第五章 消化系统药物-2013
南华大学 药物化学第五章-消化系统药物
N
NH2
19
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
–抗过敏疾病 –(现在把这批抗组胺药叫作H1受 体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分 泌的促进作用
20
H1受体和H2受体
人们猜想： –存在组胺受体的两个亚型
H2受体 –可能在胃壁细胞存在 –与胃酸分泌有关
21
开始研究H2受体拮抗剂
Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 s ：胃质子泵
13
胃壁细胞分泌胃酸的过程：
1.组胺，Ach，胃泌素G等刺激胃壁细胞底－边膜
上的受体，引起第二信使cAMP和Ca2+的增加。 2.经cAMP和Ca2+的介导激活蛋白激酶，刺激由细
胞内向细胞顶端传递。
3.在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分 泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵（H+/
N
HN
N
N
S
NN
HH
35
与原有治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法 –抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
36
西咪替丁在商业上的成功
上市时20美元100粒 药学史上第一个每年的销售额
超过十亿美元的药物
H2-受体拮抗剂西咪替丁的发
现是合理药物设计的经典实例
37
38
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
药物化学 第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药药
一、H2受体拮抗剂
H N
H N
H
NH2
N
S
N
NH2
N
N H
NH2
N
NN HH
组织胺
N-胍基组胺
咪丁硫脲
Histamine
N-Guanylhistamine
Burimamide
主要学习内容
H
H
西咪替丁 N
S
N
N
雷尼替丁 NH
N N
N O
NO2
S
N
N
H
H
西咪替丁 Cimetidine
甲氰咪呱
N H
[1，4]-互变异构 τ型
N
[1，5]-互变异构
π型
咪唑衍生物的质点平衡
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
Cimetidine的研究开发历程
与原有的治疗方法比较
传统的胃溃疡治疗方法
抗酸剂和手术
这两种方法都不使人满意
胃溃疡的手术治疗
第五章 消化系统药物
Digestive System Agents
人体消化系统
胃的解剖图
胃溃疡及对抗溃疡药的要求
一、基本医学知识
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%） 3.防止复发和并发症 4.免除药物的副反应 5.价廉易得
两个甲氧基经氧化脱甲基的代谢产物
吡啶环上甲基经羟基化的代谢产物，还 有进一步氧化生成二羧酸的代谢产物
药物化学-消化系统药物
药物化学
Medicinal Chemistry
开发成功
发现甲硫咪脲 N 侧链CH2换成电负性大的S
药物化学
Medicinal Chemistry
防御因子
胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和 HCO3-，具有保护作用。 前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受 体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和 十二指肠分泌粘液和HCO3-。
解热镇痛药抑制PG合成
药物化学
Medicinal Chemistry
(N-[2-[[[5- (dimethylamino)methyl]-2furanyl)methyl]thio]ethyl]-N ' -methyl-2-nitro-1,1ethenediamine hydrochloride
HCl
O
H N
N
S
NO2
HN
药物化学
Medicinal Chemistry
延长侧链----提高活性与选择性
口服无效
N
NH2
N
H
H
N
N
N H
Histamine
药物化学
S N H
burimamide
Medicinal Chemistry
动态构效分析法
为得到口服高活性药物 分析组胺在生理PH条件下异构体
药物化学
Medicinal Chemistry
组胺（Histamine）
药物化学
五消化系统药物
• 当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保 护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时
• 含胃蛋白酶低pH值的胃液会使胃壁消化,发生溃 疡
胃酸的分泌过程
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
第三步
第二步 第一步
HCl
H+
K+Cl-
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach
2.酸碱性: • 具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用)
3.稳定性: • 对光、强酸、 水溶液均不稳定. • 低温避光保存
体内代谢
• Omeprazole口服后在十二指肠吸收,可选 择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中, 在壁 细胞中可存留24小时,作用持久.
