第五章消化系统药物
5消化系统药物
结构特点
含硫四原子链 咪唑环 取代胍基
N N H
S
H N N
H N N
研究和开发
NH2 N
HN
• 20世纪40年代已发现，在生物体内，组胺 是一种重要的化学递质
• 参与变态反应的发生 • 促进胃酸和胃蛋白酶分泌
组胺受体拮抗剂
O N HCl
• • • •
抗组胺药，可有效地减弱组胺的许多反应 用于抗过敏性疾病，但无抑制胃酸分泌的作用。 设想：应该是存在不同的组胺受体亚型 并把可能存在胃壁细胞与胃酸分泌有关的受体称 为H2受体。
N N H
S
H N
H N NH
• 生物电子等排体(C=NH代替C=S) • 碱性强，生理pH时几乎全为阳离子 • 活性下降
西咪替丁
N N H S H N H N NCN
• 引入CN，使碱性降低，活性增加 • 西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂的 药物 • 1976 年在英国上市
西咪替丁研究开发历程
2. 鉴别反应:
• Rantidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸 铅试纸变黑色 (含S)
H N
O N
S
1
2
NO2 HN . HCl
体内代谢
• 口服在胃肠道迅速吸收，约50%发生首 过效应 • 肌注的生物利用度为90%~100% • 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基 • 口服的30%和肌注的70%，在24小时内 以原形药从尿中排泄
S
NHCH3
• SK&F91581 • 硫脲类似物，不呈碱性 • 作为拮抗剂活性比较低，但已不是激动剂
咪丁硫脲
H N N N H S N H
• 侧链延长，活性剧增 • 比Nα胍基的拮抗作用强100倍 • 选择性好，第一个高度选择性完全的H2受体 拮抗剂 • 口服无效，不适合于消化道疾病
药物化学-消化系统药物
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
消化系统药物汇总
第五章消化系统药物Digestive System Agents要求：1.熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。
掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。
了解西咪替丁的合成路线。
2.熟悉止吐药的结构类型和作用机制。
掌握昂丹斯琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。
了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。
了解昂丹斯琼的合成路线。
3.掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。
了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。
了解促动力药的作用。
4.掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
了解水飞蓟素、熊去氧胆酸的结构特点及用途。
了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。
第一节抗溃疡药Anti-ulcer Agents一、消化性溃疡1.概念发生在胃幽门和十二指肠处，由胃液的消化作用所引起的胃粘膜损伤2.机理胃酸分泌过多，粘膜的抵抗力下降二、幽门螺旋杆菌（HP ）侵袭1.HP感染:损害了控制胃酸分泌的反馈机制2.HP分泌的尿素酶将尿素分解为NH3与CO2,使胃内的ｐＨ值升高,从而使胃泌素分泌的抑制作用减弱,胃酸分泌的反馈机制受到损害。
3.ＨP感染可导致粘膜局部的pH值升高,但是总的胃酸分泌量却是增高的。
三、胃壁细胞分泌胃酸的过程四、分类根据药物的作用机制1.中和过量胃酸的抗酸药2.从不同环节抑制胃酸分泌的抗胆碱能药物，H2受体拮抗剂，抗胃泌素药和质子泵制剂3.加强胃粘膜抵抗力的粘膜保护药五、 H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的研发历程1.20世纪60年代中期，发现胃壁细胞里存在组胺H2受体2.Na-胍基组胺有拮抗H2受体的作用3.侧链端基换为甲基硫脲，将侧链增长为四个碳原子，得到咪丁硫脲（Burimamide）4.Burimamide中次甲基换为S，环上5位接上甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）5.用电子等排体胍的取代物替换硫脲基6.在胍的亚氨基氮上引入吸电子的氰基，制得Cimetidine(一)西咪替丁Cimetidine1.化学名：N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基]硫基]-乙基]胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine2.理化性质1)本品对湿、热稳定2)在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解3)与铜离子结合生成蓝灰色沉淀4)灼热放出硫化氢，使醋酸铅试纸显黑色3.药理作用1)临床：活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发2)对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效3)中断用药后复发率高，需维持治疗4)副作用：长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用4.化学合成5.结构改造(二)盐酸雷尼替丁Ranitidine Hydrochloride1.化学名：N’-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐N-[2-[[[5-[（dimethylamino）methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1，1-ethenediamine monohydrochloride2.理化性质1)易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色变深2)存在顺反两种异构体，药用其反式体，顺式体无活性3)灼热，产生硫化氢气体，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色六、质子泵抑制剂1.质子泵：即H+/K+-ATP酶，催化胃酸分泌的第三步即最后一步2.