药理学：肾素 血管紧张素系统药理
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药理学 第二十三章肾素血管紧张素系统RAS药理修正版
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一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成
◘ RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调 节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、 心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。
◘ 1、肾素（renin） ◘ 为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合
成和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的 一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种 肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后 被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后 来利用它研制出ACEI。
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一、ACEI研究发展史
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◘ 当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧 张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没 有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（ Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪切 C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。
◘ 血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血 压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛 固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收 ，继而增加体液容量，升高血压。
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二、肾素—血管紧张素系统（RAS）的功能
AngⅡ作用于AT1受体（主要） 1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。 2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥
厚;促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管 壁增厚。
参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样 硬化等的病理过程。
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临床药理学PPT肾素-血管紧张素系统药理课件
2、血管紧张素转化酶（ACE）
ACE分类： （1）细胞型：细胞膜表面，调节血压 （2）血浆型：体液中，可溶 ACE底物：AngI、缓激肽
3、血管紧张素及其受体
• AT1 升压机制: • 血管平滑肌 直接收缩血管 • 肾上腺髓质 儿茶酚胺 • 肾上腺皮质 醛固酮 • 交感神经末梢突触前膜 NE • AT2
• 厄贝沙坦：强效，长效AT1受体拮抗药， 降低血压，改善肾功能，用于高血压及高 血压合并糖尿病性肾病患者可减轻肾损害
• 坎替沙坦：强效、长效、选择性高
要点回顾
• 掌握ACEI的药理作用、作用机制、临床 应用及不良反应
• 熟悉卡托普利及氯沙坦的特点与应用
作用特点
阻断AII经AT1受体介导的各种效应：作用更完全 安全性高：无致咳嗽作用 缺乏缓激肽-NO途径的血管保护作用 无增敏胰岛素、降低血浆纤维蛋白原的作用
AT1受体阻断药 ---氯沙坦
• 药理作用 1、对肾脏血流动力学影响 2、对心血管影响
• 临床应用：高血压
• 缬沙坦：拮抗AT1受体，长期用药能逆转 左室肥厚，血管壁增厚，用于高血压
AT1 收缩血管+醛固酮分泌
促细胞增殖
螺内酯
AT2 释放NO，对抗AT1
临床应用
（1）高血压 • 预防和逆转心血管重构 • 伴心衰、糖尿病、肾病者首选 • 保护心、肾、脑
临床应用
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死 （3）糖尿病性肾病和其他肾病
舒张肾出球小动脉 保存缓激肽
不良反应
• 抑制ACE有关： 1.首剂低血压 2.咳嗽 3.高血钾、 4.低血糖 5.肾功能受损 6.妊娠与哺乳 7.血管神经性水肿 8.与-SH结构有关:味觉、皮疹、白细胞减少
药理学-hqj-02
血压下降
治疗充血性 心力衰竭 防治心血管 重构
NO
血管 紧张 素原
肾 素
Ang I
Ang II
血管紧张素II 受体拮抗药
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受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题 二.AT1受体拮抗药与 受体拮抗药与 抑制药比较及合用问题
在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。 在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。 AT1受体拮抗药不抑制 受体拮抗药不抑制ACE，不会维持缓激肽活性， ，不会维持缓激肽活性， 不咳嗽。 不咳嗽。 AT1 受体拮抗药是阻断 受体拮抗药是阻断AngII与 AT1受体结合 ， 阻断 受体结合， 与 受体结合 AngII作用更完全。 作用更完全。 作用更完全 ACE抑制药有缓激肽 抑制药有缓激肽-NO途径的心血管保护作用和胰 抑制药有缓激肽 途径的心血管保护作用和胰 岛素增敏作用， 受体拮抗药没有此作用。 岛素增敏作用，AT1受体拮抗药没有此作用。 两药可联合使用，取长补短。 两药可联合使用，取长补短。
利尿药（ 利尿药 （ diuretics）是作用于肾 ， 增加电解质 ） 是作用于肾， 及水排泄、 使尿量增多的药物。 及水排泄 、 使尿量增多的药物 。 常用的利尿药按 它们的效应力分类如下： 它们的效应力分类如下：
碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺 渗透性利尿药 甘露醇 袢利尿药（高效能利尿药） 呋塞米、 袢利尿药（高效能利尿药） 呋塞米、依他尼酸 噻嗪类利尿药（中效能利尿药） 噻嗪类利尿药（中效能利尿药） 氢氯噻嗪 保钾利尿药（低效能利尿药） 螺内酯， 保钾利尿药（低效能利尿药） 螺内酯，氨苯蝶啶
Na+ K+ 2ClK+ K+ ClNa+ K+
管腔
近曲小管
组织间液
药理学22肾素-血管紧张素系统药物
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血压 ↑
药理学22肾素-血管紧张素系统药物
• 改变外 • 周阻力
•改变 •肾功能
•改变心 血管结构
•改变外 周阻力
•直接收缩血管， 增加外周阻力，
升高血压。对心
脏发挥正性肌力 和正性频率作用.
