干细胞移植治疗急慢性肝衰竭的最新进展
肝干细胞移植治疗终末期肝病的研究进展
干细胞分裂图
作者单位:230031合肥解放军105医院消化内科
万方数据
塞煎匿堂呈Q塑堡箜三Q鲞筮!!翅叁些逝丛型i迦』壁坠婴型!丛:圣Q:№:!!:盟壁!:2Q鲤
【关键词] 肝干细胞;移植;终末期肝病 doi:10.3969/j.issn/1000-0399.2009.1 1.043
1 引言
常规的内科保肝治疗效果不佳,原位肝移植仍然是日前治 疗终末期肝炎致肝硬化最有效的措施。近5年来,我国肝移植 事业更呈专业化和规模化发展,每年肝移植例数已超过2 000 例,据中国肝移植注册(China liver transplant registry,CLTR)统 计显示,我国大陆肝移植例数9 118例中,总体1年、3年和5 年生存率分别达84%、80%和76%。在肝移植乃至活体肝移 植蓬勃发展的过程中,积累了富有中国特色的自身经验,并逐 渐融入网际移植界这一大家庭。但是,它存在的三大缺陷阻碍 着它的更广泛开展和应用¨J:①供肝缺乏是永恒的矛盾。我国 是肝病大国,慢性乙肝病毒性肝炎患者近3 000多万,其中 20%发展为肝硬化,仅此类终末期患者至少约600万人,以 2004年为例1年中仅有约3 000例患者有“幸”接受肝移植治 疗。即潜在适合肝移植的患者中,仅有0.04%接受肝移植治 疗,即使在美围,尽管活体肝移植率已达30%,但每年还有数千 人在等待器官移植中死亡,而在等待器官移植的患者却以每年 1 1%的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问题:供 体肝与受体存在免疫排斥反应,肝移植术后需长期应用免疫抑 制剂,使患者免疫力下降,易患各种疾病。③从医疗经济学角 度分析,器官移植费用昂贵,对国家、社会、个人都是一种沉重 的经济负担。
重大疾病治疗技术的新进展
重大疾病治疗技术的新进展随着现代医学技术的不断升级和完善,医学界的研究和治疗方法也在不断更新,而重大疾病的治疗技术也得到了重大的突破。
在本文中,将会详细探讨重大疾病治疗技术的新进展。
一、干细胞治疗干细胞疗法是医学界一项非常有前景和前途的疗法。
这种疗法最关键的是能够让身体具备自我修复的能力。
干细胞是一种不分类别的细胞,具有独特的自我复制和分化的能力。
因此,可以用干细胞来替代已受到损伤的细胞,使受损的组织得到恢复。
而这种疗法目前已经成功的用于治疗多种疾病,例如心血管疾病,神经退化性疾病,肺部疾病等。
但是由于使用干细胞疗法还处于试验阶段,所以目前仍需在科学和技术的指导下进行,以确保它的安全性和有效性。
二、基因编辑技术基因编辑技术是针对人类基因组进行修饰和改造的技术。
这项技术的核心是利用基因刀具可以在基因组中精准剪切并替换病变基因。
基因编辑技术的优点在于它可以准确的去除或增加某些基因,从而修复人类生命中出现的各种问题。
例如,可以将基因中的一些错误修正为正常状态,或是增加一些有利于健康的因素。
基因编辑技术可以用于治疗各种疾病,比如癌症,肌萎缩性脊髓侧索硬化症等。
三、人工智能诊疗技术人工智能是目前世界范围内广泛应用的技术。
在医疗领域,人工智能能够帮助医生更准确地对病情进行分析和诊断,也能够为患者提供更好的治疗方案。
当患者的病情得到诊断后,人工智能还能够给出最佳的治疗方案,并给出开药建议。
同时,人工智能的使用也使得医生可以通过更大范围的患者病历信息来获取更快速和更准确的诊疗结果。
在研究心脏病,肝病和癌症等疾病的治疗方案方面,人工智能也发挥着越来越重要的作用。
四、光子切割精准治疗技术光子切割是一项新兴的精准治疗技术,采用物理学原理,实现对体内的细胞组织进行切割。
在这个治疗过程中,利用激光将细胞分离出来,避免损伤周围的健康组织。
光子切割技术在医学界中广泛应用,它不仅能够高精度的切割病灶组织,而且在医疗过程中减少了患者感受到的疼痛。
干细胞在器官移植中的研究进展
干细胞在器官移植中的研究进展随着生物技术的不断发展,干细胞治疗已经成为医学界的一项重要研究领域,尤其是在器官移植方面,干细胞也被逐渐应用于临床实践中。
本篇文章将从以下三个方面来讨论干细胞在器官移植中的研究进展。
一、干细胞在器官移植中的应用随着人口老龄化的越来越显著,器官供给短缺问题日益严重,器官移植成为解决器官需求的重要方式。
干细胞作为一种具有多能性的细胞,可以被应用于器官移植的各个阶段,例如干细胞的扩增培养、干细胞分化以及干细胞前体移植等。
一种关键的研究领域是器官再生,它需要能够恢复失去的组织结构和功能的细胞。
通过将干细胞注入到受损的肝、肺、心脏等器官,可以修复这些器官的损失,并使其恢复正常功能,同时减少捐赠器官对供体的依赖。
这种方法已在实验室中得到了一些成功,并吸引了众多学者的关注,但在临床实践中,仍需要继续研发和改善。
另一个关键的应用领域是器官移植前的器官维持。
器官转运和保存过程中,细胞和组织的缺氧等不利因素对器官的质量造成了很大影响。
这一问题对于肝、肺、心脏等对缺血敏感的器官尤其明显。
通过将干细胞应用于器官冷静保存的过程中,可以保护组织和细胞的完整性和功能,从而提高器官质量和移植成功率。
二、目前的研究进展干细胞在器官移植中的应用还处于研究阶段。
目前的研究重心主要集中于两个方面。
一是研究合适的移植载体,以便将干细胞移植到器官中,并促进干细胞与宿主组织的整合。
目前的载体主要包括生物基质、支架和控释薄膜。
这些载体能够为移植的细胞和生长因子提供支持,并促进组织修复和再生。
二是研究更准确、更稳定、更有效地将干细胞移植到受体体内的技术。