质子泵抑制剂:是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂,作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用较小3.研究历程1)早期的抗病毒药物吡啶硫代乙酰胺2)苯并咪唑环的衍生物替莫拉唑（Timoprazole）3)奥美拉唑4)吡啶环的4位引入含氟烷氧基，得到 Lansoprazole5)可逆质子泵抑制剂 SCH32651和SK&F 96067(一)奥美拉唑Omeprazole，5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基）-1H-苯并咪唑（R，S）5-methoxy-2-（4-methoxy-3，5-dimethyl-2-pyridylmethylsulfinyl） benzimidazole2.理化性质1)具光学活性，药用其外消旋体2)单一光学活性S体，吡帕拉唑（Perprazole ）3)具弱碱性和弱酸性4)水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存1)口服后在十二指肠吸收，选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中 24小时之久2)临床：十二指肠溃疡较快愈合，治愈率较高Cimetidine 或Ranitidine无效的卓、艾二氏综合症3)比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少第二节止吐药Antiemtic一、呕吐1.是人体的一种本能，可将食入胃内的有害物质排除2.可能妨碍饮食，导致失水，紊乱，失调，障碍，甚至发生食管贲门粘膜裂伤等并发症3.某些疾病，妊娠，癌症病人的放射治疗和药物治疗等都可引起恶心呕吐二、止吐机理呕吐神经反射环受多种神经递质影响脑干的极后区有丰富的多巴胺受体、阿片受体和5-HT3受体,孤束核富有脑啡肽、组胺和Ｍ胆碱受体,外周的小肠壁内神经丛也有5-HT3受体三、分类根据其拮抗的受体1.抗乙酰胆碱受体止吐药地芬尼多Difenidol2.抗多巴胺受体止吐药硫乙拉嗪Thiethylperazine3.5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼Ondansetron4.抗组胺受体止吐药(一)5-HT3受体拮抗剂 5-HT3 Receptor Antagonists研究历程1.高剂量甲氧氯普胺（Metoclopramine）对抗抗癌药顺铂引起的恶心、呕吐2.以5-HT和Metoclopramine作为先导化合物3.以Metoclopramine作为先导化合物四氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，4-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-carbazol-4-one2.研究进展1)八十年代，作为止吐药开发研究2)1990年上市3)临床用其外消旋体；光学活性的（R）体现正作为新药申报4)用作抗焦虑抑郁症与精神分裂症，继续进行临床研究3.药理作用1)化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，作用5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射2)强效，高选择性的5-HT3受体拮抗作用3)临床：癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗，预防和治疗手术后的恶心和呕吐4.化学合成N H ON HOBr OONH 2Br NN H ONNNONHN NN OIi-PrOH(CH 3)2NH,(HCHO)nCH 3IHCl·H 2O NN NOHCl·2H 2O5. 5-HT 3受体拮抗剂的基本药效结构现已公认芳环，羰基，和碱性中心是必要组成 也有学者认为羰基只是一接受氢质子的化学结构(二) 其他止吐药Other AntiemticNOH·HCl1-diphenyl-4-piperidinobuta-1-nol hydrochloride 2. 化学合成3. 药理作用1) 作为抗乙酰胆碱受体止吐药2) 可以改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性，末梢性眩晕有治疗作用3) 有止吐及抑制眼球震颠作用，可用于运动病 马来酸硫乙拉嗪N NN SS·2OOHO OH1. 奥美拉唑的作用机制是A. 组胺受体H2抑制剂B. 羟甲戊二酰辅酶A 还原酶C. 质子泵抑制剂D. 血管紧张素转化酶抑制E. 组胺受体H1抑制剂 答案C2. 下列药物中哪个是呋喃类H2受体拮抗剂A. 西眯替丁B. 法莫替丁C. 昂丹司琼D. 雷尼替丁E. 奥美拉唑 答案：D3. 下面哪些性质与奥美拉唑相符A. 为无活性的前药，在体内转化为活性物质B. 为两性化合物，易溶于碱液，在强酸中易分解C. 用于治疗消化道溃疡D. H2受体拮抗剂E. 分子中含有亚磺酰基和苯并咪唑结构答案：ABCE第三节 促动力药 Prokinetics一、 促动力药促使胃肠道内容物向前移动的药物，用于治疗胃肠道动力障碍疾病，如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻 二、 分类多巴胺D2受体拮抗剂 Metoclopramine 外周性多巴胺D2受体拮抗剂 Domperidone 作用于乙酰胆碱药 Cisapride(一) 西沙必利 Cisapride1. 化学名：（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺（±）cis-4-Amino-5-chloro-N-{1-[3-（4- fluerophenoxy ）-propyl]-3-methoxy- piperidin-4-yl}-2-methoxybenzamide NClH 2NON H OOFO2) 顺式 ：分子中甲氧基 和苯甲酰氨基 均在 哌啶环的同侧 3) C-3 ，C-4 均有手性，有四个光学异构体 4) 药用其顺式 的两个外消旋体 3. 研发历程N H NOH 2NCl ON HNNHNNOOCl4) 合成了大量的哌嗪1位不同取代的衍生物 5) 开发上市了优秀的促动力药CisaprideNOO OH N LORCl H 2NON HO4. 体内代谢5. 药理作用1) 可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动2) 可能是激活了5-HT 4受体而起作用3) 临床：各种以胃肠动力障碍为特征的疾病（胃轻瘫、反流病 ） 4) 副作用：罕见的、可危及生命的心室心律失常 6. 