药物化学 第五章 消化系统药物

胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替 丁
盐 酸 胍
49
体内代谢


口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70%
药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50%

N N H S o H N N N H N N N H S CH2OH H N N N
50
H N
临床作用

治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃 疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与 治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗
派杰 （西咪替丁研究负责人）
39
与原有的治疗方法比较

传统的胃溃疡治疗方法

抗酸剂和手术

这两种方法都不使人满意
40
抗酸剂的副作用

碳酸氢钠

增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 便泌、高钙血症、乳碱中和症

碳 酸 钙


氧 化 镁

腹泻 便泌、防碍磷的吸收

氢氧化铝

41
胃溃疡的手术治疗
42
西咪替丁在治疗上的成功
37
西咪替丁的发现历程 图5-2
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
P175
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
38
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高 度投入的人所完成的。这些人会非 常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟 你辩到底。”


弱酸弱碱性 水溶液中不稳定 对强酸 不稳定

应低温避光保存
O O N S
弱碱性
N
N H
O
73
弱酸性
制剂

一般作成肠溶胶囊

奥美拉唑遇酸不稳定
74
作用机制 p180 图5-4
Omeprazol O Spiroderivate O H+(slowly) O O O H2O O N N S S NH E nzym N O O N N S +H2O HNN Sulfenic acid O N N S OH NH
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
1
人体消化系统
2
消化系统药物分类


抗溃疡药 助消化药 止吐药 催吐药


胃肠解痉药 泻 药 止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药
3
第五章 消化系统药物
第一节 第二节 第三节

抗溃疡药 止吐药 促动力药
O O N S
N
N H
O
69
奥美拉唑的结构特点
联结的亚磺酰基
O O N S N
N H
O
苯并咪唑环
吡啶环
70
亚砜化合物的光学活性
S O R 2
R1
硫上两个烃基不同时，硫有手性
亚砜具光学活性
71
奥美拉唑的光学活性
O N
O
S
N
N H
O
O
N
O
S
N
N H
O
左旋体有活性，药用外消旋体
72
奥美拉唑的理化性质
可用于增强免疫功能
51



副作用

与雌激素受体有亲和作用

长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎， 妇女溢乳等副作用 停药后可消失

52
与其它药物的相互作用


可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性
延缓某些药物的消除

如华法林、地西泮、吲哚美辛、
普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等
53
雷尼替丁 Ranitidine

尼扎替丁 Nizatidine
62
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S HN N O S S O O NH 2 S N H N H N
五 元 杂 环
N
O
脒 脲 基 团
O
63
罗沙替丁
N H N O
O S N H N H
2
60
雷尼替丁的副作用

较西咪替丁小

无抗雄性激素的副作用

与其它药物的相互作用也较小
N O S N H N H NO2
61
其它H2受体拮抗剂
NH2 N N H2N NH2 法莫替丁 Famotidine S S N S O NH2 O N N S S H N HN O
N O
次 磺 酰 胺 的 前 药
N N NH O
S
S NH O
(prodrug)
O Sulfenamide (Isomerengemisch)
75
作用机制
药 物 与 质 子 泵 以 共 价 键 结 合
O
N N S S NH E nzym
O
76
临床作用

治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡， 术后溃疡，返流性食管炎等
H N S S
33

活性和安全性都达到临床试验的要求
N N H H N
甲硫咪脲被枪毙

在初步的临床研究中，观察到

肾损伤和粒细胞缺乏症

试验被迫终止
N N H H N S S H N
34
研究功亏一篑

“我们接到公司的电话， 说甲硫咪 脲遭到禁用。之后，我们不得不牵 着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
N HN S H N N H N
N O S
H N
H N NO2
58
雷尼替丁的发现


为什么用呋喃环作母体？ 估计与主研人员的个人经验有关

博士工作为呋喃衍生物的研究
侧链与咪丁硫脲相同
O S H N S AH18166 H N
59
作用



用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指 肠溃疡疗效高 速效和长效 N NO
56
雷尼替丁的发现


Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研 究 开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2 AH15475 H N S H N
57
雷尼替丁的发现