研究人员需要寻找更加准确的方法来将干细胞注入到器官移植的部位,以确保细胞在宿主组织中能够定位到正确的位置。
同时,需要研究与组织工程有关的其他技术,如光造影技术和3D打印技术等。
三、展望和挑战随着干细胞在器官移植中的应用越来越广泛,也将面临许多挑战。
干细胞的应用涉及到许多技术问题,例如细胞扩增和分化、干细胞的注入和移植,以及移植后对组织的监测和评价等。
肝细胞移植治疗肝病的研究进展
肝细胞移植治疗肝病的研究进展肝脏是人体最大的内脏器官之一,其功能极为重要。
肝细胞是肝脏中最基本的细胞,承担着肝脏的生理代谢功能。
然而,由于各种原因,如感染、化学毒物等,肝细胞损伤导致肝病的发生。
在传统的治疗方法中,如药物治疗、手术治疗等,其效果不尽如人意。
而在近年来,肝细胞移植因其独特的优势在治疗肝病中逐步崭露头角。
本文旨在探讨肝细胞移植治疗肝病的研究进展。
一、肝细胞移植的定义肝细胞移植是将健康的肝细胞或肝脏组织移植给患者的治疗方法。
其理论基础在于:正常的肝细胞具有一定的分裂能力,可以与患者的肝细胞进行融合,通过代替患者肝脏中缺失或损伤的功能组织细胞,达到治疗肝病、缓解症状的目的。
二、肝细胞移植治疗的适应症肝脏疾病对肝脏功能造成的不可逆代价十分巨大,治疗难度较大,肝细胞移植治疗的适应症主要包括:1.急性肝功能衰竭:如急性乙型病毒性肝炎引起的急性肝功能衰竭;2.肝硬化:由于慢性肝炎、酒精性肝病等疾病导致的肝功能衰竭;3.肝癌:由肝细胞、胆管上皮细胞瘤等引起的肝脏恶性肿瘤。
三、肝细胞移植治疗的方法肝细胞移植通常采取肝脏切取技术,利用现代生物技术手段将健康的肝细胞组织进行扩增和培养,再通过一定的移植手段移植到患者的肝脏内。
肝移植可以是同种异体移植,也可以是异种移植。
同种异体移植是指将同种动物(如猪)的肝细胞进行移植,而异种移植是将不同种类的动物(如猴子)的肝细胞进行移植。
虽然同种异体移植可能存在移植物排斥等问题,但因为其适应性好、移植后生还率高,在实际应用中具有广泛的应用前景。
四、肝细胞移植治疗的优势相较于传统的治疗方法,肝细胞移植治疗具有许多优势:1.肝细胞移植可以在很短的时间内改善肝功能,显著缓解症状;2.肝细胞移植可以有效地治疗无法通过传统方法治愈的肝脏疾病,提高其治疗效果;3.肝细胞移植是一种无创的治疗方法,具有极低的并发症风险;4.肝细胞移植可以通过良好的生物学技术手段,使得患者的身体排异反应的风险得到极大的降低。
2024肝衰竭诊治的进展与挑战
2024肝衰竭诊治的进展与挑战肝衰竭是一种临床常见的严重肝病,其病死率极高,多年来一直是医学研究的重点。
各国学者不断探索其定义、病因、分类、诊断、治疗及预后判断等方面。
其中,慢加急性肝衰竭(ACLF)作为一种在慢性肝病基础上发生的急性失代偿并伴有器官衰竭的临床综合征,其短期病死率尤为突出。
目前,〃三早一体系〃的全程管理模式已成为肝衰竭治疗的基本策略。
尽管近年来肝衰竭的临床诊疗取得了明显进展,但仍面临诸多挑战,需进一步加强临床和基础研究。
慢加急性肝衰竭诊断标准的争议与共识ACLF是指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能恶化,以肝脏和/或肝外器官衰竭和短期高病死率为主要特征的复杂综合征。
ACLF的定义一直是国内外有争议的问题,全球尚无统一诊断标准。
目前国际上常用的ACLF定义与诊断标准包括:欧洲肝病学会ACLF标准(EASL-ACLF)、中国重型乙型病毒性肝炎研究小组ACLF标准(COSSH-ACLF)、亚太肝病学会专家共识(APASL-ACLF)、北美终末期肝病研究联盟ACLF诊断标准(N ACSELD-A CLF)、美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》和中国肝衰竭诊治指南等。
2022年美国胃肠病学会《慢加急性肝衰竭临床指南》综合APASL x EASL-CLIF X NACSELD,提出具有包容性的定义。
ACLF是发生在伴或不伴肝硬化的慢性肝病基础上的一种具有潜在可逆性的疾病,在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持系统治疗或肝移植的情况下,可导致多器官衰竭,3个月内病死率高。
ACLF通过慢性肝病、胆红素升高和INR延长来识别,肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭支持诊断的建立。
脏器衰竭的严重程度可以采用EASL-CLIF或NACSELD脏器衰竭评分来评估。
我国《肝衰竭诊治指南(2018版)》中将ACLF定义为在慢性肝病基础上,由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征,伴或不伴随肝外器官衰竭。
肝脏移植手术的新技术进展
肝脏移植手术的新技术进展肝脏移植手术是一种术后病人曾经的肝脏被摘除并将新的肝脏移植到病人身体内的手术。
这是一项复杂而重要的临床治疗方法,可以拯救那些因肝脏疾病而面临生命危险的患者。
近年来,肝脏移植手术领域出现了一些新的技术进展,使得手术更加安全和成功。
一、肝脏捐献技术的改进肝脏捐献是肝脏移植手术的关键环节之一。
随着技术的进步,肝脏捐献的方式不再局限于传统的尸体捐献,还出现了活体捐献和脑死亡捐献。
活体捐献是指将健康人体内的一部分肝脏移植给患者,这种方式可以减少等待时间,并提高手术成功率。
而脑死亡捐献是指将脑死亡患者的肝脏移植给需要的患者,这种方式可以扩大供体资源,缩短等待时间。