系列衍生物(二) 甲氧氯普胺 Metoclopramide1. 理化性质1) 含叔胺和芳伯胺结构，具有碱性2) 与硫酸共热，显紫黑色，加水，有绿色荧光，碱化后消失 2. 药理作用1) 系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐的作用2) 改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良有效 3) 对反流病效果不佳 4) 大剂量时用作止吐药5) 副作用：锥体外系症状，常见嗜睡和倦怠 Me 2COCl 2OON HOOOON HCl O O H 2NNN H NON HCl OO H 2ON HNOH 2NCl O ,K 2CO 3(CH 3)2SO 4 EtOHH 2SO 4, MeOH Ac 2O,OHO H 2NOHO O H 2NOHO O NHOHO ,N HNNHNNOOCl基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮2.药理作用1)较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂2)促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空3)增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩4)也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力，对小肠和结肠平滑肌无明显作用第四节肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases一、肝病辅助治疗药肝病的引发因素1.病毒、细菌、原虫等病原体感染2.毒素、化学药物的损害3.遗传基因缺陷所致代谢障碍4.自身免疫抗体反应异常，5′，6′-二次甲二氧- 2，2′-二甲酸甲酯联苯4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtyl- enedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl2.发生与发展1)中药五味子2)七○年代初，发现蜜丸和粉剂能降低SGPT3)五味子仁的乙醇提取物制成“五仁醇”片剂上市4)从五味子醇提物中分离到七种单体，作为先导化合物5)70年代最终将五味子丙素γ体的中间体Bifendate 开发上市6)75年合成、并发现其保肝作用7)77年开始临床使用8)83年研制成功滴丸新剂型9)95年，药典收载3.理化性质1)有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体2)异羟肟酸铁盐试验显暗紫色3)在浓硫酸作用下产生甲醛，后者能与变色酸形成紫紫色的产物4)有联苯的特征紫外吸收带278±1nm ，用于定性和定量分析4.体内代谢5.药理作用1)使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用2)临床：迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者3)远期疗效不巩固，停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升，但继续服药仍有效6.化学合成HO OHOO OHO OH HOO OBr2O OOOOCH2I2O O OO OBrO OOOOOOOOOCuDM F7.结构改进(二)水飞蓟宾SilibininO HOOH O OHOOOHOOH1.从菊科水飞蓟属植物水飞蓟草（Silybum marianum）果实中提取分离而得的一种黄酮类化合物2.临床：急、慢性肝炎，初期肝硬化，肝中毒等症二、胆病辅助治疗药熊去氧胆酸Ursodeoxycholic AcidOH HOOH O1.化学名：3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸3α，7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid2.鉴别反应遇硫酸甲醛试液，生成蓝绿色悬浮物3.药理作用有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，及预防药物性结石形成4.化学合成习题1.关于西沙必利的叙述，下列哪个是错误的A.从化学结构看，属于苯甲酰胺衍生物B.可能是激活了5-HT4受体而起作用C.药用其反式外消旋体D.可导致非常严重的室性心率失常E.对胃轻瘫和反流病有效答案：A.鹅去氧胆酸B.西沙必利C.地高辛D.熊去氧胆酸E.多潘立酮答案：3.下面哪些性质与联苯双酯符合A.有二种晶型，低熔点为方片状晶体，高熔点为棱柱状晶体B.为我国创制的治疗肝炎的降酶药C.口服易吸收，生物利用度高D.在浓硫酸作用下，能与变色酸形成紫紫色的产物E.能使血清谷丙转氨酶降低，有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用答案：。
消化系统药物
4. 用作“保肝”的药物有 A. 联 苯 双 酯 B. 多 潘 立 酮 C. 水 飞 蓟 宾 D. 熊 去 氧 胆 酸 E. 乳 果 糖
5. 5-HT3止 吐 药 的 主 要 结 构 类 型 有 A. 取 代 的 苯 甲 酰 胺 类 B. 三 环 类 C. 二 苯 甲 醇 类 D. 吲 哚 甲 酰 胺 类 E. 吡 啶 甲 基 亚 砜 类
3. 下列药物中，具有光学活性的是 A. 雷 尼 替 丁 B. 多 潘 立 酮 C. 双 环 醇 D. 奥 美 拉 唑 E. 甲 氧 氯 普 胺
4. 联苯双酯是从中药( A. 五 倍 子 B. 五 味 子 C. 五 加 皮 五 灵 酯
)的 研 究 中 得 到 的 新 药
1
D. 五 苓 散
5. 熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在结构上的区别是 A. 环 系 不 同 B. 11 位 取 代 不 同 C. 20 位 取 代 的 光 学 活 性 不 同 D. 七 位 取 代 基 不 同 E. 七 位 取 代 的 光 学 活 性 不 同
第五章 消化系统药物
一、 单项选择题
1. 可用于胃溃疡治疗的含咪唑环的药物是 A. 盐 酸 氯 丙 嗪 B. 奋 乃 静 C. 西 咪 替 丁 D. 盐 酸 丙 咪 嗪 E. 多 潘 立 酮
2. 下 列 药 物 中 ， 不 含 带 硫 的 四 原 子 链 的 H2-受 体 拮 抗 剂 为 A. 尼 扎 替 丁 B. 罗 沙 替 丁 C. 甲 咪 硫 脲 D. 西 咪 替 丁 E. 雷 尼 替 丁
二、 配伍选择题
1.
