血管紧张素

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB、ATⅡRA）是最近推出的一类抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病、肾病等的发生、发展中起主要作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）部分阻断ANGⅡ的形成，对上述的心、、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分病人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断ANGⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作用于受体水平，可抑制各种途径生成的ANGⅡ。从而比ACEI类药物更能完全有效地抑制RAS。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是一类很有希望的新型抗高血压药，已被WHO/ISH推荐为第一线药。

7.1 分类

目前已知ANGⅡ受体亚型唷偶个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和ATⅡ4、简称AT1、AT 2、AT3、AT4。

AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺。其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。

AT2主要分布于人体胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质。AT2的作用与AT1恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。

目前对AT13、AT4研究较少。

现有的ATⅡ受体拮抗剂都是选择性AT1受体亚型拮抗剂，起哄AT1：AT2的作用比值在1000倍以上，ATⅡRA可分为三类：

（1）二苯四咪唑类（或称联苯四唑类）：以Losartan（氯沙坦，商品名科素亚，默沙东（MSD）公司生产）为代表，还有CANDESARTAN，IRBESARTAN等；

（2）非二苯四咪唑类（或称非联苯四唑类）：以ARBESARTAN为代表，还有B1AR-2771等；

（3）非杂环类：以VALSARTAN（缬沙坦，商品名代文，诺华（NORVATIS）公司生产）为代表。

氯沙坦是第一个口服非肽类AT1受体拮抗剂，与AT1受体具有高度亲和力，并具有特异

性、竞争性、而无内在激动活性。

目前已经有临床应用报道的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂有12种之多，其中应用最多的是氯沙坦（Losartan），其次是缬沙坦（VALSARTAN），两药的不同在于后者不是前体药可用于肝功能不全的病人。

7.2 作用机制

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的降压机制是阻断ANGⅡ效应。与ACEI相比，此类药直接作用于AT1受体，拮抗ANGⅡ的升压作用，因而抑制ANGⅡ的作用更完全更彻底。

7.3 特点

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与许多与ACEI相同的特点，但无干咳的副作用。不引起咳嗽主要是因为其对ACE无作用，不会影响P物质和缓激肽的降解。但同时也因减少了对这些物质的降解而失去了血管扩张作用、以及PGI2和NO的增多作用。但是很多研究认为：AT1受体被阻滞后增多，后者作用于AT2受体，再通过缓激肽或P物质促进PGI2和NO增多。

7.3.1 对于左室肥厚

由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可阻断ANGⅡ，尤其是可阻断心肌产生的ANGⅡ作用，因而有明确的逆转左室肥厚的作用。其逆转左室肥厚和抗血管重塑等作用都与ACEI相似或是更强。

LIFE试验证实氯沙坦的高速选择性AT1受体拮抗作用，对逆转左室肥厚特别有效。

1999年德国报道的在69名患者中进行的对比缬沙坦80-160MG，每日一次与阿替洛尔50-100MG，每日一次，治疗8个月对于左室肥厚的影响的研究表明：阿替洛尔组血压由160/103MMHG降至147/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数由127G/M2降至117G/M2，缬沙坦血压由160/103MMHG降至147/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数由127G/M2降至11 7G/M2组血压由163/101MMHG降至146/92MMHG（P=0.0001），左室肥厚指数由127G/M2降至106G/M2。长期缬沙坦治疗可显著降低原发性高血压的左室肥厚指数。

1999年瑞士一项小型试验研究了氯沙坦和氨氯地平对于轻中度高血压患者的左室肥厚的逆转作用，试验分为氯沙坦组（或氯沙坦50MG/氨氯地平12.5MG组）和氨氯地平50MG 组。治疗16周发现两组血压均下降明显，氯沙坦左室质量指数从治疗前的311（101/28 8）G与163（55/150）G/M2减少到252（25/255）G与133（22/128）G/M2（左室质量及左室质量指数的P值分别为P=0.003和P=0.01），在氨氯地平组左室质量及左室质量指数从

治疗前的259（47/243）G与136（25/131）G/M2减少到240（42/234）G/M2与126（24/1 23）G/M2。以内就表明，用ANGⅡ受体拮抗剂氯沙坦降压早在16周即可明显减轻左室质量。

7.3.2 对于动脉粥样硬化

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也具有内皮保护作用，而切这一作也有NO参与介导，从而抗氧化、减少血浆脂质过氧化物，并改善动脉硬化和心肌肥厚等的细胞异常凋亡。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂还可境地ADP诱发的血小板聚集和血栓形成，从而改善内皮损伤造成的凝血和纤溶异常。

7.3.3 对于冠心病、心肌梗死

目前尚无可靠证据证明血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能减少高血压患者心血管病的危险性。

7.3.4 对于心功能不全

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对心力衰竭的作用与ACEI相似或是更强。

7.3.5 对于血脂代谢

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂不影响血脂代谢。

7.3.6 对于糖代谢、糖尿病、胰岛素抵抗

关于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对于这方面的报道较少，但是确有氯沙坦降压的同时降低了患者交感神经兴奋性，提高了胰岛素敏感性和降低了胰岛素抵抗的报道。

7.3.7 对于肾功能

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂保护肾功能、延缓肾病进展的作用与ACEI相似或是更强。

20**年西班牙报道了在伴有或不伴有蛋白尿和高血压的慢性进展性肾功能衰竭的话者联用受体拮抗剂缬沙坦和acei贝那普利以加强对肾素——血管紧张素系统抑制，控制肾衰的进展的安全性的研究。患者随机分为3个组，1组：缬沙坦160mg，每日依次；2组：缬沙坦80mg加贝那普利5或10mg，每日一次；3组：缬沙坦160mg加贝那普利5或1 0mg，每日一次。结果血肌酐在3组均有所增加（1组：11mmol/l，p=0.045；2组：9mmol/ l，=0.030；3组：15mmol/l，p=0.0006）。3个组的血压升高（1组：0.28mmol/l，p=0.2 8；2组：0.48mmol/l，=0.0008；3组：0.36mmol/l，p=0.02）。治疗5周后第3组血压下降最大。3个组均有尿蛋白的减少。3个组的不良反映发生率分别是45.5%，33.3%和25%，