这些新的肝脏捐献技术使得更多的患者有机会获得合适的肝脏,从而增加了手术的成功率。
二、手术器械的改良随着科技的不断发展,肝脏移植手术所使用的器械也在不断改良和创新。
传统的手术器械有时会给手术带来一些风险和困难,但是现在的器械更加精准、智能化。
例如,利用微创技术进行肝脏移植手术可以减少手术创伤,对患者的身体影响更小,恢复时间也更快。
同时,精确的手术器械也可以帮助医生更好地进行手术操作,提高手术成功率。
三、免疫抑制治疗的改进肝脏移植手术后,患者需要长期服用免疫抑制剂来预防移植排斥反应。
传统的免疫抑制治疗可能带来一些副作用和风险,但是现在的免疫抑制剂越来越安全和有效。
新的免疫抑制剂不仅可以减少免疫功能低下所导致的感染风险,还可以更好地平衡排斥反应和免疫功能,降低手术后并发症的发生率。
四、移植肝功能评估指标的进展在肝脏移植手术前,评估供体和受体的肝功能对手术的成功至关重要。
传统的肝功能指标无法全面准确地评估供体和受体的情况,但新的技术使得肝功能评估更加精确和全面。
例如,利用基因检测技术可以通过检测特定的基因变异来预测手术后的肝脏功能恢复情况,从而更好地选择合适的供体和受体。
总结起来,肝脏移植手术的新技术进展包括肝脏捐献技术的改进、手术器械的改良、免疫抑制治疗的改进以及移植肝功能评估指标的进展。
肝干细胞移植及其应用前景
来研究应重视诱导过程中肝干细胞的关键分子标志
物在基 因、蛋白质水平的改变 ,并进一步发现这种 改变与培养方式的相关性 ,从而选择、改进最适合
促进肝干细胞标志物高表达的培养环境和手段。在
主任 医师 、教授 、博士生导师 ,中华医学会全 国外科学会常委 、 中华医学会全国脾 功能与脾外科学副组长 ,中华医学会广东省外科 学会副主任委员 ,广东 省 “ 五个一科 教兴 医工程” 重点 专科学 术 带头人 ,世 界肝胆胰外科学会资深会员以及国际胃肠外科学会 、门 脉高压症研究会会员
脏疾病患者 至少约 60万人 ,以 20 3 04年为例 ,1 年中仅有约 300例患者有 “ ”接受肝移植 治 0 幸 疗 ,即潜在适合肝移植 的患者中 ,仅有 00 % 的 .4
患者接受肝移植治疗 ,即使在美国,尽管活体肝移
植率已达 3 % ,但每年还有数千人在等待器 官移 0 植中死亡,而等待器 官移植 的患者却 以每年 1% 1 的速度递增。②免疫排斥反应是难以根本解决的问 题: 供体肝和受体存在免疫排斥反应 ,肝移植术后 需长期应用免疫抑制剂 ,使患者免疫力低下 ,易患
度的白蛋白阳性细胞 ,这比之前报道的肝干细胞获
得率提高 3 倍左右。此外 ,提高肝干细胞获得率的 另外一种手段就是由混杂细胞筛选 出纯化的肝干细 胞 ,主要纯化手段包括根据细胞表面标志分选 、根 据细胞功能分选 ,但该类 技术均未 成熟 ,且 耗费 大、效率低 , 不宜推广。
3 2 肝 干细胞移 植存 在 的 问题 .
新 医学 20 0 8年 1 月第 3 1 9卷第 l 期 1
肝 干 细 胞 移 植 及 其 应 用 前 景
中山大学附属第二 医院肝胆外科 ( 1 10 陈积圣 商 昌珍 50 2 )
肝衰竭治疗的最新进展
肝衰竭治疗的最新进展李娜;顾欢;朱英;赵钢【摘要】目前肝衰竭的发病率及死亡率居高不下,肝衰竭仍是严重危害患者健康及生命的重要疾病.一直以来,中国肝衰竭的临床治疗主要依靠单纯药物治疗,随着医疗水平的进步,近年来中国非生物型人工肝技术已得到广泛的临床应用,采用肝移植成功治疗肝衰竭的临床案例也逐渐增多.目前国内外肝衰竭治疗的最新进展主要集中在人工肝、肝移植,本文就肝衰竭的营养支持、病因治疗、并发症的治疗、免疫调节、人工肝、肝移植及干细胞移植对肝衰竭治疗的最新进展做一简要综述.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)016【总页数】5页(P50-54)【关键词】肝衰竭;治疗进展;人工肝;肝移植【作者】李娜;顾欢;朱英;赵钢【作者单位】大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011;大连医科大学附属第一医院辽宁大连 116011【正文语种】中文【中图分类】R575.3肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,以致肝的合成、解毒、排泄及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。
多年来,各国学者不断对肝衰竭诊断、治疗和预后判断等问题进行探索。
2011年,美国肝病学会(AASLD)发布了《急性肝衰竭指南更新》[2]。
2012年,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组对中国的《肝衰竭诊疗指南》进行更新[1]。
2014年,亚太肝脏研究协会(APASL)发布了《慢加急性肝衰竭共识》[3]。
2016年,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组修订了《非生物型人工肝治疗肝衰竭指南》[4]。
2017年欧洲肝病学会(EASL)发布了临床实践指南《急性(暴发性)肝衰竭的管理》[5]。
本文对近年来肝衰竭治疗的最新研究进展做一简要综述。
骨髓干细胞治疗肝病的研究进展
万方数据
・
130・
垦隧趟丝疸壅查!!!!兰!旦
筮垫鲞箜i塑!坐』旦g!生:』!竺垄!!!!!:Y型:丝:塑2:!