A. N
05消化系统药物
第五章消化系统药物1.单项选择题1)可用于胃溃疡治疗的含咪唑药物是A.盐酸氯丙嗪B.奋乃静C.西咪替丁D.盐酸丙咪嗪E.盐酸阿米替林C2)下列药物中,第一个上市的H2-受体拮抗剂为A.Nα-脒基组织胺B.咪丁硫脲C.甲咪硫脲D.西咪替丁E.雷尼替丁D3)西咪替丁主要用于治疗A.十二指肠球部溃疡B.过敏性皮炎C.结膜炎D.麻疹E.驱肠虫A2.配比选择题1)A. B.C. D.E.1.3,7二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮2.6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯骈噻嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物3.N-氰基-N'-甲基-N"-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪唑基)-甲基]巯基]-乙基]胍4.1-环己基-1-苯基-3-呱啶基丙醇5.1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯1.C2.D3.A4.E5.B2)A.咖啡因B.芬太尼C.氯丙嗪D.雷尼替丁E.双氢氯噻嗪1.具三环结构的抗精神病药2.具呋喃结构的抗组胺H2受体药物3.具黄嘌呤结构的中枢兴奋药4.具磺胺结构的利尿药5.具哌啶基的镇痛药1.C2.D3.A4.E5.B3.比较选择题1)A.雷尼替丁B.兰索拉唑C.A和B都是D.A和B都不是1.含有五元杂环2.抗组胺药物3.灼烧后,可用醋酸铅鉴别4.不易溶于水5.用于胃溃疡治疗1.C2.A3.A4.B5.C4.多项选择题1)盐酸苯海拉明酸性水解的产物有A.二苯甲醇B.苯甲酸C.二苯甲酮D.二甲氨基乙醇E.二甲胺A、D5.名词解释1)抗过敏药抗过敏药是用于防治过敏反应或过敏性疾病的药物。
2)抗组织胺药抗组织胺药是通过拮抗组织胺H1受体,H2受体的药物,其中H1受体拮抗性是缓解或消除某些过敏症状的药物,是抗过敏药中的一类。
H2受体拮抗剂主要用于抑制胃酸分泌,是抗胃溃疡的一类药物。
第五章 消化系统药物
第五章 消化系统药物（第一节 抗溃疡药）一、单项选择题1.可用于胃溃疡治疗的含咪唑环的药物是A.盐酸氯丙嗪B.奋乃静C.西咪替丁D.盐酸丙咪嗪E.酒石酸唑吡坦2.下列药物中，不含带硫的四原子的H 2-受体拮抗剂A.尼札替丁B.罗沙替丁C.甲咪硫脲 D.西咪替丁 E.雷尼替丁3.下列药物中，具有光学活性的是A.雷尼替丁B.地西泮C.哌替啶D.奥美拉唑E.普鲁卡因二、配伍选择题【4～8】A.B.C.D.E.4.西咪替丁5.雷尼替丁6.法莫替丁7.尼札替丁8.罗沙替丁N N H CH 2SCH 2CH 2NH C NHCH 3CH 3N CH 2O CH 2CH 2NHCOCH 2OCOCH 3N S CH 2SCH 2CH 2NH (CH 3)2NCH 2C CHNO 2NHCH 3N S CH 2SCH 2CH 2C NH 22NH 2N C H 2NH 2N O CH 2SCH 2CH 2NH (CH 3)2NCH 2C CHNO 2NHCH 3三、多项选择题9.抗溃疡药雷尼替丁含有下列哪些结构A.含有咪唑环B.含有呋喃环C.含有噻唑环D.含有硝基E.含有二甲氨甲基10.属于H 2受体拮剂的有A.西咪替丁B.苯海拉明C.西替利嗪D.法莫替丁E.奥美拉唑四、问答题11.为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？五、案例学习12．李某，女，58岁，自从三年前丈夫去世后就服用地西泮帮助睡眠。
最近因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。
最近李某到你工作的药房购买处方药地西泮时，抱怨她现在早上起来锻⑴ 确定是否属于用药问题。
⑵ 在你作为药剂师，为病人根据处方发售地西泮的时候，你对病人的医师有什么建议？并解释你的理由H 2SCH 2CH 2NH C NHCH 3NCN3。
消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
教 材 内 容
第一节 抗溃疡药 一、H2受体拮抗剂 二、质子泵抑制剂 第二节 止吐药 第三节 促动力药
第四节
肝胆、疾病辅助治疗药物
一、肝病辅助治疗药物 二、胆病辅助治疗药
第一节
抗溃疡药
常见和多发的消化性溃疡
消化性溃疡是常见和多发的疾病之
奥美拉唑的制剂
因奥美拉唑遇酸不稳定，一般作 成肠溶胶囊。
奥美拉唑的作用制剂
药 物 与 质 子 泵 以 共 价 结 合
奥美拉唑的临床作用
用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，
术后溃疡，返流性食管炎等。 治愈率高、速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市 场中跃居首位。
其他质子泵抑制剂的结构比较
西咪替丁的化学命名