•促进醛固酮的释
•促生长因子： •A增加原癌基因的表达，
放，增加水钠潴留，
•如c-fos , c-jun •B增加生长因子的表达和释放，
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药理学22肾素-血管紧张素系统药物
抑制和逆转心血管重构的 药效学观察
长期用药能抑制和逆转心血管重构，减 轻左室重量，改善心肌硬度及心脏的收 缩和舒张功能，增加冠状动脉血流量； 降低动脉壁中层的厚度，从而增加动脉 的顺应性和改善组织的血流动力学。
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药理学22肾素-血管紧张素系统药物
2.不良反应更少：不容易引起刺激性的干咳。ACE抑制药 使体内缓激肽积聚，缓激肽在肺部积聚是引起干咳的重要
因素。 PPT文档演模板
药理学22肾素-血管紧张素系统药物
•ACE抑制药 与AT1受体阻断药的比较 。
AT1受体阻断药
AT1受体 ACE
与Ang II竞争与受体的结合 无影响
血浆肾素水平
增加
血浆Ang II水平 增加
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药理学22肾素-血管紧张素系统药物
氯沙坦（洛沙坦，Losartan）
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药理学22肾素-血管紧张素系统药物
•AT1拮抗药治疗心衰的作用机制
•食糜酶(chymases)
•
促
进
•Ang
•Ang
I
II
•Ang
第二十三章肾素血管紧张素系统药理
1 大体要求把握血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反映。
熟悉经常使用血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的特点、AT1受体拮抗剂与ACE 抑制剂比较及合用问题。
了解肾素-血管紧张素系统、血管紧张素转化酶抑制药的化学结构与分类、血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的体内进程。
2 重点难点重点血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反映。
难点肾素-血管紧张素系统的组成及其功能、血管紧张素转化酶抑制药对缓激肽的阻碍。
3 教学学时建议3学时4 内容提要第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体组成的重要体液系统，在调剂心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理进程中具有重要作用。
RAS不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肽系统调剂局部的生理病理进程。
第二节血管紧张素转化酶抑制药4.2.1 化学结构与分类ACE的活性部位，有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必需结合部位。
一旦结合，ACE的活性消失。
现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类：(1) 含有巯基（SH），如卡托普利。
(2) 含有羧基（COO-），如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。
(3) 含有膦酸基（POO-），如福辛普利。
一样来讲，含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合较牢，故作用也较强较久。
许多ACE抑制剂为前药（prodrug），如依那普利等含有COOC2H5，它必需在体内转化为COOH, 成为依那普利酸 (enalaprilat)，才能与Zn2+结合起作用。
同理，福辛普利（fosinoprul）的POOR必需转化为POOH的福辛普利酸（fosimoprilat）才能起作用。
4.2.2 药理作用与应用其大体药理作用：①阻止AngⅡ的生成及其作用：ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。
药理学：肾素-血管紧张素系统
肾上腺 ❖激动肾上腺髓质AT1受体，促进儿茶酚胺释放 ❖促进肾上腺皮质释放醛固酮，导致①水钠潴留②心 血管重构
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
AngiotensinⅡ的生理作用
❖ 促进心血管重构
促进生长因子（血小板生长因子、上皮生长因子等） 的表达
促进血管平滑肌和心肌细胞增殖肥大→心肌重构、血 管重构
❖ 对肾脏的作用
收缩入球小动脉和出球小动脉（更显著） →肾血流量↓、 肾小球滤过压↑ →肾脏损伤
6~8h 口服吸收快，生物利用度75%，受食物影响（餐前服） 血浆蛋白结合率30%，体内分布广（中枢、乳汁较少） 约50%的药物以原形从肾脏排泄
ACEI代表药物：卡托普利（Captopril）
❖ 临床应用
高血压 充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病: FDA唯一批准的药物
❖ 不良反应
除前述干咳等不良反应，还有： 青霉胺样反应（与含－SH基有关）：皮疹、味觉异常、
肾素-血管紧张素系统
(Renin-angiotensin system)
学习目标
❖ 熟悉肾素-血管紧张素系统的生理功能及与心血管 疾病的关系
❖ 掌握作用于RAS的药物的分类、药理作用、临床 应用、常见不良反应及代表药物
肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）
❖ 糖尿病肾病及其他肾病 扩张出球小动脉，降低肾小球压力，保护肾功能
ACEI的不良反应
AngII减少： ❖ 首剂低血压（3%）:口服吸收快，生物利用度高的ACEI
多见，宜小量开始 ❖ 肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化的双侧肾血管病
扩张出球小A>入球小A→肾小球灌注压和滤过率降低 →肾缺血