4
等[13]将雄性大鼠骨髓中CD29+MSC通过尾静脉 移植入肝纤维化模型雌性大鼠体内,研究结果提 示,MSC在体内可以分化为肝样细胞,并通过减少 胶原沉积来发挥其抗纤维化作用。一般情况下, BMSC对于肝细胞的更新作用很小,但在严重创伤 时,它对肝细胞再生和功能恢复的作用却非常重 要,因为于细胞的增殖发生在肝细胞的增殖能力和 功能受到损害的时侯[1“。所以,几乎所有在体实验 都是细胞植入肝脏损伤的体内后分析再生潜能,通 过体内环境和肝脏本身微环境来促进BMSC向肝 样细胞转化,分化的肝样细胞对损伤肝脏起到一定 的修复作用。但是,许多关于干细胞在体促进肝再 生和向肝分化的研究都是通过异基因移植来完成, 例如人的细胞移植入免疫耐受的鼠类体内,种属间 细胞的相互作用较弱,且这种模型很难反应临床的 真实情况。 在体外诱导剂的作用下,BMSC也可以向肝实 质细胞转化。BMSC体外分化研究主要集中在利用 组合不同生长因子、使用不同的培养基、与肝细胞 或肝非实质细胞共培养以及加入胆汁血清或肝衰 竭患者血清等进行定向诱导。Miyazaki等¨朝在 HGM培养基中加入肝细胞生长因子和表皮生长因 子,将骨髓中表达AFP和c—Met且同时表达HSC 特异性标志CD34、Thy一1及c—kit等的细胞诱导分 化为肝样细胞。Snykers等[1 6]以鸡尾酒方式,并按 时间依次加入成纤维细胞生长因子、肝细胞生长因 子、胰岛素一转铁蛋白一钠一亚硒酸盐、地塞米松,成功 地将BMSC诱导成肝细胞。Lange等n7]用GFP标 记MSC,纤维连接蛋白为底物,加入胎肝细胞共同 培养,流氏细胞仪分离GFP(+)、GFP(一)细胞,RT— PCR发现2周后表达AFP、CKl8、ALB,提示MSC 和胎肝细胞共同培养的微环境不但有利于MSC向 肝细胞的分化扩增,也利于胎肝细胞的分化。但 是,有关干细胞诱导的肝样细胞多是进行表型鉴 定,没有在功能水平进行分析,而肝样细胞的功能 是细胞治疗的前提。 骨髓细胞成分复杂,何种细胞更适合用于肝细 胞再生尚不清楚,但越来越多的研究倾向于 BMMSC,Sato等[181比较了BMMSC、CD34+细胞、 非BMMSC/CD34’细胞三种人骨髓细胞,分别直接 移植到大鼠肝内,检测AFP、AI。B、CKl8、CKl9和 脱唾液酸糖蛋白受体(AGPR)等肝细胞特异性标
肝衰竭治疗新策略——间充质干细胞移植
肝衰竭治疗新策略——间充质干细胞移植朱传龙;张永婷【摘要】肝衰竭是一种严重的临床病症,目前尚缺乏有效治疗,亟待寻找一种新的有效的治疗手段.间充质干细胞,尤其是脐带间充质干细胞,对急性肝功能衰竭具有治疗作用,然而移植后细胞的归巢将影响其治疗效果.文章通过回顾近年来间充质干细胞治疗肝衰竭基础与临床研究成果,提出今后本领域的发展方向,以干细胞归巢为切入点,提高间充质干细胞移植治疗肝衰竭疗效.%Liver failure is a severe clinical syndrome and hitherto lack of effective treatment. Large numbers of studies have shown that mesenchymal stem cells (MSCs),especially umbilical cord MSCs,have a therapeutic effect on acute liver failure. Yet,the homing of MSCs in vivo affects the effectiveness of engraftment. The author presents an overview of the results of recent basic and clini-cal studies on the treatment of liver failure with MSCs and proposes a direction of development in this field,hoping to give some enlight-enment to the postgraduates and clinicians of hepatology.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2018(031)006【总页数】4页(P561-564)【关键词】肝衰竭;间充质干细胞;归巢【作者】朱传龙;张永婷【作者单位】210029 南京,南京医科大学第一附属医院感染内科;210029 南京,南京医科大学第一附属医院感染内科【正文语种】中文【中图分类】R5750 引言肝衰竭是多种因素引起的严重肝损伤,伴有严重肝功能功能障碍或失代偿,从而导致凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等的临床症候群[1]。
造血干细胞移植合并症和并发症
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病 的研究进展
肝小静脉闭塞症发病机制
急性期肝脏体积增大、表面光滑,可见淋巴管扩张和“肝哭泣” 征象。光镜下见中央静脉和小叶下静脉内膜显著肿胀、管腔狭 窄或闭塞,血流受阻, 肝窦明显扩张淤血,伴有不同程度的 肝细胞混浊肿胀、变性和坏死。坏死严重区肝细胞消失, 网 状纤维支架残留、红细胞渗入肝窦和狄氏腔(Disse’s space), 呈典型的出血性坏死改变。 亚急性期肝脏表面呈网状区域性收缩,中央静脉及小叶下静 脉内皮增生、增厚,形成纤维化和管腔狭窄、闭塞。此期仍可 有肝窦扩张、淤血和出血性肝细胞坏死,中央静脉出现纤维化, 尚无假小叶形成。 慢性期肝脏进一步硬化,肝小叶中心区域肝细胞萎缩、网状 支架塌陷及纤维组织增生,可见假小叶形成,最后形成小结节 性肝硬化 部分病例可伴有门静脉纤维化和血栓形成,但主肝 静脉很少受累。
肝小静脉闭塞症鉴别诊断