N-氰基-N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪 唑基）-甲基[硫代]-乙基]胍
2、发 现
组胺的作用
1920年，狗注射组胺，刺激胃酸分泌；
1940年，内源性组胺涉及变态反应和胃酸分泌。
组胺的作用
受 体
H1
组
织
作
收
用
缩
肠、子宫、支气管、 尿道、膀胱平滑肌 毛细血管 大脑
传统的筛选方法
合理药物设计（Rational Drug Design）
在生理病理知识基础上提出相对合理的
假说，来设计药物的化学结构。
药物和靶
3、理化性质
西米替丁的理化性质
白色或类白类结晶性粉末，味微苦； 在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶；
本品具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。
药理学题库-作用于消化系统的药物
第五章作用于消化系统的药物1.主要通过中和胃的发挥抗消化性溃疡作用的是A.氢氧化铝B.西米替丁C.奥美拉唑D.甲氧氯普胺E.硫酸镁参考答案：A2.奥美拉唑的主要机制是A.阻断H2受体B.中和胃酸C.灭活H+,K+-ATP酶D.促进胃粘液分泌E.覆盖于胃粘膜上，阻断胃酸做用参考答案：C3.雷尼替丁最适用于治疗A.过敏性支气管哮喘B.荨麻疹C.慢性胃炎D.胃、十二指肠溃疡E.过敏性皮炎参考答案：D4.阻断H2受体，抑制胃酸分泌，促进溃疡愈合的药物是A.法莫替丁B.哌仑西平C.氢氧化铝D.丙谷胺E.奥美拉唑参考答案：A5.西咪替丁的作用主要是由于A.阻断胃壁H+泵B.阻断5-HT受体C.阻断H2受体D.阻断M受体E.阻断DA受体参考答案：C6.预防功能性便秘的最佳措施是A.口服酚酞B.多吃蔬菜水果，养成定时排便习惯C.口服液体石蜡D.口服大黄E.应用开塞露参考答案：B7.阻断胃壁细胞H+泵的抗消化性溃疡药是A.米索前列醇B.哌仑西平C.奥美拉唑D.丙谷胺E.枸椽酸铋钾参考答案：B8.阻断CTZ的P2受体，产生强大的中枢性止吐作用的是A.氢氧化铝B.西米替丁C.奥美拉唑D.甲氧氯普胺E.硫酸镁参考答案：D9.阻断H2受体，抑制胃酸分泌的是A.氢氧化铝B.西米替丁C.奥美拉唑D.甲氧氯普胺E.硫酸镁参考答案：B10.抑制胃壁细胞内质子泵而抑制胃酸分泌的是A.氢氧化铝B.西米替丁C.奥美拉唑D.甲氧氯普胺E.硫酸镁参考答案：C11.容积性泻药是A.酚酞B.甘油C.液状石蜡D.硫酸镁E.开塞露参考答案：D12.排除肠内毒物应选用A.液体石蜡B.酚酞C.大黄D.硫酸镁E.开塞露参考答案：D13.奥美拉唑减少胃酸分泌主要通过A.灭活胃壁H+泵B.阻断组胺受体C.阻断5-HT受体D.阻断M受体E.阻断DA受体参考答案：A14.胃舒平的组成是A.碳酸氢钠+三硅酸镁+氧化镁B.氢氧化铝+氧化镁+三硅酸镁C.氢氧化铝+三硅酸镁+颠茄硫浸膏D.氢氧化铝+三硅酸镁+普鲁苯辛E.氢氧化铝+氧化镁参考答案：C15.阻断H2受体的抗消化性溃疡药是A.碳酸氢钠B.法莫替丁C.奥美拉唑D.枸橼酸铋钾E.拉贝拉唑参考答案：B多选题16.下列哪些药物适合治疗消化性溃疡A.氢氧化铝B.普鲁苯辛C.西米替丁D.奥美拉唑E.枸椽酸铋钾参考答案：ABCDE17.下列阻断H2受体而抑制胃酸分泌的药物是A.西米替丁B.雷尼替丁C.法莫替丁D.哌仑西平E.奥美拉唑参考答案：ABC18.硫糖铝药理作用包括A.形成胶状物质覆盖在溃疡表面B.刺激前列腺素的合成与释放C.促进胃黏液和碳酸氢盐的分泌D.和胃蛋白酶结合抑制其活性E.吸附表皮生长因子，促进黏膜上皮更新参考答案：ABCDE19.保护胃粘膜达到抗消化性溃疡的药物是A.四环素B.氨苄西林C.奥美拉唑D.硫糖铝E.氢氧化镁参考答案：D20.具有助消化作用的药物有A.胃蛋白酶B.乳酶生C.稀盐酸D.氢氧化铝E.胰酶参考答案：ABCE第六章+第七章单选题1.促进毒物排泄首选的利尿药是A.氢氯噻嗪B.呋塞米C.双氯非那安D.氨苯蝶啶E.甘露醇参考答案：B2.剧咳伴有粘痰患者应选用A.可待因B.麻黄碱C.氯化铵D.可待因＋乙酰半胱氨酸E.维静宁参考答案：C3.螺内酯临床常用于治疗A.脑水肿B.急性肾功能衰竭C.醛固酮增高引起的水肿D.尿崩症E.高血压参考答案：C4.属于保钾利尿药A.氢氯噻嗪B.螺内酯C.甘露醇D.呋塞米E.乙酰唑胺参考答案：C5.分解痰液黏蛋白成分而发挥祛痰作用的药物是A.氯化铵B.右美沙芬C.乙酰半胱氨酸D.愈创木酚甘油醚E.碘化钾参考答案：C6.下列哪一种利尿药利尿作用最强A.氢氯噻嗪B.呋塞米C.氨苯蝶啶D.乙酰唑胺E.布美他尼参考答案：E7.呋塞米利尿的主要作用部位是A.远曲小馆近端B.远曲小管远端C.肾小管髓袢升支粗段D.集合管E.肾小球参考答案：C8.可待因主要用于A.长期慢性咳嗽B.无痰剧咳C.多痰咳嗽D.支气管哮喘E.痰多不易咳出参考答案：B9.可用于治疗尿崩症的利尿剂是A.布美他尼B.氢氯噻嗪C.螺内酯D.乙酰唑胺E.双氯非那参考答案：B10.拮抗醛固酮而引起利尿作用的药物是A.布美他尼B.氢氯噻嗪C.螺内酯D.氨苯蝶啶E.阿米洛利参考答案：C11.