选择呋喃环，并用环外的二甲氨基 以使其有类似咪唑环的硷性 终于得到了成功


根除该菌可治疗消化性溃疡
14
电镜下杆状幽门螺杆菌
15
电镜下球型幽门螺杆菌
16
扫描电镜显示胃粘膜表面的幽 门螺杆菌
17
四环素抑制幽门螺杆菌
18
抗微生物药物
19
2005诺奖-马歇尔和沃伦
20
幽门螺杆菌感染导致的疾病
由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得 原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生 素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。 “在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生 活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃 疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”
4
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
5
胃的解剖图
6
胃溃疡的成因图
攻击因子 防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤
7
胃溃疡的成因图2
Baidu Nhomakorabea
8
抗溃疡药物的分类

抑制攻击因子的药物
抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物
11
各类抗胃溃疡药物

二．抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂

12
各类抗胃溃疡药物

三．粘膜保护药
枸椽酸铋钾 硫糖铝

13
各类抗胃溃疡药物

四．抗微生物药物

长期以来，医学界认为：

胃内几乎是无菌的
1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃 疡的病因
35
得到西咪替丁

用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基

减少碱性

西咪替丁的活性，临床作用和副作用都 符合临床要求
H N S N N H N
N N H
N N H
H N S S
H N
36
西咪替丁上市


第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
N N H H N S N N H N
His 底 边膜
G
s Ach：乙酰胆碱 His ：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
66
质子泵抑制剂的作用特点


1、作用面广 2、作用最强 3、作用专一，选择性高，副作用较 小
67
奥美拉唑 omeprazole
O O N S N
N H
O
68
结构和命名

(R, S）5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑


加强保护因子的药物

粘膜保护药
9
各类抗胃溃疡药物

一．抗酸药
10
胃酸分泌示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
His 底 边膜
G
s Ach：乙酰胆碱 His ：组胺 G：胃泌素 ：胃质子泵
N
2 4
H N N
H N
S
1
N H
N
25
开始研究H2受体拮抗剂


1964年，以药物学家 Black博士为首的研 究小组,开始 H2受体 拮抗剂的研究工作 要得到抑制胃酸分泌 的药物

抗胃溃疡
26
组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发

因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作 用
H N
改变部分
不变部分
H N S N N
64
O
OH
N N H
H N
二、质子泵抑制剂
Proton Pump Inhibitor
65
胃酸分泌原理示意
顶端膜（腔面膜） 胃酸 分泌过程 H+ 第三步 药物 作用部位 Cl奥美拉唑 Ca++ HCl K+
s
K+ Ca++ cAMP
第二步 第一步
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
Ach
21
一、H2受体拮抗剂
H2-Receptor Antagonist
22
主要学习内容

西咪替丁
N
H N S N
H N
N H
N

雷尼替丁
N O S N H
NO2
N H
23
西咪替丁 Cimetidine


甲氰咪呱 泰胃美 Tagament
N
H N S N
H N
N H
N
24
结构和命名


N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基] 硫代]-乙基]-N-氰基胍 N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1Himidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine
46
1. 碱性

pKa1 (HB+) 6.8


在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应 用高氯酸的非水滴定来测含量
N N H H N S N N
47
H N
2. 水解产物
N N H H N S N
O NH2
H N
氨甲酰胍
N N H
胍
H N S
NH
H N
48
3. 鉴别反应


改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡 的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
43
西咪替丁在商业上的成功


上市时 20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额超过 十亿美元的药物
44
1988年的诺贝尔生理医学奖
45
理化性质


1，碱性 2，水解性 3，鉴别
N N H H N S N N H N
N
NH2
27
发现微弱作用的拮抗剂
H N N N H NH2 NH2
KK


四年研究200多个组胺衍生物 发现Nτ 胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
28
第一个H2受体拮抗剂
N H N S H N
N H


侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲

拮抗作用较Nτ 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
H N N N H S N H

明确研究方向

31
得到甲硫咪脲

侧链 次甲基 换成硫原子

形成吸电子的含硫四原子链 使环上电子云密度增加
H N S S
32

环的5 位接上的甲基

N N H
H N
甲硫咪脲证实了设想

生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占 优势


体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃 酸分泌作用，强 5倍
29
咪丁硫脲的构效分析

组胺

H N NH2
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
H N N N H

咪丁硫脲

S N H
阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
30
研究方向

假设：


如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强 [1，4]互变异构体为组胺的优势质点 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
第二个上市 H2受体拮抗剂
N O S N H N H NO2
54
结构和命名

N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基） -2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基 -1,1-乙烯二胺 盐酸盐
N
2 5
O
NO2
2
S N H
1
N H
55
顺反异构体
N O S N H N H NO2

较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高
速效和长效

对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点


比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少 自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O O N S N
N H
O
78