EBV相关淋巴瘤张永红

儿童EB 病毒相关淋巴瘤首都医科大学附属北京儿童医院张永红1EB 病毒（EBV ）的生物学特性和相关疾病• -Herpesvirus•90% 人群EBV 抗体阳性 •通过唾液传播•属 dsDNA 病毒 (~180 kbp) •主要侵犯人体B 淋巴细胞 •以人体淋B 巴细胞为宿主并可以长期潜伏 •大约 90 genes–大部分功能在病毒复制时表现–感染后潜伏期约14 天2EBV 与淋巴瘤•EBV 是第一个发现的人类致瘤病毒。

自1964年最初发现，EBV 就和不同种类的恶性肿瘤相关联。

•EBV 和几种不同类型的侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL ）相关•淋巴瘤类型包括B 细胞和T/NK 细胞淋巴瘤34/70EBV 相关肿瘤•非洲Burkitt 淋巴瘤•鼻咽癌：中国南部、北美、北非白种人Burkitt 淋巴瘤高发区鼻咽癌高发区EBV 感染与相关疾病间的关系•为什么感染EBV 的不同个体表现的疾病不同？•为什么EBV 感染B 细胞，却可以引起T/NK 细胞淋巴瘤5EB 病毒的生物学特性和相关疾病•健康的个体对早期的EBV 的感染表现出强烈的体液和细胞免疫反应，出现发热、肝脾淋巴结肿大、白细胞增加并出现异型淋巴细胞等表现，我们称之为传染性单核细胞增多症（MP ）•免疫异常的个体感染EBV 可以引起许多疾病如EBV 相关性嗜血细胞增生综合征（EBV-HLH ）、慢性活动性EBV 感染（CAEBV ）、X 连锁性链淋巴组织细胞增生综合征（XLP)又称Duncan 氏病、淋巴异常增生组织病（LPD ）及血液系统肿瘤--淋巴瘤，包括 Burkitt 淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤（HD ）、外周T/NK 细胞淋巴瘤/白血病等 。

此外，还与一些非血液肿瘤如鼻咽癌、胃腺癌、平滑肌肉瘤等。

6常见EBV 相关疾病∙传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis ，IM ） ∙慢性活动性EB 病毒感染（Chronic active EBV infection ，CAEBV ）∙EB 病毒相关性噬血淋巴组织细胞增多征（EBV associated hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome ，EBV- HLH)∙X 性连锁淋巴细胞增生综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome ） ∙霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma ）∙Burkitt’s 淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma） ∙EBV 相关淋巴增殖性疾病（EBV associated lymphoproliferative disease) ∙T/NK 细胞淋巴瘤(T/NK lymphoma)∙鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma ）7EBV 引发淋巴瘤的机理•没有明确结论 •病毒潜伏状态 •机体免疫状态 •EBV 易感基因8EBV 感染模型Cohen, JI 新英格兰杂志343:481-492, 2004唾液咽部 淋巴组织和外周血Resting B cell上皮细胞Lytic EBV-infected B cellEBV-infected B-cell blastReactivated EBV-infected B-cellLytic EBV-infected B cell EBVEBVLatently infected, restingmemory B cellsCytotoxic T cellCytotoxic T cellNatural killer cellLMP-1LMP-1LMP-2LMP-2LMP-2LMP-2原发感染持续性感染EBNAsEBNAsCTL 控制EBV 复制，抑制或清除转化细胞910/70根据EBV 感染细胞表达的不同蛋白分为I,II,III 型潜伏状态Type EBER EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3 LMP-1 LMP-2 疾病1 + + - - - - Burkitt 淋巴瘤 2+ + - - + + 何杰金氏病 3+ + + + + + 淋巴增殖性疾病其他 + +/- - - - +/- 携带者EBV 的潜伏状态与淋巴瘤11EBV 在淋巴瘤的发生中所起的作用Normal B Cell LatencyBurkitt LymphomaProliferative SignalDeregulation of c-MYCEBVTumorApoptosis EBVMemory cellPlasma cellApoptosisEBVCell Signal12易感基因的研究•与人体的免疫状态和EBV易感基因有关•X连锁淋巴细胞增生症( XLP)： SH2D1A和XIAP基因突变, 编码涉及T和NK细胞信号转导的蛋白，XLP首次感染EBV后20-30%。