具有镇咳作用的药物是A.右美沙芬B.酮替芬C.溴已胺D.乙酰半胱氨酸E.氨茶碱参考答案：A12.能升高血钾的利尿药物是A.呋塞米B.氢氯噻嗪C.乙酰唑胺D.氨苯蝶啶E.甘露醇参考答案：D13.氨茶碱的平喘作用是由于A.激活腺苷酸环化酶B.激活鸟苷酸环化酶C.抑制磷酸二酯酶D.兴奋磷酸二酯酶E.促进内源性儿茶酚胺类物质释放，阻断腺苷受体，减少炎性细胞浸润参考答案：E14.有关氨茶碱的描述错误的是A.舒张支气管平滑肌可治疗哮喘B.兴奋心脏，过量可致心律失C.静脉注射过快可致血压下降D.抑制呼吸，呼吸功能不全禁用E.有利尿作用参考答案：D15.易引起听力减退或耳聋的利尿药是A.呋塞米B.氢氯噻嗪C.氨苯蝶啶D.螺内酯E.乙酰唑胺参考答案：A16.选择性作用于β2受体的药物是A.氨茶碱B.沙丁胺醇C.异丙肾上腺素D.色甘酸钠E.肾上腺皮质激素参考答案：B17.反复用药可产生成瘾性的镇咳药是A.可待因B.咳必清C.氯化铵D.乙酰半胱氨酸E.苯佐那酯参考答案：A多选题18.沙丁胺醇的作用是A.对心率影响较小B.激活腺苷酸环化酶使cAMP增加C.具有支气管舒张作用D.久用可产生耐受性E.可溶解粘痰参考答案：ABCD19.中枢性镇咳药有A.可待因B.喷托维林C.苯丙哌林D.右美沙芬E.苯佐那酯参考答案：ABCD20.降解痰液中粘性成分的药包括A.氨溴索B.喷托维林C.溴已新D.氯化铵E.苯丙哌林参考答案：AC21.增加排钾的利尿药A.氢氯噻嗪B.布美他尼C.依他尼酸D.氨苯蝶啶E.螺内酯参考答案：ABC22.呋塞米的主要适应症A.急性肺水肿B.药物中毒C.急性肾功能衰竭少尿期D.急性肾衰无尿E.脑水肿参考答案：ABCE23.氢氯噻嗪没有哪种用途A.治疗高血压B.用于轻、中度心性水肿C.用于尿崩症D.解救药物中毒E.急性脑水肿参考答案：DE24.氨茶碱可引起A.恶心呕吐B.心律失常C.血压下降D.中枢兴奋E.中枢抑制参考答案：ABCE25.高效利尿药的常见不良反应包括A.水及电解质紊乱B.胃肠道反应C.高尿酸、高氮质血症D.耳毒性E.贫血参考答案：ABCD第八章+第九章1.铁剂可用于治疗A.巨幼红细胞贫血B.溶血性贫血C.缺铁性贫血D.自身免疫性溶血性贫血E.再生障碍性贫血参考答案：C2.下列苯海拉明的作用哪个是不正确的A.镇静B.止吐C.抗过敏D.减少胃酸分泌E.催眠参考答案：D3.有关H1受体阻断药的药理作用，错误的是A.可对抗组胺引起的胃肠道及支气管平滑肌收缩B.镇静、嗜睡作用C.抗晕动、镇吐作用D.完全对抗组胺引起的血管扩张E.抗胆碱、局部麻醉及奎尼丁作用参考答案：D4.铁剂与下列哪种物质同服能促进吸收A.维生素ＣB.四环素C.浓茶D.氢氧化铝凝胶E.牛奶或豆浆参考答案：A5.恶性贫血宜选用A.铁剂B.维生素Ｂ12C.维生素B６D.维生素ＣE.叶酸参考答案：B6.在体内体外均有强大抗凝作用的是A.枸橼酸钠B.维生素ＫC.肝素D.华法林E.链激酶参考答案：C7.新生儿出血常用A.止血敏B.维生素ＫC.垂体后叶素D.氨甲苯酸E.链激酶参考答案：B8.下列关于用铁剂治疗缺铁性贫血的注意事项中哪项是错的A.常与维生素Ｃ配伍以促进铁的吸收B.服用铁剂时忌喝浓茶C.忌与四环素类药物同服D.可与碳酸氢钠同服以促进铁剂的吸收E.口服铁剂宜饭后服用参考答案：D9.关于肝素的叙述，错误的是A.抗凝血作用缓慢而持久B.体内、体外均有抗凝血作用C.临床用于防治血栓栓塞性疾病D.临床用于弥漫性血管内凝血症的高凝期E.常用给药途径为皮下注射或静脉给药参考答案：A10.枸橼酸钠的抗凝作用机理是A.络合钙离子B.拮抗维生素ＫC.促进抗凝血酶III的作用D.直接激活纤溶酶E.促进纤溶酶原激活物的形成参考答案：A11.维生素B12 主要用于A.双香豆素类过量引起的出血B.纤溶亢进所致的出血C.血栓性疾病D.恶性贫血和巨幼红细胞贫血E.加速凝血因子耗竭参考答案：D12.弥漫性血管内凝血症的早期治疗宜选用A.华法林B.肝素C.噻氯匹定D.氨甲苯酸E.链激酶参考答案：B13.肝素不可用于A.输血抗凝B.脑血管栓塞C.弥散性血管内凝血的早期D.产后出血E.急性心肌梗死参考答案：D14.肝素过量所导致的自发性出血可选用何药治疗A.维生素ＫB.安络血C.鱼精蛋白D.止血敏E.止血芳酸参考答案：C15.苯巴比妥与华法林同服可使后者作用大大减弱，其原因是A.苯巴比妥使华法林吸收减少B.苯巴比妥使华法林排泄加快C.苯巴比妥加速华法林代谢灭活D.苯巴比妥促使华法林与血浆蛋白结合使游离减少E.两者作用互相拮抗参考答案：C16.下列哪项不是铁剂的不良反应A.便秘B.注射剂给药常引起局部刺激与疼痛C.急性中毒时可引起休克D.口服可引起恶心、呕吐、上腹部疼痛、腹泻E.粒细胞减少参考答案：E17.治疗营养性巨幼红细胞性贫血宜选用A.铁剂B.维生素Ｂ12C.维生素Ｂ６D.叶酸E.抗坏血酸参考答案：D18.抗凝血药物中，肝素的毒性较低，肌注可引起局部血肿，过量易致出血，一旦出血立即停药并用何药对抗A.氨甲环酸B.叶酸C.硫酸鱼精蛋白D.维生素K1E.氨甲苯酸参考答案：C19.维生素Ｋ的拮抗剂是A.肝素B.枸橼酸钠C.双香豆素D.链激酶E.尿激酶参考答案：C20.H1受体阻断药最常见的副作用是A.