缓激肽蓄积： ❖ 干咳：被迫停药的主要原因 ❖ 血管神经性水肿：少见，发生于喉部可致命 ❖ 低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性
23-肾素-血管紧张素系统药理3
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5．肾功能损伤：
AngⅡ：收缩出球小动脉→维持肾灌注压；
ACE抑制药→ AngⅡ↓→舒张出球小动脉→降
低肾灌注压→肾滤过率与肾功能降低。
①在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾 血管病患者，ACE抑制药能加重肾功能损伤，升 高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症。 ②偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾
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依那普利(enalapril) ①口服后在肝脂酶作用下，生成依那 普利酸才有作用;对ACE的抑制作用比卡托 普利强10倍。 ②作用出现较缓慢，作用持续时间较长, 因此可每日给药一次。 ③降压时外周血管阻力降低，肾血流量 增加，对肾小球滤过率无明显影响。 ④对血糖和脂质代谢影响很小。
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RAS不仅存在于体液系统，而且 在肾脏、心脏、血管与脑组织中也 有RAS，协同激肽系统调节局部的 生理病理过程。
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1.肾素(renin):是一种酸性蛋白水 解酶，主要来自肾脏。它水解血管紧 张素原，生成AngⅠ。肾素的合成和释 放受以下因素影响：
（1）交感神经张力：激动β1受体，肾素释放增 加。β受体阻断药与可乐定等则能减少肾素释放。 （2）肾内压力感受器：当肾动脉灌注压低于 80mmHg时或NO释放增加导致肾内压力降低时， 球旁细胞的压力感受器被激活，肾素释放增加。 （3）致密斑机制：远曲小管中的钠离子浓度降 低时（如利尿药引起），致密斑被激活，肾素分 泌增加。
高血压。
2.充血性心力衰竭：是有效和安全的治疗充血
性心力衰竭的药物，能降低充血性心力衰竭病人的病死 率。
3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有保护作用，
能减轻缺血再灌注损伤和由此引起的心律失常。
药理学课件：23 肾素血管紧张素系统药理
肾素抑制剂
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ 转化酶
血管紧张素Ⅱ 激动
AT1受体
降解产物
缓激肽
激肽酶Ⅱ
抑制
抑制 ACEI
AT2受体
缓激肽受体
激肽原
阻断
AT1RB
血管平滑肌松弛
血管收缩
醛固酮
平滑肌细胞 增殖肥大
外周阻力下降
外周阻力增加 保钠保水排钾 心血管重构
血压下降
血压升高
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节
抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽）
卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血 压患者对胰岛素的敏感性。
临床应用
1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或 逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI 为首选药
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
作用于RAS的药物分类
1、肾素抑制剂 2、血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin
药理学 23肾素-血管紧张素
一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn 结合
2+
牢固，故作用也较强、较久。
7
一、化学结构与分类 2．活性药与前药
多数ACEI为前药（prodrug）
如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转
化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才
能与Zn 结合起作用；
福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含 一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。
⒈ 首剂低血压：PO吸收快，生物利用度高的药物宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。（由于AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，维持肾灌注压。） ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠（炎症细胞膜稳定剂）可缓解。
18
四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril） 是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压，1h 达高峰。
降压效果与患者的RAS活动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基造成
的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。
19
4．糖尿病性肾病
是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。
21
第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药