最易与HOVD混淆的是布-加氏综合征(B-CS),以下几点有助于鉴别:①两 者病因不同:B-CS最常见的原因是血液凝固性增高,如外伤、脱水、妇女 卫生期、感染、腹部肿瘤和重劳后等;而HOVD与服用草药 灌木茶和草茶 等含野百合碱的植物、接受放疗、化疗或免疫抑制药有关。②B-CS的急性 期虽也可有腹胀、肝区疼痛等症状,但很少有发热、呕吐和腹泻等伴随症 状。急性期半数以上伴有下腔静脉高压综合征,如胸腹壁静脉怒张、下肢 水肿、会阴部及下肢浅静脉曲张、足踝部溃疡形成等,而HOVD则无。③ 下腔静脉、肝静脉造影可明确B-CS时主肝静脉和下腔静脉的阻塞部位、程 度、范围和侧支循环形成情况等,HOVD则无阳性发现 ④B超可发现B-CS 时下腔静脉有无狭窄, 闭塞、阻塞程度, 有无血栓形成以及肝内侧支形 成,而HOVD多仅显示肝大,急性期透声性增强, 慢性期回声增强, 增粗, 光点分布不均, 网状回声增强,与B-CS几无区别。⑤肝活检对B-CS和 HOVD最有鉴别意义,B-CS时肝静脉内可有血栓形成,且多在主肝静脉出 口部受累,HOVD则无肝静脉血栓形成, 病变主要累及中央静脉和小叶下 静脉,且为水肿性狭窄或纤维性狭窄。急性HOVD还应与急性肝炎和急性 重型肝炎相鉴别。
人工肝治疗的临床实践与研究进展2024
人工肝治疗的临床实践与研究进展2024肝衰竭是临床常见的因肝功能严重损伤引起的危重症,尤其是急性(亚急性)肝衰竭和慢加急性肝衰竭,病情进展决,病死率高。
人工肝支持系统的基本原理是通过体外机械、理化和生物装置暂时替代肝脏的部分功能,有效清除肝衰竭患者体内有害毒素及炎症介质,补充白蛋白、凝血因子等必需物质,改善紊乱的内环境,从而为肝细胞再生、肝功能恢复或肝移植创造条件。
人工肝的类型可分为非生物型、生物型及混合型。
其中非生物型人工肝(NBAL)近年来无论是设备、治疗模式,还是临床研究等诸多方面均有较多进展,是目前临床应用最为广泛的人工肝类型。
此外,近年来有关生物型人工肝(BAL)涉及的种子细胞、生物反应器等关键技术已取得长足进步,初步呈现出令人期待的前景。
1、NBAL的研究进展随着人工肝技术的不断进步、循证医学证据的不断增加,NBAL在肝衰竭救治中的重要作用越来越受到认可。
我国制定的《人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022年版)》,对千规范、普及该技术,进一步提升肝衰竭的救治水平具有十分重要的意义。
国外学者也逐渐认可人工肝技术的作用,发布了相关专家共识。
我国《肝衰竭诊治指南(2018年版)》对千NBAL尤其是治疗早中期肝衰竭的作用给予了充分肯定。
近年来国外相关肝衰竭临床指南尽管对于人工肝能否改善患者的生存率尚存在争议,推荐意见不尽相同,但多数认为对于患者的生化及炎症指标、肝性脑病严重程度等具有—定的改善作用。
2019年亚太肝病学会更新的慢加急性肝衰竭共识推荐应用血浆置换为主的NBAL。
2023年欧洲肝病学会慢加急性肝衰竭临床指南提出,除临床试验外,不推荐常规使用NBAL或BAL,但也指出白蛋白透析可以改善肝性脑病的严重程度,治疗性血浆置换在急性肝衰竭和慢加急阳干衰竭中具有潜在益处。
上述推荐意见之间的差异,一方面反映出肝衰竭的复杂性以及此类危重症患者要进行高质量临床试验的难度与挑战性;另一方面也反映出东西方有关肝衰竭的诊断标准及人工肝技术的应用情况存在一定的差异。
自体骨髓干细胞移植治疗慢性肝衰竭临床研究
S r 1 9 5 : 1 — 8. u g, 9 4,Байду номын сангаас8 7 2 71
() 3麻醉双腔气管插管 , 保证手术侧肺萎 陷满 意 , 良好 。() 视野 4
完好 的设备及器械 。安全 可靠 的处理肺 血管 , 手术 的照 明非 常
重要 , 单单无 影灯 是不 够 的 , 术者 要带 头灯 , 样 可 以无盲 区 。 这
h rcS r ,9 8 4 3 73 9 T oa ug 19 , 5:3 —3 .
肺癌根治术 的常规手 术入 路 , 它不 影 响手术 的彻 底性 , 有安 且
对 于术 中难点 的处理 J体会 如 下 : 1选 择 正确 的切 口 , () 和肋 问入 路 , 不论是肺 叶切 除 , 还是 全肺切 除 , 最主要 的是安 全 正确 的处理好 肺血管 和 支气管 。上 叶病 变多 选在 第 4肋间 入 路, 下叶病变多选在第 5肋间 , 但从第 4肋 间入路能完成 大部分 肺 叶切 除或全肺切 除术( 临床 实践得 出 ) 2 不 要刻 意追求 切 。( ) 口小 , 口的大小要根 据 患者 的体形 及肥 胖程 度来 定 , 口小 切 切 只是创伤小 的一部 分 , 损伤 肌 肉比伤 口小更 具 有实 际 意义 。 不
( 收稿 日期 :06— 9—2 ) 20 0 7
・
临床 研 究 ・
自体 骨髓 干 细胞 移植 治疗 慢 性 肝 衰 竭 临床 研 究
宁更献 侯 军 良 张新 元 戴二 黑 陈翠 英
肝细胞移植治疗急性肝衰竭的研究进展
都等不到合适的肝脏供体。相 比于全肝移植或半肝移
植 而言 , 理论上 讲 肝 细 胞 移 植 治 疗 急性 肝 衰 竭 有 以下
诸多优势: ①技术简单 , 易操作 , 费用相对低廉 , 且对患
者创伤小; ②一个供肝的细胞可 以应用于多个患者 ; ③ 细胞相对全肝本身排异反应低 , 并且肝细胞通过体外
( 四川大学华西 医院胆道外科 , 四川 成都 6 04 ) 10 1
f 关键词】 肝细胞移植 ; 急性肝衰竭; 临床应用
【 中图分类号】 R 673 5. 【 文献标识码】 B 【 文章编号】 10- 0 (020— 9 3 040 12 1)50 2 5 8
肝细 胞 移 植 ( eaoy rnpati , T ) hpt t t sI ao H x 是将 ee a n tn
排斥反应 ; ④肝细胞可冷冻保存 , 随取随用 ; ⑤可对肝
细 胞进 行基 因修 饰 。 因此 , 细 胞 移 植被 认 为是 对 终 肝 末期 肝脏 疾病 的一 种很有 前景 的治 疗方法 。