• 极低浓度也有药效. • 体内代谢产物多: 在肝脏代谢后,产物经
• 组胺的主要质点是[1,4]互变异构体(约80%), 阳离子(约3%)
• 若拮抗剂的活性质点主要是[1,4]互变异构体, 与组胺相同, 则拮抗 作用可能增强
• 而各化学质点的相应比例, 受取代基R的影响.
• 通过改变R, 增加[1,4]互变异构体的量.
电负性大
N N H
给电子基
HH NN S
S
甲硫咪脲 Metiamide
咪丁硫脲
口服无效
Burimamide
动态构效分析方法 在 生 理 pH 条 件 下
咪 唑 衍 生 物 存 在 :阳 离 子 , [1,4]和 [1,5]互 变 异 构 体
R
HN ++
N H
Cation
4 R H+
H+ 1
第五章 消化系统药物
H
H
CH 3
4-methyl-histamine
H
Im
H
H2 Agonist
H
H
+NH
3
Design of Cimetidine
CH2CH2NH2
Agonist
HN N
Histamine
CH2CH2 NH C NH HN N NH2
Partial agonist
N-amidino-histamine
H N N
H1 receptor
H1受体
CH2CH2NH2
H H Im Im H H
H H
Im Im
H H H H
反式构象
Trans
H H NH NH3 3
H H NH NH3 3 H H
H2 receptor
H2受体
Design of Cimetidine
H
H N CH3
CH3
Im
NH3
H
N CH2CH2NH2
Histamine
4-methyl-histamine
Effect of Histamine’s Conformation isomerism on efficacy
Im Im
H H Im Im H H H H H H
H H H H
NH NH3 3
H H
NH NH3 3 H H
偏转构象
Gauche
CH2 N
咪唑键合部位
咪唑键合部位
激动剂键合部位
激动剂键合部位
有激动作用
有拮抗作用
Design of Cimetidine
CH2CH2 NH C NH HN N NH2
药理学第 五 章 消化系统药物
第五章消化系统药物学习要求1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。
掌握西咪替丁、雷尼替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉奥美拉唑及单一异构体的结构、化学名称及用途。
了解西咪替丁的合成路线。
了解常用的其它H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂，了解H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。
2、熟悉镇吐药的结构类型和作用机制。
掌握昂丹司琼的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉地芬尼多的结构、化学名称及用途。
了解硫乙拉嗪的结构特点及用途。
了解昂丹司琼的合成路线。
3、掌握甲氧氯普胺的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
熟悉多潘立酮的结构、化学名称及用途。
了解西沙必利的结构特点、用途、不良反应和现状。
了解促动力药的作用。
4、掌握联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。
了解双环醇的结构和作用。
了解水飞蓟宾、熊去氧胆酸的结构特点及用途。
了解肝胆疾病辅助治疗药物的现状。
第五章消化系统药物术语解释1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H /K -ATP酶，该酶存在于胃壁细胞表面，含有一个大的α亚基和一个较小的β亚基。
该酶可通过K 与H 的交换，生成胃酸。
质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。
2、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonists）：5-羟色胺（5-HT）是神经递质，也是自身活性物质，具有多种生理功能。
近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT 受体分成3个亚型。
