药物化学 第五章 消化系统药物
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药物化学第五章消化系统药物
提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反
流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三
菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，
表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的 穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质 显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁 酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt） 可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性 基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团 获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系 数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间 更长，但有H1拮抗副作用。
一、抗酸药
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
整理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
在40年代，人们就知道内源性组
胺涉及变态反应，损伤和胃分泌
咪 唑 衍 生 物 的 质 点 平整衡理ppt
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
HN N
NH3+
HN N
+H2N N NH2 H
HN N
NH3+
组胺： 有激动剂活性 无拮抗剂活性
HN
N
NH
NH2 整理+Hp2pNt
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
HN
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
是一种内源性的生物活性物质，可以参与多种复杂的生理过程，它 的化学名是4（5）-（2-氨乙基）咪唑。组胺呈碱性，有互变异体， 在水溶液中大部分以（a）的形式，少部分以（b）的形式存在，通 过质子化中间体（c）达到互变异构平衡。
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
药物化学5消化系统药物[可修改版ppt]
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N
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
Mannich反应（氨甲基化反应）
具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物 称为Mannich碱。
作用机制：
奥美拉唑 H+ 螺环中间体
次磺酸
次磺酰胺－S －S －E HS － E 次磺酰胺
结构改造：
1.
2.
F H
F
O NS
N H
CH3 N
O CH3
F 3. 均为不
F
可逆质
F
子泵抑
兰索拉唑
制剂， 该类药
物不易
O N
CH3
长期连
O
NS
O CH3
续使用。
N H
CH3
Why
泮托拉唑
可逆的质子泵抑制剂的研发：
CN
H2
N
C
SCH2CH2NH C SCH3
N
CH3NH2 CH3SH2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NHC
NHCH
3
N
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O 1
2
2
2
NH 1 S
1
N2 O
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
Mannich反应（氨甲基化反应）
具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物 称为Mannich碱。
作用机制：
奥美拉唑 H+ 螺环中间体
次磺酸
次磺酰胺－S －S －E HS － E 次磺酰胺
结构改造：
1.
2.
F H
F
O NS
N H
CH3 N
O CH3
F 3. 均为不
F
可逆质
F
子泵抑
兰索拉唑
制剂， 该类药
物不易
O N
CH3
长期连
O
NS
O CH3
续使用。
N H
CH3
Why
泮托拉唑
可逆的质子泵抑制剂的研发：
CN
H2
N
C
SCH2CH2NH C SCH3
N
CH3NH2 CH3SH2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NHC
NHCH
3
N
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O 1
2
2
2
NH 1 S
1
N2 O
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
药理学第 五 章 消化系统药物
第五章消化系统药物学习要求1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。
掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉奥美拉唑及单一异构体的结构、化学名称及用途。
了解西咪替丁的合成路线。
了解常用的其它H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，了解H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。
2、熟悉镇吐药的结构类型和作用机制。
掌握昂丹司琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。
了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。
了解昂丹司琼的合成路线。
3、掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。
了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。
了解促动力药的作用。
4、掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
了解双环醇的结构和作用。
了解水飞蓟宾、熊去氧胆酸的结构特点及用途。
了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。
第五章消化系统药物术语解释1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H /K -ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的α亚基和一个较小的β亚基。
该酶可通过K 与H 的交换，生成胃酸。
质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。
2、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonists）：5-羟色胺（5-HT）是神经递质，也是自身活性物质，具有多种生理功能。
近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT 受体分成3个亚型。
5-HT3受体分布在中枢神经及迷走神经神经的传入纤维末稍，特别是在延1髓催吐区。
故提出呕吐系由5-HT3受体激动引起的理论。
由此开发出以昂丹司琼为代表的5-HT3受体拮抗剂的镇吐药。
3、促动力药（prokinetics）：促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。
药物化学消化系统药物1
苯并咪唑类的衍生物中
结构与命名
(R,
S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺 酰基)-1H- 苯并咪唑
O N N H O S N O
结构特点
联结的亚磺酰基
O N N H O S N O
吡啶环
苯并咪唑
S（-）为埃索美拉唑
理化性质
弱酸弱碱性
水溶液中不稳定
对强酸不稳定
第一个H2受体拮抗剂药物
1976年在英国率先上市
N HN N S N H N N H
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
–抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超
过十亿美元的药物
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
H1受体和H2受体
人们猜想：
–存在组胺受体的两个亚型 H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
开始研究H2受体拮抗剂
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
药物化学第五章消化系统药
N H
• 鉴别反应 胍基：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀。 硫：灼烧生成硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。
四、临床作用
• 治疗胃及十二指肠溃疡。
• 中断用药后复发率高，需维持治疗。
五、副作用
与雌激素受体有亲和作用，出现雌化现象。
雷尼替丁 Ranitidine
N O S N H
H N S N N
NO2
N H
熊去氧胆酸
• 胆病辅助治疗药
• 胆酸的肝肠循环可促进脂肪、脂溶性维生素的吸收
• 胆酸类鉴别：硫酸甲醛试液--蓝绿色悬浮物
案例1
李某，女，58岁，自三年前丈夫去世后就服用地西泮 帮助睡眠。近日因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李 某到药房购买处方药地西泮时抱怨她现在早上起来锻炼时 感到困难。 1.确定是否属于用药的问题。 2.你作为药剂师，发售地西泮的时候对病人的医师有 什么建议？并解释你的理由
胃酸分泌过程
抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂、抗胆碱能药物、抗胃 泌素药、质子泵抑制剂
§1H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
又名 甲氰咪呱、泰胃美
2
N
4
H N" N
H N'
S
1N
H N
一、结构特点
咪唑环，含硫醚的四原子链，取代胍三部分
二、发现—合理药物设计
H N N
组胺 额外功能基
H N + NH3 N + NH2
激动受体
拮抗受体
H N N NH2
H N S N N H N
激动活性