谢功能 , 目前用于贮存肝细胞 , 在需要时可及时用于临 床, 但是在解冻复问后肝细胞的功能有一定地下降。
培 养后 减少 了细 胞便 面 的抗 原 性 , 可进 一 步 降 低 免 疫
Br , g n e yS l 等先后用二步胶原酶灌 注法成功分 r ee
离了鼠肝细胞 , 明显提高了细胞产量和成活率 , 以此法
为基 础 的肝细胞 分离技 术 至今 人 在使 用 。离体 的肝细 胞 功能很 快会 降 低 , 因此 需 要 冷 冻保 存 。液 氮低 温保 存 技术 可 以较 长时 间地维持 肝 细胞 的各种 酶 活性 和代
10 8 :2 6—1J 0 ( ) 13 29
急性肝功能衰竭治疗的研究进展
急性肝功能衰竭治疗的研究进展【摘要】急性肝功能衰竭是一种常见但严重的疾病,治疗一直备受关注。
本文主要介绍了急性肝功能衰竭治疗的研究进展。
在药物治疗方面,最新研究成果为患者提供了新的治疗选择。
细胞治疗和外科手术治疗的创新技术也为患者带来了希望。
生物技术的发展为急性肝功能衰竭的治疗提供了前景。
治疗中仍存在挑战,需要跨学科合作共同克服。
未来,急性肝功能衰竭治疗的发展方向将更加多样化和个体化,跨学科合作将发挥更大的作用。
希望通过本文的总结与展望,读者能更深入了解急性肝功能衰竭治疗的现状和未来发展。
【关键词】急性肝功能衰竭,治疗,研究进展,药物治疗,细胞治疗,外科手术治疗,生物技术,挑战,发展方向,跨学科合作1. 引言1.1 急性肝功能衰竭治疗的研究进展概述急性肝功能衰竭是一种严重的肝脏疾病,常常导致严重的合并症和死亡。
随着医学技术的不断进步和研究的深入,对急性肝功能衰竭的治疗也取得了新的突破。
本文将从药物治疗、细胞治疗、外科手术治疗、生物技术等多个角度对急性肝功能衰竭的治疗进行全面探讨,以期能够为临床实践提供更为有效的治疗策略。
本文还将对急性肝功能衰竭治疗中存在的挑战进行分析,并展望了未来的发展方向。
通过本文的阐述,读者将对急性肝功能衰竭的治疗有更深入的了解,为临床实践提供参考。
2. 正文2.1 药物治疗的最新研究成果药物治疗在急性肝功能衰竭中一直是重要的研究领域。
近年来,针对急性肝功能衰竭的药物治疗取得了一些新的进展。
值得关注的成果包括以下几个方面:对肝衰竭患者的治疗策略不断优化。
研究表明,通过个体化的药物治疗方案,可以提高患者的生存率和康复率。
针对不同类型和病因引起的急性肝功能衰竭,医生们可以根据患者的具体情况选择最合适的药物,并进行及时有效的干预,以提高治疗效果。
一些新型药物在急性肝功能衰竭治疗中的研究也取得了一些突破。
某些抗氧化剂在减轻肝细胞氧化损伤方面表现出了较好的效果,有望成为未来急性肝功能衰竭治疗的新选择。
肝衰竭临床治疗中的难点和热点
万方数据
中华肝脏病杂志2012年6fl第20卷第6期Chin J Hepatol,June 2012,V01.20。No.6
工肝治疗后,肝细胞再生依然困难、无法自我恢复的 中晚期肝衰竭患者可选择同种异体原位肝移植。人工 肝联合肝移植提高了移植肝功能的恢复。但是,供肝 来源短缺依然是国际性问题.严重制约了肝移植技术 的推广应用,而活体肝移植面临着传统观念和医学伦 理等方面的问题。移植肝再感染肝炎病毒的预防和治 疗非常重要,通过乙型肝炎免疫球蛋白和核苷(酸) 类药物的应用。肝移植术后乙型肝炎的复发已经降低 至我们可以接受的水平网。此外,AASLD不建议完 全依赖当前可用的预后评分系统预测转归并且确定肝 移植的候选人。因此,晚期肝衰竭患者的肝移植手术 时机判断尚缺乏一个明确的风险预测体系,时机过早 浪费肝源,过迟则失去手术时机或预后不佳。 2.干细胞移植:随着现代医学的进步和干细胞 研究的不断深入,干细胞治疗肝衰竭有可能成为一条 新的途径。现有证据表明,肝干/祖细胞、诱导多能 干细胞以及肝外干细胞均可作为候选移植细胞[10-11]。 骨髓间充质干细胞已在临床上试用,展示出较好的应 用前景“习。但是各种不同来源的干细胞的功能和安全 性等仍须进一步科学客观的评价,干细胞移植治疗肝 衰竭的疗效仍需要经过设计严格的临床试验的验证。
性系统包括分子吸附再循环系统、PI硼触系统等。
此类治疗方法主要替代肝脏的解毒功能,但缺乏补充 蛋白质、凝血因子等肝脏合成功能的替代.疗效受一 定影响。荟萃分析结果显示,分子吸附再循环系统对 降低慢加急性肝衰竭病死率并无益处。 2.生物型和混合型人工肝:随着细胞生物技术、 生物材料等技术的发展,生物型和混合型人工肝逐渐 成为人工肝研究的热点。近年来,国外已有数个生物 型和混合型人工肝系统完成了I期临床试验。在这些 系统中,大多采用中空纤维管型生物反应器,和新鲜 分离或者冻存的原代猪肝细胞及肝细胞系(如C3A)。 Hep孔虹sisc系统已完成Ⅱ/Ⅲ期前瞻性多中心随机 对照临床试验,结果显示该系统能够改善醋氨酚中毒 导致的急性肝衰竭患者的生存率.但C3A细胞致癌 性等问题尚待进一步观察评估。自20世纪90年代起, 浙江大学医学院附属第一医院围绕安全有效的肝细胞 源、高效生物反应器、肝细胞体外大规模培养、混合 型人工肝系统构建与装置研发等关键问题,开展新型 生物型人工肝和混合型人工肝的研究工作,建成了国 内首株具有与原代培养肝细胞类似形态学特征和生物 学功能的人源性永生化肝细胞系HcpLL,建立了肝细 胞大规模转瓶培养、微囊化培养的新技术,研制出新 型微囊悬浮型漏斗形生物反应器,创建了基于无纺布 生物反应器,原代肝细胞的新型全血灌流式生物型人 工肝,和基于微囊悬浮型漏斗形生物反应器、永生化 肝细胞的新型生物型人工肝,并经大动物试验证实了 其治疗急性肝衰竭的确切疗效闭。 三、肝移植和千细胞移植 1.肝移植:肝移植是治疗肝衰竭最有效的方法。 国内经过30余年的发展。在肝移植数量和质量方面 接近甚至有些方面赶超欧美发达国家。据中国肝移 植注册统计结果显示,我国大陆肝移植数9118例中, 总体1年、3年和5年生存率分别达84%、800/o和 76%。我国《【肝衰竭诊疗指南》推荐经积极内科和入
肝衰竭的治疗进展