一、基本药理作用与应用 AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有
高度选择性，亲和力强，作用持久。
药物：氯沙坦（ losartan ）、缬沙坦（ valsarrall ）、伊
白沙坦（ erbesartan）、坎替沙坦（ candesartan）、他索
2+
牢固，故作用也较强、较久。
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一、化学结构与分类 2．活性药与前药
多数ACEI为前药（prodrug）
如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转
化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才
能与Zn 结合起作用；
福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含 一POOH的福辛普利酸（fosinoprilat）才能起作用。
⒈ 首剂低血压：PO吸收快，生物利用度高的药物宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤。（由于AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，维持肾灌注压。） ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠（炎症细胞膜稳定剂）可缓解。
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四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril） 是第一个口服有效的含巯基ACEI。 【药理作用】 降压作用起效快，口服后 30min开始降压，1h 达高峰。
降压效果与患者的RAS活动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基造成
的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。
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4．糖尿病性肾病
是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI。
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第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药
一、基本药理作用与应用 AT1受体拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有
高度选择性，亲和力强，作用持久。
药物：氯沙坦（ losartan ）、缬沙坦（ valsarrall ）、伊
白沙坦（ erbesartan）、坎替沙坦（ candesartan）、他索
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理
近年来，新型醛固酮受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和 安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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感谢您的观看
血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
《药理学》肾素血管紧张素系统药理
ACEI通过抑制糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者肾小 球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损伤 和肾小球ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化病变，延缓肾衰竭的发展。
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
(药理学课件)23肾素血管紧张素系统药理
AT1受体 AT2受体 ACE 肾素水平 AngⅡ水平 缓激肽
干咳
AT1受体阻断药 直接阻断 间接激动 无影响 增加 增加 不变
无
ACEI 间接阻断 间接抑制 直接抑制 增加 减少 增加
有
氯沙坦（losartan)
lPO吸收，代谢为EXP3174（活性比氯沙坦强10-40倍） l高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高 血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸 排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚 和血管增生。 l可用于高血压、CHF l不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用， 对血脂及血糖影响小。
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力 衰竭预后，延长寿命
3. 治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管 病，ACE抑制药能加重肾功能损伤，应禁用
不良反应
ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。 1. 首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生 2. 咳嗽 无痰干咳是ACEI较常见的不良反应。东方
7. 血管神经性水肿：头面部多见 （危险） 8. 含一SH化学结构的ACEI的不良反应
23-肾素-血管紧张素系统药理3.