H N N N H NH2 NH2
N
N H
西咪替丁
激动和拮抗活性
H N N N H S N H
药物化学第五章消化系统药物
HH
(Antiulcer Drugs）
S HN N
H N NHCH3
S
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
N H
CH3
HH N N CH3
S
。
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
(Antiulcer Drugs）
N
S
HN HN
(Antiulcer Drugs）
组胺H 受体拮抗剂的构效关系（SAR）
Ar
G
N
Ar
CH 3
N H
CH3
O
N CH3
NCN
O S
CHNO2
O2N
G
N H
NHCH3 N
H
NH2
N H
NHCH3 N H
N H
A
C
B
D
N
NH 2
S N NH2
NCN
N H
NH CH 3
CHNO2
N H
Ntiulcer Drugs）
ON
NS
OCH3
NH
CH3
H3C H3CO
NO SN
H3C
HN
S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer
O CH 3
质子泵抑制剂作用机制
H3C
OCH3 CH3
N
SO N NH
H3C
OCH3 CH3
H+ Smiles 重排
N
SO HN NH
H3C
OC H3 CH3
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替 丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物 A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活 性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再 通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮 抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键 键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
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尼扎替丁 Nizatidine
62
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S HN N O S S O O NH 2 S N H N H N
五 元 杂 环
N
O
脒 脲 基 团
O
63
罗沙替丁
N H N O
O O N S
N
N H
O
69
奥美拉唑的结构特点
联结的亚磺酰基
O O N S N
N H
O
苯并咪唑环
吡啶环
70
亚砜化合物的光学活性
S O R 2
R1
硫上两个烃基不同时，硫有手性
亚砜具光学活性
71
奥美拉唑的光学活性
O N
O
S
N
N H
O
O
N
O
S
N
N H
O
左旋体有活性，药用外消旋体
72
奥美拉唑的理化性质
弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定
应低温避光保存
O O N S
弱碱性
N
N H
O
73
弱酸性
制剂
一般作成肠溶胶囊
奥美拉唑遇酸不稳定
74
作用机制 p180 图5-4
Omeprazol O Spiroderivate O H+(slowly) O O O H2O O N N S S NH E nzym N O O N N S +H2O HNN Sulfenic acid O N N S OH NH
46
1. 碱性
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H H N S N N
47
H N
2. 水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H
胍
H N S
NH
H N
48
3. 鉴别反应
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡 的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
43
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过 十亿美元的药物
44
1988年的诺贝尔生理医学奖
45
理化性质
1，碱性 2，水解性 3，鉴别
N N H H N S N N H N
56
雷尼替丁的发现
Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研 究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2 AH15475 H N S H N
57
雷尼替丁的发现
选择呋喃环，并用环外的二甲氨基 以使其有类似咪唑环的硷性 终于得到了成功
11
各类抗胃溃疡药物
二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
12
各类抗胃溃疡药物
三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝
13
各类抗胃溃疡药物
四．抗微生物药物
长期以来，医学界认为：
胃内几乎是无菌的
1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃 疡的病因
根除该菌可治疗消化性溃疡
14
电镜下杆状幽门螺杆菌
15
电镜下球型幽门螺杆菌
16
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽 门螺杆菌
17
四环素抑制幽门螺杆菌
18
抗微生物药物
19
2005诺奖-马歇尔和沃伦
20
幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得 原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生 素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生 活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”
H N S S
33
活性和安全性都达到临床试验的要求
N N H H N
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到
肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
N N H H N S S H N
34
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪 脲遭到禁用。之后，我们不得不牵 着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
可用于增强免疫功能
51
副作用
与雌激素受体有亲和作用
长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎， 妇女溢乳等副作用 停药后可消失
52
与其它药物的相互作用
可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除
如华法林、地西泮、吲哚美辛、
普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
53
雷尼替丁 Ranitidine
37
西咪替丁的发现历程 图5-2
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
P175
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
38
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高 度投入的人所完成的。这些人会非 常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟 你辩到底。”
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高
速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O O N S N
N H
O
78
第二个上市 H2受体拮抗剂
N O S N H N H NO2
54
结构和命名
N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基 -1,1-乙烯二胺 盐酸盐
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
55
顺反异构体
N O S N H N H NO2
4
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
5
胃的解剖图
6
胃溃疡的成因图
攻击因子 防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤
7
胃溃疡的成因图2
8
抗溃疡药物的分类
抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
加强保护因子的药物
粘膜保护药
9
各类抗胃溃疡药物
一．抗酸药
10
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
s Ach：乙酰胆碱 His ：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
3脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
减少碱性
西咪替丁的活性，临床作用和副作用都 符合临床要求
H N S N N H N
N N H
N N H
H N S S
H N
36
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
N N H H N S N N H N
派杰 （西咪替丁研究负责人）
39
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
40
抗酸剂的副作用
碳酸氢钠
增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 便泌、高钙血症、乳碱中和症
碳 酸 钙
氧 化 镁
腹泻 便泌、防碍磷的吸收
氢氧化铝
41
胃溃疡的手术治疗
42
西咪替丁在治疗上的成功
29
咪丁硫脲的构效分析
组胺
H N NH2
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
H N N N H
咪丁硫脲
S N H
阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强 [1，4]互变异构体为组胺的优势质点 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
N HN S H N N H N
N O S
H N
H N NO2
58
雷尼替丁的发现