等多种动物及人类的AT 1 的受体已被分离。对于大鼠，AT 1 受体有AT 1A 和AT 1B 2种亚型，其编码基因分解位于17号和2号染色体。2种受体亚型均有359个氨基酸、7个跨膜螺旋。AT 1B 受体与AT 1A 受体比较，其氨基酸序列有94%是相同的，只有18个氨基酸不同，而主要是位于羧基端。AT 1A 和AT 1B 受体的预期分子量分别是40855和40949。有学者认为，两者在生理学作用上差异无显著性 ［3，4］ 。AT 1A 受体主要分布于血管和肾组织，而AT 1B 受体主要分布于肾上腺和垂体组织。人类只有一种AT 1 受体，其编码基因位于3号染色体，其结构与大鼠的AT 1B 受体相似 ［3～5］ 。
1.4 AT 4 受体 AT 4 受体于1992年首次报道，1994年被广泛接受，但到目前亦未被分离。AT 4 受体与AngⅣ有较高的亲和力。通过对多种动物，如牛、猪、马、猴等的研究，发现AT 4 受体广泛分布于全身组织，如肾上腺、心脏、主动脉、脑、肾、肝、肺、子宫等。关于它的生理学作用及信号传递途径，目前仍不清楚。有人认为它与血管的功能调节有关，也有人认为与记忆、感觉和运动有关。
2 Ang受体介导AngⅡ在心血管系统的信号传递机制
对Ang受体在心血管系统的信号传递机制，目前研究较多的是AT 1 和AT 2 受体，尤其是AT 1 受体，而AT 3 和AT 4 受体在这方面的报道极少。 ห้องสมุดไป่ตู้
2.1 AT 1 受体在心血管系统的信号传递作用 如前所述，AT 1 受体与AngⅡ结合后，即与G蛋白耦联，产生下列反应:（1）激活磷脂酶C;（2）激活磷脂酶D;（3）激活电压依从性Ca 2+ 通道;（4）抑制腺苷酸环化酶活性。以下把其中对心血管系统产生重大影响的前三个作用逐一阐述。
2.1.1 AT 1 受体介导激活磷脂酶C的效应AT 1 受体与AngⅡ结合后经1～2min，便激活脂酶C（phospholipase C，PLC）。PLC催化和水解生物膜上的二磷酸磷酯酰肌醇（phospatidylinositd bisphosphate），产生二种重要的信息物质，1，2-二酰甘油（1，2-diacylglycerol，DAG）和1，4，5-三磷酸肌醇（1，4，5-inositol triphosphate，IP 3 ）。IP 3 是包括平滑肌、心肌细胞等多种细胞的钙调控信息，当细胞内IP 3 爆发性产生时，大量Ca 2+ 迅速从肌浆网释放入胞浆［1，3，4，8］ 引起平滑肌和心肌的收缩。这种收缩是暂短性的，因为IP 3 的半衰期很短。在激活PLC，产生IP 3 的同时，亦产生DAG，DAG是蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的内源性激活物。PKC是细胞内的重要信息分子，在心血管系统，可表现为:（1）促进平滑肌和心肌的收缩 ［10，11］ ;（2）刺激原癌基因c-fos和c-myc的表达 ［4，12］ ;（3）刺激丝裂素激活激酶（mitogen activat-ed kinase，MAP kinase，MAP激酶）［8］ 。当MAP被激活，将导致核内多种蛋白的磷酸化作用增强，导致细胞核活性的改变 ［3］ 。（2）和（3）可导致血管平滑肌的增生及心肌的肥厚。不少实验提示，AngⅡ激活PLC途径所致的血管平滑肌的收缩作用是短暂的，而激活磷脂酶D（phospholipase D，PLD）途径所产生的作用则较持久（后述）。
AT 1 受体的自然配基是AngⅡ，结合后与G蛋白耦联。激活磷脂酶C和D、还参与调节K + 、Na + 、氯和钙通道的作用。AT 1 受体介导了目前已知AngⅡ对心血管和其他系统的所有作用（后述）。
1.2 AT 2 受体 AT 2 受体亦存在于多种组织，如在肾上腺、主动脉、心脏、子宫、卵巢、脑等中被发现，AT 2 受体的分布密度具有种属和组织特异性，有迹象表明，AT 2 受体亦存在亚型，因为在大鼠的脑中，发现2种分别对GPT γs 和百日咳毒素敏感的AT 2 受体，只是目前尚未能把这2种受体明确克隆化。大鼠、小鼠、人类的AT 2 受体已被分离。三者的编码基因均位于X染色体。大鼠的AT 2 受体有363个氨基酸，与AT 1 受体之间有34%相同;有7个跨膜螺旋，分子量约21200。人类的AT 2 受体与大鼠之间有93%的结构相同 ［3］ 。AT 2 受体的自然配基也是AngⅡ，二者结合后产生何种耦联作用，目前仍不明确，多数学者认为其与G蛋白耦联 ［6，7］ 。对于AT 2 受体介导的作用，目前仍了解不多。由于鼠、猴、人等胚胎的Ang受体，主要是AT 2 ，AT 2 /AT 1 约为10 ［1，8，9］ 。但出生后，AT 2 受体迅速减少，AT 1 受体占主要地位。因而有人认为:AT 2 受体与生长、发育有关，但仍无充足证据。有人观察到，在卵巢的粒膜细胞，AT 2 受体的上调表达由AT 2 受体本身介导，且发现细胞凋亡特征性标记物―核内DNA碎片。因而认为AT 2 受体可能启动凋亡机制导致卵泡闭锁。还有人认为AT 2 受体介导AngⅡ的压力利钠作用。更有学者认为AT 2 受体可能介导AngⅡ对ACE的负反馈作用，并抑制细胞的增生 ［10］ 。近年来有人发现，在离体的鼠的NIE―115细胞，AT 2 受体与蛋白酪氨酸去磷酸化作用耦联;也有人发现，AT 2 受体介导AngⅡ对培养的神经细胞的离子外流作用，它同时加强短暂K + 电流和延迟整流K + 电流的作用 ［11］ ，它还具有调控T型钙电流的作用 ［12］ 。
1.3 AT 3 受体 AT 3 受体于1992首次报道被发现，但目前还未被分离。它不与AT 1 和AT 2 受体拮抗剂特异性结合，而与AngⅢ有较高的亲和力。由于AngⅢ的生物学活性很低，因而AT 3 受体的作用还不清楚，但发现它通过一氧化氮激活的鸟苷酸环化酶而介导cGMP的形成。
2.1.2 AT 1 受体介导激活磷脂酶D的效应 AT 1 受体介导AngⅡ的另一途径是激活磷脂酶D（PLD），AT 1受体与AngⅡ结合后，也是与G蛋白耦联，约30min便激活PLD，PLD的激活将产生:（1）水解磷脂胆碱而产生胆碱和磷脂酸;（2）磷脂酸由PLD进一步作用转化为DAG，这又导致PKC的激活。PKC的作用在2.1.1中已述。因而PLD激活途径亦是AngⅡ导致平滑肌收缩、心肌正性肌力作用及平滑肌增生、心肌肥厚的重要途径。并有学者认为，此途径是AngⅡ导致血管平滑肌持久收缩的原因 ［10，12］ 。血管平滑肌初期的收缩是激活PLC途径，产生IP 3与DAG所起的作用，而后期则由激活PLD途径，产生DAG的后果。