㊃消化专栏㊃[收稿日期]2023-03-20[基金项目]重庆市科卫联合医学科研项目(2019Z D X M 004)[作者简介]王粤(1998-),女,重庆合川人,重庆医科大学附属第一医院医师,医学学士,从事传染病学研究㊂肝衰竭的治疗进展王 粤(综述),辛小娟(审校)(重庆医科大学附属第一医院感染科,重庆400016) [摘要] 肝衰竭是由各种病因导致的肝功能严重损害,可出现肝性脑病㊁肝肾综合征等并发症,病情危重,病死率极高㊂乙型肝炎病毒感染是我国肝衰竭患者最常见的病因,最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭㊂目前对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏㊁价格高昂等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,针对肝衰竭的其他治疗方法包括病因治疗㊁一般支持治疗㊁并发症的治疗等也很重要㊂本文将对肝衰竭的治疗进行探讨,以期对临床工作提供参考㊂[关键词] 肝功能衰竭;肝移植;肝,人工 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2024.02.011 [中图分类号] R 575.3 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2024)02-0183-08肝衰竭是肝炎病毒㊁药物㊁酒精㊁自身免疫性肝病㊁肝豆状核变性等多种原因引起肝脏解毒㊁合成㊁代谢和生物转化功能严重损害,其主要表现包括黄疸㊁肝性脑病(h e p a t i c e n c e p h a l o p a t h y ,H E )㊁凝血功能障碍㊁肝肾综合征(h e p a t o r e n a l s yn d r o m e ,H R S )等,病情危重,病死率极高㊂引起肝衰竭的病因在不同地区有明显差异,在欧洲和北美以酒精㊁药物为主,在亚太和非洲地区以乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sB v i r u s ,H B V )为主㊂H B V 在我国中度流行,是我国肝衰竭患者最常见的病因(66.24%),最常导致的肝衰竭类型是慢加急性肝衰竭(a c u t e -o n -c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,A C L F )[1-2]㊂目前,对肝衰竭进行综合治疗可改善患者预后,本文旨在对其治疗进展作一简要综述,希望能对患者的管理提供参考㊂1 肝移植目前,肝移植仍是治疗肝衰竭患者最有效的方法㊂根据中国肝移植登记中心数据库,肝衰竭患者在肝移植术后1年㊁3年和5年的移植物存活率分别为83.9%㊁79.4%和75.4%,且患者生存率分别为84.7%㊁80.3%和76.4%㊂A C L F 患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为86.6%和82.7%,慢性肝衰竭(c h r o n i c l i v e r f a i l u r e ,C L F )患者肝移植术后90d 和1年生存率分别为92.5%和90.0%[2]㊂评估肝衰竭患者病情严重程度和确定肝移植优先级的主要依据是终末期肝病模型(m o d e lf o re n d -s t a ge l i v e r d i s e a s e ,M E L D )评分,评分为15~40分是肝移植治疗的最佳适应证㊂A C L F 患者的 移植窗口期 很短,短期病死率高,器官衰竭的发生对其预后的预测非常重要[1]㊂对于A C L F 患者,慢性肝衰竭联盟A C L F (c h r o n i c l i v e r f a i l u r e -c o n s o r t i u mA C L F ,C L I F -CA C L F )评分比M E L D 评分更能预测生存率㊂在C L I F -C A C L F 评分系统中,A C L F2~3级(2个及以上肝外器官衰竭)患者需优先考虑肝移植,并建议在诊断A C L F 后3~7d 行肝移植术[2]㊂Z h a n g 等[3]研究发现,对登记于肝移植等待名单中的C L I F -CA C L F3级患者,无论供体器官质量如何,在登记后第1周内行肝移植术患者的1年生存率显著高于在名单中再多等待1d 行肝移植术的患者(P <0.001)㊂该研究强调了早期进行肝移植,而非等待最佳的供体器官或衰竭器官数量的改善,可最大限度地提高A C L F3级患者的生存率㊂此外,还有研究使用中国重型乙型肝炎研究组A C L F (C h i n e s e G r o u p o n t h e S t u d y o f S e v e r e H e pa t i t i s B -A C L F ,C O S S H -A C L F )评分系统对H B V 相关A C L F (H B V -r e l a t e d A C L F ,H B V -A C L F )患者进行分级,发现在诊断后第3~7天A C L F 2级或3级和诊断最初A C L F 3级的患者中,接受肝移植者28d 生存率为93.3%,未接受肝移植者为6.8%(P <0.001)[4]㊂然而,在诊断后第3~7天A C L F 0级或1级的患者中,行肝移植者的28d㊃381㊃第45卷第2期2024年2月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .45 N o .2F e b . 