5-HT3受体分布在中枢神经及迷走神经神经的传入纤维末稍，特别是在延1髓催吐区。
故提出呕吐系由5-HT3受体激动引起的理论。
由此开发出以昂丹司琼为代表的5-HT3受体拮抗剂的镇吐药。
3、促动力药（prokinetics）：促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等。
消化系统药物
4. 用作“保肝”的药物有 A. 联 苯 双 酯 B. 多 潘 立 酮 C. 水 飞 蓟 宾 D. 熊 去 氧 胆 酸 E. 乳 果 糖
5. 5-HT3止 吐 药 的 主 要 结 构 类 型 有 A. 取 代 的 苯 甲 酰 胺 类 B. 三 环 类 C. 二 苯 甲 醇 类 D. 吲 哚 甲 酰 胺 类 E. 吡 啶 甲 基 亚 砜 类
3. 下列药物中，具有光学活性的是 A. 雷 尼 替 丁 B. 多 潘 立 酮 C. 双 环 醇 D. 奥 美 拉 唑 E. 甲 氧 氯 普 胺
4. 联苯双酯是从中药( A. 五 倍 子 B. 五 味 子 C. 五 加 皮 五 灵 酯
)的 研 究 中 得 到 的 新 药
1
D. 五 苓 散
5. 熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸在结构上的区别是 A. 环 系 不 同 B. 11 位 取 代 不 同 C. 20 位 取 代 的 光 学 活 性 不 同 D. 七 位 取 代 基 不 同 E. 七 位 取 代 的 光 学 活 性 不 同
第五章 消化系统药物
一、 单项选择题
1. 可用于胃溃疡治疗的含咪唑环的药物是 A. 盐 酸 氯 丙 嗪 B. 奋 乃 静 C. 西 咪 替 丁 D. 盐 酸 丙 咪 嗪 E. 多 潘 立 酮
2. 下 列 药 物 中 ， 不 含 带 硫 的 四 原 子 链 的 H2-受 体 拮 抗 剂 为 A. 尼 扎 替 丁 B. 罗 沙 替 丁 C. 甲 咪 硫 脲 D. 西 咪 替 丁 E. 雷 尼 替 丁
二、 配伍选择题
1.
A. N
05消化系统药物
第五章消化系统药物1.单项选择题1)可用于胃溃疡治疗的含咪唑药物是A.盐酸氯丙嗪B.奋乃静C.西咪替丁D.盐酸丙咪嗪E.盐酸阿米替林C2)下列药物中,第一个上市的H2-受体拮抗剂为A.Nα-脒基组织胺B.咪丁硫脲C.甲咪硫脲D.西咪替丁E.雷尼替丁D3)西咪替丁主要用于治疗A.十二指肠球部溃疡B.过敏性皮炎C.结膜炎D.麻疹E.驱肠虫A2.配比选择题1)A. B.C. D.E.1.3,7二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮2.6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯骈噻嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物3.N-氰基-N'-甲基-N"-[2-[[(5-甲基-1-H-4-咪唑基)-甲基]巯基]-乙基]胍4.1-环己基-1-苯基-3-呱啶基丙醇5.1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯1.C2.D3.A4.E5.B2)A.咖啡因B.芬太尼C.氯丙嗪D.雷尼替丁E.双氢氯噻嗪1.具三环结构的抗精神病药2.具呋喃结构的抗组胺H2受体药物3.具黄嘌呤结构的中枢兴奋药4.具磺胺结构的利尿药5.具哌啶基的镇痛药1.C2.D3.A4.E5.B3.比较选择题1)A.雷尼替丁B.兰索拉唑C.A和B都是D.A和B都不是1.含有五元杂环2.抗组胺药物3.灼烧后,可用醋酸铅鉴别4.不易溶于水5.用于胃溃疡治疗1.C2.A3.A4.B5.C4.多项选择题1)盐酸苯海拉明酸性水解的产物有A.二苯甲醇B.苯甲酸C.二苯甲酮D.二甲氨基乙醇E.二甲胺A、D5.名词解释1)抗过敏药抗过敏药是用于防治过敏反应或过敏性疾病的药物。
2)抗组织胺药抗组织胺药是通过拮抗组织胺H1受体,H2受体的药物,其中H1受体拮抗性是缓解或消除某些过敏症状的药物,是抗过敏药中的一类。
H2受体拮抗剂主要用于抑制胃酸分泌,是抗胃溃疡的一类药物。
药物化学-第五章-消化系统药物
pKa1 (HB+) 6.8
在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 饱和水溶液呈弱碱性反应
用高氯酸的非水滴定来测含量
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
47
2. 水解产物
H
H
N
N
N
S
N
N
NH2
H
O