恶心呕吐B.嗜睡C.厌食D.口干E.腹泻参考答案：B多选题21.于H1受体阻断药的药物是A.苯海拉明B.阿斯咪唑C.度泠丁D.扑尔敏E.甲氰咪胍参考答案：ABD22.肝素可用于A.抗血小板功能障碍B.体外抗凝C.弥漫性血管内凝血的高凝期D.防治血栓栓塞性疾病E.血小板减少性紫癜参考答案：BCD23.下列哪些药可治晕动病A.阿托品B.东莨菪碱C.普鲁本辛D.苯海拉明E.胃复康参考答案：BD24.铁制剂可用于下列哪些原因引起的贫血A.机体需要量增加（妊娠、儿童生长发育期）B.内因子缺乏C.慢性失血D.由于造血功能减退E.萎缩性胃炎参考答案：ACE25.体内抗凝药物包括A.华法林B.链激酶C.肝素D.枸橼酸钠E.尿激酶参考答案：ABCE第十章作用于内分泌系统的药物1.甲状腺分泌的最主要激素是A.单碘酪氨酸B.双碘酪氨酸C.甲状腺素D.甲状腺球蛋白E.蛋白水解酶参考答案：C2.甲亢手术前准备选A.大剂量碘制剂B.硫脲类药物C.小剂量碘D.硫脲类药与大剂量的碘E.硫脲类药物与小剂量碘制剂参考答案：D3.糖皮质激素诱发和加重感染的主要原因为A.激素用量不足B.病人对激素不敏感C.激素促进了病原微生物的繁殖D.病原微生物毒力过强E.降低了机体的防御功能参考答案：E4.长期应用糖皮质激素可以导致A.高血钾B.低血糖C.向心性肥胖D.高血钙E.减少磷的排泄参考答案：C5.外用几乎无抗炎的药物是A.可的松B.氢化可的松C.强的松龙D.地塞米松E.肤轻松参考答案：A6.胰岛素不会引起A.过敏反应B.低血糖C.脂肪萎缩D.酮血症E.胰岛素抵抗。
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
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[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H
N
S
N
NN
HH
31
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子
形成吸电子的含硫四原子链
环的5 位接上的甲基
使环上电子云密度增加
H
H
N
S
N
N
N
S
H
32
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占 优势
35
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
减少碱性
西咪替丁的活性，临床作用和副作用都 符合临床要求
H
H
N
N
N
S
H
H
N
S
N
N
N H
N N
S
N
H
36
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
37
西咪替丁的发现历程 P175 图5-2
雷尼替丁 N O
H
H
N
N
N N
NO2
S
N
N
H
H
23
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱 N S
泰胃美 Tagament NH
H
H
N
N
N N
24
结构和命名
N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基] 硫代]-乙基]-N-氰基胍
N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1Himidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
1
人体消化系统
2
消化系统药物分类
抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药
胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
3
第五章 消化系统药物
第一节 第二节 第三节
抗溃疡药 止吐药 促动力药
29
咪丁硫脲的构效分析
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
项目启动 1964
1966
咪丁硫脲 Burimamide
第一个先导化合物 甲硫咪脲 Metiamide
1968
1970
1972
1974
1976
1978
西咪替丁
I 期临床
英国上市 美国上市
Cimetidine
38
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高 度投入的人所完成的。这些人会非 常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟 你辩到底。”
派杰 （西咪替丁研究负责人） 39
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
40
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠
增加钠、碱负担，胃胀，嗳气