直接引发淋巴瘤•高细胞因子及凋亡与Fas（CD95）相关•EBV-HLH及LPD与NK细胞及细胞毒性T细胞中控制颗粒酶B释放有关的基因缺陷和突变引起功能缺陷有关13 1415有关家族性噬血细胞综合征（FHL）的基因异常分型相关基因染色体基因功能缺陷造成的影响FHL-1 未知9q21.3–22Th1细胞分泌炎性因子下调障碍，导致巨噬细胞持续活化FHL-2 PRF1 10q21–22 影响PRF1的膜攻击和穿孔功能FHL-3 UNC13D 17q25 影响细胞毒性囊泡的出胞FHL-4 STX11 6q24影响囊泡出胞的启动和膜融合FHL-5 STXBP-2 19p 影响细胞毒性囊泡的出胞常染色体隐性遗传，发病率 0·12/100·00016目前可以检测的EBV相关淋增殖病和淋巴瘤可能相关的免疫缺陷基因大约10余种•PRF1•UNC13D•STX11•STXBP2•SH2D1A•XIAP17 T/ B细胞在EBV相关疾病中的作用18EBV 相关淋巴瘤及淋巴增殖病EBV-association B-cell lymphoproliferative disorders Burkitt's lymphomaClassic Hodgkin's lymphomaPost-transplant lymphoproliferative disorders HIV-associated lymphoproliferative disorders Primary central nervous system lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma, immunoblasticHHV-8-positive primary effusion lymphoma and its solid variant Plasmablastic lymphomaOther histotypes (lymphomatoid granulomatosis, pyothorax-associative disorders)EBV-associated T/NK-cell lymphoproliferaive disorders Peripheral T-cell lymphoma , unspecified Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Extranodal nasal T/NK-cell lymphomaOther histotypes( hepatosplenic T-cell lymphoma, nonhepatosplenic γδ T-cell lymphoma, enteropathy-type T-cell lymphoma)20/70EBV-LPD 国际分类-2008（1）▲▲21/70 EBV-LPD 国际分类-2008（2） 北京儿童医院508例淋巴瘤病人病理类型22伯基特淋巴瘤定义–成熟B 细胞表型 (CD20+, Tdt-)–中等大小，形态均一的淋巴瘤细胞 –MYC 基因的异位使得肿瘤细胞有高度增殖率 (几乎100%肿瘤细胞Ki-67+) –流行区：95%伴EBV 感染–非流行区：25-40%与EBV 相关23伯基特淋巴瘤的流行病学流行区伯基特淋巴瘤散发伯基特淋巴瘤受累部位 (%)- 腹腔/盆腔 58 67 - 回盲部 0 20 - 骨髓 7-13 12 - 中枢 19-30 5 - 硬膜外 17 0-3 - 颌骨 58 （一到几个象限） 7 （一个象限）- 淋巴结 4 17 - 卵巢0 60 高峰年龄 (岁) 4-7 4-7 男 : 女比例 2:1 2-3:1 EBV (%)95-9815-202425 2627 CD19, CD20, SmIg, CD10, c-myc28病人数3年以上的EFS% LMBI期~白血病期566 96±4~79±8 BFM95I期~白血病期505 98±2~77±8 POG方案I期~白血病期297 88~68±8 NCI 89-C-41低危组~高危组84 100~8529方案的共同特点•高剂量、短疗程（2-6个月）•在CHOP基础上加入HD-MTX•方案之间衔接紧密，休疗时间短•不需要维持治疗30Burkitt’s淋巴瘤疗效（ BL的5年OS为87.2%，EFS为84.6%）31预后相关因素•病程短（<14天）、•有巨大瘤块、•有中枢神经系统侵犯、•III-VI期、•LDH>1000、•肿瘤溶解综合征、•早期评估不敏感、中期评估有残留•治疗方案之间休疗时间32儿童霍奇金淋巴瘤的特征•好发于淋巴结，结外侵犯较成人多见•EB病毒相关性多见，占70-90%•病情进展较非霍奇金相对缓慢，病史长•B症状多见，易与感染性疾病混淆，•病理形态学异质性强，误诊率高•治疗效果好于其它类型淋巴瘤，也好于成人，约90%的病人获得CR33临床特点•病史较长，平均3-6个月•以淋巴结肿大为主•儿童结外播散较常见，结外侵犯以肺及骨骼多见•B症状多见伴CRP升高，易误诊为感染•骨骼侵犯临床表现隐匿，易误诊3435 36HL-PET-CT3738Ann Arbor Staging 39病理WHO 分类（2001/2008）一、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤 （NLPHL ）二、经典霍奇金淋巴瘤（CHL ） 1、淋巴细胞丰富型（LRCHL ）2、结节硬化型（NS ）3、混合细胞型（MC ）4、淋巴细胞消减型（LD ）40经典霍奇金淋巴瘤形态•HRS 细胞 • 反应性背景 •LR •NS • MC •LD免疫表型• B or null phenotype• CD30 + •CD15 +/- • CD20 -/+ • CD45, EMA - • EBV +/-遗传学• 无特殊临床特点• 双峰发病年龄 • 淋巴结l, 逐站累及 • 80%治愈RS cellMCLDNS4142/70里斯（Reed-Sternberg ）细胞：EBV-膜潜伏糖蛋白1（LMP-1)在里斯细胞中的表达 EBER+二者表达率可高达90%以上霍奇金淋巴瘤组织EBV 基因表达LMP-1 expression43 EBV 相关HL•70例肿瘤病理行LMP 和/或EBER 组化染色•65例（92.9%）阳性，提示肿瘤与EBV 相关•共有32例初诊时行外周血EBV-DNA 检测： 16例阴性16例（50%）检测到活动性EBV 感染 拷贝数范围2.01×103至1.8×106/ml适宜强度治疗--分层治疗•总体儿童HL 5年生存率已接近90％•为了得到对肿瘤的长期控制以及最小的治疗相关疾病的发病率，当代儿童HL 的治疗应用适于危险度的治疗•化疗同时伴低剂量（20Gy ）受累野放疗不但得到了良好的治疗效果，患儿机体发育障碍也不明显 •主体治疗方案COPP/ABV 及ABVEPC444578例HL 的5年OS97.5%, EFS 94%0000危险因素评估•进展期病人（III-IV 期） •结外侵犯 •B 症状，•巨大瘤灶、门腺病及多发的成团淋巴结 •病理亚型•中期评估有残留瘤灶46外周T/NK 细胞淋巴瘤•占儿童淋巴瘤的3-5%（不包括间变大细胞淋巴瘤）•多与EBV 感染相关•临床表现多样，以结外病变为主 •B 症状多见，易合并有HLH •部分病人为CAEBV 转化而来， •临床及 病理需与LPD 及传单鉴别 •预后相对差47NK/T 细胞淋巴瘤的诊断标准(WHO)•部位：鼻腔、鼻咽、鼻窦、皮肤、软组织、消化道、睾丸、淋巴结累及。