氨甲酰胍
N N H
胍
H
H
N
N
S
NH
48
3. 鉴别反应
胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
西 咪 替
盐 酸 胍
丁
组胺
H N
[1，4]互变异构体（近80%） N 阳离子只占少部分（约3%）
咪丁硫脲
H N
阳离子(分子数为40%)
N
[1，4]互变异构体最少
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
30
研究方向
假设：
如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮 抗作用可能增强
[1，4]互变异构体为组胺的优势质点
较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效
对卓、艾二氏综合症患者有效
77
特点
比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、 速度快、不良反应少
自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位
O
N
O
N
S
N
H
O
78
其它质子泵抑制剂
吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三
个部分。
O
N
O
N
明确研究方向
通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
药物化学第五章消化系统药
N H
• 鉴别反应 胍基：与铜离子结合生成蓝灰色沉淀。 硫：灼烧生成硫化氢，能使醋酸铅试纸显黑色。
四、临床作用
• 治疗胃及十二指肠溃疡。
• 中断用药后复发率高，需维持治疗。
五、副作用
与雌激素受体有亲和作用，出现雌化现象。
雷尼替丁 Ranitidine
N O S N H
H N S N N
NO2
N H
熊去氧胆酸
• 胆病辅助治疗药
• 胆酸的肝肠循环可促进脂肪、脂溶性维生素的吸收
• 胆酸类鉴别：硫酸甲醛试液--蓝绿色悬浮物
案例1
李某，女，58岁，自三年前丈夫去世后就服用地西泮 帮助睡眠。近日因胃溃疡，医生处方用西咪替丁。最近李 某到药房购买处方药地西泮时抱怨她现在早上起来锻炼时 感到困难。 1.确定是否属于用药的问题。 2.你作为药剂师，发售地西泮的时候对病人的医师有 什么建议？并解释你的理由
胃酸分泌过程
抑制胃酸分泌：H2受体拮抗剂、抗胆碱能药物、抗胃 泌素药、质子泵抑制剂
§1H2受体拮抗剂
西咪替丁 Cimetidine
又名 甲氰咪呱、泰胃美
2
N
4
H N" N
H N'
S
1N
H N
一、结构特点
咪唑环，含硫醚的四原子链，取代胍三部分
二、发现—合理药物设计
H N N
组胺 额外功能基
H N + NH3 N + NH2
激动受体
拮抗受体
H N N NH2
H N S N N H N
激动活性
H N N N H NH2 NH2
N
N H
西咪替丁
激动和拮抗活性
H N N N H S N H
第五章 消化系统药物
H2O S S H N O N N 酶 S O 质 泵 子 N O N N 次磺酰胺（活性物） O
奥美拉唑的合成
H3C OCH3 CH3 N CH2OH SOCl2 H3C OCH3 CH3 N CH2Cl
吡考拉唑
结构改造
OCH3 H3C CH3 O N N CH2 S N H 奥美拉唑
由抗病毒药 物经改造而 得，为该类 药物的先驱； 但性质不稳 定。
OCH3 治疗溃疡显著优于传 统的H2受体拮抗剂。 其销售额超过雷尼替 丁而跃居首位。
作用机制：奥美拉唑体外无活性，在氢离子的影响下，转化为
活性形式—次磺酸和次磺酰胺，再与H+ / K+—ATP酶上的巯基 作用形成二硫共价键，使质子泵失活，产生持久的酶抑制作用。
N N H CH2CH2NH C NH2 NH
Na—脒基组胺
有拮抗H2的作 用，是不完全 的组胺激动剂
N N H
CH2CH2CH2CH2NH C NH CH3
布立马胺
S
拮抗H2受体活 性增强，无激 动作用，但口 服无效 疡愈合率；但损害肾 脏，引起粒细胞减少 （硫脲所致）
N N H
CH2-S-CH2CH2NH C NH CH3 作用强，明显增加溃 CH3 S
改造物
“必利（pride）” 类
促胃动力、止吐药
HO N H
CH2CH2NH2
“司琼（setron）” 类 5—HT3受体拮抗剂
5—HT
昂丹司琼 （ondansetron）
结 构：
6 7 5 8 9
O N CH3