2018/
依那普利
—COOC2H5 福辛普利 —POOR
依那普利酸
—COOH 福辛普利酸 —POOH
故利用ACE抑制药进行体外实验 必须用其羧酸活性型。
2018/11/21 15
二．药理作用与应用 （一）基本药理作用
⑴阻止AngⅡ的生成：
①抗高血压 ②抗心力衰竭 ③防治心血管重构
2018/11/21
5
2．血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme ,ACE）（又称激肽
酶Ⅱ，kinaseⅡ）
组成：为肽基二肽水解酶，是由 1306个氨基酸构成的含锌的金属蛋白 水解酶。 功能：ACE对底物的选择性不高， 不但降解AngⅠ为AngⅡ，也能降解缓 激肽、P物质与内啡肽，使之失活。
2.促进细胞增殖肥大：心血管重构 2018/11/21
AT1受体作用 9
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
从1981年第一个口服有效的ACE抑制药 卡托普利被批准应用以来，ACE抑制药发 展很快，现已被批准上市的ACE抑制药至 少有17种。不通的ACE抑制药有共同的药 理学作用，目前已成为临床上治疗高血压、 慢行心功能不全等心血管疾病的重要药物。 由于化学结构的差异，它们的药代动力学 临床应用与作用效能方面有所不同。
2018/11/21 12
决定ACE抑制药的作用强度和作用 持续时间的因素： ①ACE抑制药与Zn2+的亲和力 ②与“附加结合点”结合的数目 一般来说，含羧基的ACE抑制药比 其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较 强，持久。
2018/11/21
13
2．活性药与前药： ACE抑制药与酶的Zn2+结合的基团 必须为巯基（—SH），如卡托普利， 或为羧基（—COOH），如赖诺普利。 许多ACE抑制药为前药(prodrug),即 原形药本身没有药理活性，必须在体 内转化后才能与Zn2+结合起作用。
药理学-肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理PPT课件
缓激肽 堆积
保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用
应用
高血压
心、
血管 CHF及 保护 心肌梗死
作用
糖尿病肾病 及其它肾病
2020年10月2日
7
三、不良反应：轻微。
AngⅡ减少
缓激肽增多
醛固酮减少
⒈ 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。
2020年10月2日
5
பைடு நூலகம்
一、化学结构与分类（了解）
⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类：
⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物
2020年10月2日
8
卡托普利（captopril): 第一个用于临床的ACEI
1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。
2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。
3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI）
汇报人：XXX 汇报日期：20XX年10月10日
20
激肽系统 (kinin system)
血浆
组织
交感张力 血管紧张素原(肝)
肾内压力
NNaa++
肾素(肾)
负反馈
胞内cAMMPP 血管紧张素Ⅰ(血浆)
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3
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全
一、化学结构与分类 -pril
1. ACE 抑制药的化学结构和构效关系 含 Zn2+ 的是 ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合 ,ACE 的活性消失。
与 Zn2+结合的基团有三类 ： 含有巯基 （-SH）如卡托普利。 含有羧基 （一 COOH）如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普 利等。 含有磷酸基 (P00-）如福辛普利。
【临床应用】 卡托普利 (性心力衰竭 心肌梗死 【不良反应】 糖尿病性肾病 咳嗽、 －SH青霉胺样反 应 、中性粒细胞减少
10
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
特点： 作用比卡托普利强约 10 倍。
依那普利
作用出现较缓慢 , 维持时间较长 , 每日给药 1 次 对血糖和脂质 代谢影响很小 . 常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性水肿、 高血钾、急性肾功能衰竭等。
11
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
赖诺普利（捷赐瑞）
特点： 口服 不受食物影响,服药 2~3 天即可达到 稳态血药浓度,在肾功能减退患者 , 老年人 与心力衰竭病人应减量。 与 ACE 结合牢固 , 作用持久（达24小时） , 比依那普利稍强,日服一次即可。
首剂低血压 咳嗽（常见） 高血钾 低血糖 肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 含－SH 化学结构的 ACE 抑制药的不 良反应： 味觉障碍；白细胞减少；皮疹
8
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
卡托普利
【药理作用】
(captopril)
促进尿酸的排泄作用,独有的
2.治疗急性高血压首选卡托普利; 3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利; 4.治疗高血压伴CHF选卡托普利、依那普利及培 哚普利；
5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利 和苯那普利；
6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安 全。
15
第三节 血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗药
