化学制药工艺学B答案

《化学制药工艺学》第一次作业
一、名词解释
1、工艺路线:
一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

2、邻位效应：
指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应。

3、全合成：
以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。

4、半合成：
由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。

5、临时基团：
为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。

6、类型合成法：
指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。

7、分子对称合成法：
由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。

8、文献归纳合成法：
即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

二、问答题
1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？
答：
（1）工艺路线的简便性，
（2）生产成本因素，
（3）操作简便性和劳动安全的考虑，
（4）环境保护的考虑，
（5）设备利用率的考虑等。

2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？
答：
一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。

研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。

3、你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？
答：
（1）
CHO MgX H3+O
OH
+
（2）
（3） （4）
反应（1）发生格氏反应，条件比较苛刻。

反应（3）一步引入3个氯原子，反应温度较高，
反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。

反应（4）金属钠参与反应，成本比较高。

综合来看，反应（2）是最合适的路线，不仅工艺路线短，而且原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低，无氯化反应的缺点。

4、合成黄连素的工艺路线是什么？有什么特点？ 答：
O O
NH 2
CHO
OCH 3
OCH 3
O O
N
OCH 3OCH 3
O
O
HN OCH 3OCH 3
HCl
O
O
N+HCl
+
H 2/Ni
HCl
.OHC-CHO/HCOOH
催化剂
.
特点：借鉴巴马汀的全合成方法，是我国自己发展起来的合成路线。

5
、怎样理解在碱性条件下苯酚、丙酮、氯仿缩合制备苯氧异丁酸？（反应机理）
答： （1） 丙酮先烯醇化； （2） 与酚脱水； （3） 再与氯仿加成；
（4）
三个氯原子水解为羧基。

COCl
O
AlCl 3
[H]
OH
+
H 3+
O Cl 2, PCl 5
CCl 3PhH, AlCl 3
Cl
Cl
Ph OH
Zn
CHCl 2
Cl
AlCl 3
OH
+
H 3+O
Cl
OH
H 3+O
Na
Na
PhCHO
CH 3COCH 3 → CH 3COH=CH 2
O COOH
OH
CH 3COCH 3
O
O
CCl 3
PhOH
2. CHCl 3
base
6
、怎样理解下述反应过程？（反应机理）
答：（1）1在氢氧化钾水解的同时形成碳负离子；
（2）继续甲醛发生羟醛缩合（羟甲基反应）引入羟甲基； （3）再与二甲胺缩合脱水； （4
）在酸性条件下脱羧、成盐。

7
、完成下列合成过程：
答：
NH 2
NO 2
H 3CO OCH 3
NO 2
NH 2
NO 2Br
Br
NH 2
NO 2
OCH 3
H 3CO N 2+Cl
NO 2
OCH 3
H 3CO -Br 2
CH 3ONa CuCl
NaNO 2/HCl
C 2H 5OH
8、理想的工艺路线有什么特点？ 答：
（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； （2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；
（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； （4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； （5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理；
（7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。

9、简述合成药物生产的特点？ 答：
（1）品种多，更新速度快 ；
（2）生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大； （3）产品质量要求严格；
（4）大多采用间歇式生产方式；
（5）原辅料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的； （6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成分复杂，严重危害环境。

10、简述兰索拉唑的反应原理和可能的副反应？ 答：
N OCH 2CF 3
CH 2Cl
HCl
N H
N
SH
N
OCH 2CF 3
S
N N H
CH 3OH
CH 3ONa H 2O 2
N
OCH 2CF 3
S
N N H
O
1
2
Cat.
3
4
+
.
（1）第一步在碱的存在下发生缩合反应，得到硫醚产物3，脱除HCl；
（2）第二步在催化剂的存在下发生氧化反应，生成亚砜产物兰索拉唑4；
（3）可能的副产物有4的过度氧化产物如砜、吡啶的氧化物等。

11、克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成主要有几种？工业上选择哪条路线？为什么？
答：
（1）邻氯苯甲酸乙酯的Grignard试剂法
Cl
COOEt Br Cl
Ph
Ph
OH
Cl
Ph
Ph
Cl
+2Mg, 乙醚SOCl
2
（2）邻氯甲苯的三氯化法
Cl Cl
CCl3
Cl
Ph
Ph
Cl PhH, AlCl3
Cl, PCl5
（3）邻氯苯甲酸的二次氯化二次F-C反应法
Cl
COOH
Cl
COCl
Cl
COPh PhH, AlCl3
SOCl2
Cl2, PCl5Cl
Cl
Ph
Cl
PhH, AlCl3
Cl
Ph
Ph
Cl
工业上选择路线（3）。

因为，路线（1）应用Grignard试剂，要求严格的无水条件，原辅材料质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。

路线（2）第一步反应中一步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。

路线（3）原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低；无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。