碳 酸 钙
便泌、高钙血症、乳碱中和症
疡的病因
根除该菌可治疗消化性溃疡
14
电镜下杆状幽门螺杆菌
15
电镜下球型幽门螺杆菌
16
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽 门螺杆菌
17
四环素抑制幽门螺杆菌
18
抗微生物药物
19
2005诺奖-马歇尔和沃伦
20
幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得 原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生 素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。
NH2
27
发现微弱作用的拮抗剂
H
N
NH2
N
N H
NH2
KK
四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S NH
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲
拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，Байду номын сангаас选择性好 口服无效
N4
2
S
H
H
N
N
N 1 NH
N
25
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家 Black博士为首的研 究小组,开始 H2受体 拮抗剂的研究工作
要得到抑制胃酸分泌 的药物
抗胃溃疡
26
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发
因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作 用
H N
不变部分
N
改变部分
各类抗胃溃疡药物
二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
12
各类抗胃溃疡药物
三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝
13
各类抗胃溃疡药物
四．抗微生物药物
长期以来，医学界认为：
胃内几乎是无菌的
1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃
加强保护因子的药物
粘膜保护药
9
各类抗胃溃疡药物
一．抗酸药
10
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
HCl H+ K+ Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
His G
底 边膜
药物 作用部位
奥美拉唑
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵 11
体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍
体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃 酸分泌作用，强 5倍
活性和安全性都达到临床试验的要求
H
H
N
S
N
N
N
S
H
33
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到
肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H
H
N
S
N
N
N
S
H
34
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪 脲遭到禁用。之后，我们不得不牵 着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生 活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”
“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”
21
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
22
主要学习内容
西咪替丁 N S NH
4
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
5
胃的解剖图
6
胃溃疡的成因图
防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制
攻击因子
盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌
粘膜的损伤
7
胃溃疡的成因图2
8
抗溃疡药物的分类
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物