一、基本药理作用与应用 氯沙坦 、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、 他索沙坦等---sartan 选择阻滞AT1受体, 可用于高血压与心力衰竭
第一个
直接抑制 ACE 的作用 降压作用起效快，降压持续时间约 8～12h。 胰岛素敏感性增高
含－SH有自由基清除作用 。
【体内过程】
口服吸收快 , 生物利用度为 75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为 2h, 在体内消除较快 。
9
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
17
第三节 血管紧张素Ⅱ受体 (AT1受体 ) 拮抗药
三、 AT1 受体拮抗药
【药理作用】
氯沙坦 (losartan/科素亚)
对 ATI 受体有选择性拮抗作用 , 活性代谢物作用比 氯沙坦强 10~40 倍。 能拮抗 AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收 缩作用。 对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作 用。
的治疗。 亦抑制心血管重构。
16
第三节 血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体 ) 拮抗药
二、 AT1受体拮抗药与 ACE 抑制药比较及合用问题 比较：
在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。
ATl 受体拮抗药不产生咳嗽 ,
作用比 ACE 抑制药更完全 。 ATI 拮抗药缺乏 ACE 抑制药的缓激肽-NO 途径 的心血管保护作用 , 也无增敏膜岛素和降低血 浆纤维蛋白原的作用。 两者合用可以取长补短 , 增强疗效。
特点： 福辛普利(蒙诺) 是前药。 对心脑 ACE 抑制作用强而持久 , 对肾脏 ACE 抑制作用弱而短暂 。
由肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全 者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功 能减退患者,一般不需要减量 。 在乳汁中有分泌 , 哺乳妇女忌用。
14
〔应 用〕
1.适用于各期高血压；
（6）阻止血管重构：（1） （2）
6
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
二、药理作用与应用
临床应用
1.治疗高血压：尤肾性高血压 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死
3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病
改善肾功能，舒张肾出
球小动脉起作用，但禁用与肾动脉阻塞和硬化的患者
7
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
三、不良反应
2. 活性药与前药 多数药物为前体药
依那普利―――依那普利酸 福辛普利―――福辛普利酸
4
ACEI 的作用及机制
ACE
Zn2+
H
+
captopril
抑制血管紧张素转化酶活性
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
二、药理作用与应用
基本药理作用
（1）阻止AngⅡ的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮 分泌，血压升高，心肌增生。 （2）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2 受体，使NO生成增多，降血压，抗肥大。 （3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。 （4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2）（3） （5）对胰岛素敏感性增高：可能（2）
肾素－血管紧张素系统药理
1
第一节 肾素－血管紧张素系统
2
血管紧张素转化酶
降解 Ang I 为 AngII ， 降解缓激肽，使之失活。 ACE 有细胞型与血浆型两类 对血压的调节主要决定于细胞型 ACE 的活性
血管紧张素及其受体
受体有
l 型 (AT1) 与 2 型 (AT2）两种。 AT1 受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等 多种器官和组织。被激活时 , 对心房与心室产生正性肌 力作用，血管收缩,血压升高。通过 AT1受体调节肾脏的 血流动力学与肾小球滤过。 AngII 对肾脏出球小动脉有收缩作用。
慢久
12
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
苯那普利(洛汀新)
特点： 为前药 , 在肝脏中水解为苯那普利酸起效。
作用强 , 持效时间长 , 日服一次即可。 疗效与依 那普利相似或稍强。 能增加肾血流、改善肾功能
13
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全
一、化学结构与分类 -pril
1. ACE 抑制药的化学结构和构效关系 含 Zn2+ 的是 ACE 抑制药的必须结合部位。一旦结合 ,ACE 的活性消失。
与 Zn2+结合的基团有三类 ： 含有巯基 （-SH）如卡托普利。 含有羧基 （一 COOH）如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普 利等。 含有磷酸基 (P00-）如福辛普利。
【临床应用】 卡托普利 (性心力衰竭 心肌梗死 【不良反应】 糖尿病性肾病 咳嗽、 －SH青霉胺样反 应 、中性粒细胞减少
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
特点： 作用比卡托普利强约 10 倍。
依那普利
作用出现较缓慢 , 维持时间较长 , 每日给药 1 次 对血糖和脂质 代谢影响很小 . 常见不良反应为干咳、 低血压、血管神经性水肿、 高血钾、急性肾功能衰竭等。
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
赖诺普利（捷赐瑞）
特点： 口服 不受食物影响,服药 2~3 天即可达到 稳态血药浓度,在肾功能减退患者 , 老年人 与心力衰竭病人应减量。 与 ACE 结合牢固 , 作用持久（达24小时） , 比依那普利稍强,日服一次即可。
首剂低血压 咳嗽（常见） 高血钾 低血糖 肾功能损伤 妊娠与哺乳 血管神经性水肿 含－SH 化学结构的 ACE 抑制药的不 良反应： 味觉障碍；白细胞减少；皮疹
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
卡托普利
【药理作用】
(captopril)
促进尿酸的排泄作用,独有的
2.治疗急性高血压首选卡托普利; 3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利; 4.治疗高血压伴CHF选卡托普利、依那普利及培 哚普利；
5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利 和苯那普利；
6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安 全。
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第三节 血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗药
一、基本药理作用与应用 氯沙坦 、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、 他索沙坦等---sartan 选择阻滞AT1受体, 可用于高血压与心力衰竭
第一个
直接抑制 ACE 的作用 降压作用起效快，降压持续时间约 8～12h。 胰岛素敏感性增高
含－SH有自由基清除作用 。
【体内过程】
口服吸收快 , 生物利用度为 75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为 2h, 在体内消除较快 。
9
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
17
第三节 血管紧张素Ⅱ受体 (AT1受体 ) 拮抗药
三、 AT1 受体拮抗药
【药理作用】
氯沙坦 (losartan/科素亚)
对 ATI 受体有选择性拮抗作用 , 活性代谢物作用比 氯沙坦强 10~40 倍。 能拮抗 AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收 缩作用。 对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作 用。
的治疗。 亦抑制心血管重构。
16
第三节 血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体 ) 拮抗药
二、 AT1受体拮抗药与 ACE 抑制药比较及合用问题 比较：
在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。
ATl 受体拮抗药不产生咳嗽 ,
作用比 ACE 抑制药更完全 。 ATI 拮抗药缺乏 ACE 抑制药的缓激肽-NO 途径 的心血管保护作用 , 也无增敏膜岛素和降低血 浆纤维蛋白原的作用。 两者合用可以取长补短 , 增强疗效。
特点： 福辛普利(蒙诺) 是前药。 对心脑 ACE 抑制作用强而持久 , 对肾脏 ACE 抑制作用弱而短暂 。
由肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全 者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功 能减退患者,一般不需要减量 。 在乳汁中有分泌 , 哺乳妇女忌用。
14
〔应 用〕
1.适用于各期高血压；
（6）阻止血管重构：（1） （2）
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药
二、药理作用与应用
临床应用
1.治疗高血压：尤肾性高血压 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死
3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病
改善肾功能，舒张肾出
球小动脉起作用，但禁用与肾动脉阻塞和硬化的患者
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第二节 血管紧张素转化酶抑制药
三、不良反应
2. 活性药与前药 多数药物为前体药
依那普利―――依那普利酸 福辛普利―――福辛普利酸
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ACEI 的作用及机制
ACE
Zn2+
H
+
captopril
抑制血管紧张素转化酶活性
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
二、药理作用与应用
基本药理作用
（1）阻止AngⅡ的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮 分泌，血压升高，心肌增生。 （2）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2 受体，使NO生成增多，降血压，抗肥大。 （3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。 （4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2）（3） （5）对胰岛素敏感性增高：可能（2）
肾素－血管紧张素系统药理
1
第一节 肾素－血管紧张素系统
2
血管紧张素转化酶
降解 Ang I 为 AngII ， 降解缓激肽，使之失活。 ACE 有细胞型与血浆型两类 对血压的调节主要决定于细胞型 ACE 的活性
血管紧张素及其受体
受体有
l 型 (AT1) 与 2 型 (AT2）两种。 AT1 受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等 多种器官和组织。被激活时 , 对心房与心室产生正性肌 力作用，血管收缩,血压升高。通过 AT1受体调节肾脏的 血流动力学与肾小球滤过。 AngII 对肾脏出球小动脉有收缩作用。
慢久
12
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点
苯那普利(洛汀新)
特点： 为前药 , 在肝脏中水解为苯那普利酸起效。
作用强 , 持效时间长 , 日服一次即可。 疗效与依 那普利相似或稍强。 能增加肾血流、改善肾功能
13
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
四、常用 ACE 抑制药的特点