2024存活率为100%,未行肝移植者为91.5%(P= 0.236)㊂该研究发现,在H B V-A C L F患者诊断后第3~7天重新评估C O S S H-A C L F分级可指示紧急肝移植的情况,这对H B V-A C L F的肝移植治疗具有指导意义㊂因此可以认为,在患者入院明确诊断A C L F后3~7d内应评估病情严重程度,通过C O S S H-A C L F评分系统对H B V-A C L F进行分级,或通过C L I F-CA C L F评分系统对非H B V所致的A C L F进行分级,做出是否需行肝移植的治疗决策,对需行肝移植的患者,早期肝移植可能会最大程度地提高其生存率㊂W a c k e n t h a l e r等[5]研究通过分析肝移植前行腹部增强计算机断层扫描(c o m p u t e d t o m o g r a p h y, C T)的C L I F-C A C L F3级患者,根据脾肿大(5分)㊁肝萎缩(5分)和腔静脉直径比<0.2(12分)提出一个简单的预后评分,将患者分为高危组(评分> 10分)和低危组(评分ɤ10分),1年生存率分别为27%和67%(P<0.001)㊂该研究表明肝移植前的腹部增强C T可预测A C L F3级患者移植后的1年生存率,对肝移植患者的选择具有显著意义,特别是预后不确定的患者㊂P i c a r d等[6]研究发现44%登记于高紧急肝移植名单的急性肝衰竭(a c u t e l i v e r f a i l u r e,A L F)患者进行了经颅多普勒(t r a n s c r a n i a l d o p p l e r,T C D)检查,他们的肝脏和肝外器官衰竭更严重,其中51%的患者T C D异常(即搏动指数> 1.2)㊂与T C D正常患者相比,T C D异常患者发生颅内高压更频繁(45.8%v s.13.0%,P=0.02),需要镇静剂和去甲肾上腺素的加量也更频繁㊂该研究提出T C D在高紧急肝移植名单的A L F患者中可作为检测和管理颅内高压有效且无创的工具,并指导肝移植术后镇静剂的停用㊂总之,肝移植时机评估㊁患者筛选及术后管理等问题尚未完全解决,还需更多研究来提高肝衰竭患者肝移植术后的生存率㊂目前,由于供肝资源稀缺㊁费用高昂㊁术后需长期服用抗排斥药,肝移植在临床中的应用较为有限㊂2人工肝治疗人工肝支持系统是通过一个机械㊁理化和生物装置,清除体内胆红素㊁氨㊁炎性介质等有害物质,补充凝血因子等必需成分,暂时替代部分肝功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或作为肝移植前的桥梁,分为非生物型㊁生物型和混合型三种㊂非生物型人工肝(n o n-b i o a r t i f i c i a l l i v e r,N B A L)已广泛应用于临床,对肝衰竭患者有一定疗效㊂M a i w a l l 等[7]研究发现血浆置换(p l a s m a e x c h a n g e,P E)能改善A C L F患者的全身炎症反应,延缓多器官功能衰竭的发展㊂与分级血浆分离和吸附相比,P E提供了显著的生存获益,且不良反应更少,可能是A C L F 患者首选的N B A L㊂C h e n等[8]一项多中心前瞻性研究表明,基于P E的N B A L可显著改善H B V-A C L F患者短期(28d㊁90d和1年)结局,对于C L I F-C A C L F2级或M E L D评分为30~40分的患者可能获益更大,从而减少患者对肝移植的依赖㊂此外,增加P E的频率可能为H B V-A C L F提供更大的益处㊂上述两项研究均表明P E能改善A C L F患者生存率,但有研究发现,与单一双重血浆分子吸附系统相比,双重血浆分子吸附系统序贯P E能更有效地改善A C L F患者的肝功能,然而在改善患者生存率方面没有优势,故仍需进一步研究以明确P E 治疗的生存获益[9]㊂T a k i k a w a等[10]新开发出一个在线连续血液透析滤过系统并应用于A L F患者,8例患者中有7例(87.5%)在10d内恢复意识,在统计学上高于历史对照组(47.1%)㊂这表示与现有的血浆净化治疗相比,新开发的系统在恢复A L F患者的意识方面有显著的疗效,并显示出极佳的治疗安全性㊂L i等[11]发现在行肝移植术的H B V-A C L F患者中,接受N B A L治疗患者的肝移植术后4周和12周生存率明显高于未接受N B A L治疗患者(91.7%v s.80.7%,87.2%v s.73.7%,P<0.05),多变量回归分析显示,术前N B A L治疗是降低患者肝移植术后4周死亡率的独立保护因素㊂该研究表明术前N B A L治疗联合肝移植有效提高了H B V-A C L F患者肝移植术后的短期生存率,且N B A L安全有效地延长了肝脏捐献㊁术中失血和术后恢复的等待时间,未来还需要进行前瞻性大样本随机对照试验来进一步验证N B A L对肝衰竭患者肝移植术后的有益作用㊂N B A L在肝衰竭患者的治疗中具有良好的应用前景,目前还需要更多研究来明确不同N B A L模式对肝衰竭患者疗效㊁生存率的影响,以更好地指导临床工作㊂生物型人工肝(b i o a r t i f i c i a l l i v e r,B A L)是通过体外肝细胞来替代肝脏解毒㊁合成㊁代谢㊁生物转化功能的人工肝支持系统,混合型人工肝是将N B A L 与B A L两者相结合的人工肝支持系统㊂B A L和混合型人工肝尚未应用于临床,主要存在肝细胞来源和生物反应器方面的问题㊂近年来,体外肝细胞的主要来源包括人原代肝细胞㊁猪肝细胞㊁人肝癌细胞㊃481㊃河北医科大学学报第45卷第2期系㊁永生化人肝细胞系和人多能干细胞㊂人原代肝细胞受限于器官来源,难以获得足够数量的细胞应用于B A L㊂猪肝细胞存在潜在的安全性问题,包括异种免疫排斥反应和动物源性病毒感染㊂人肝癌细胞系和永生化人肝细胞系的优势是能在体外无限增殖,但它们的功能严重受损,且有潜在的致瘤风险,这限制了它们应用于临床[12]㊂人胚胎干细胞或诱导多能干细胞衍生的肝细胞样细胞在临床的应用受到完全分化细胞产量低㊁小规模培养㊁收获困难和免疫移植排斥的限制㊂为解决这些缺点,X i e等[13]利用藻酸盐微囊开发出一个新的三维分化系统,用于诱导人胚胎干细胞向肝细胞样细胞分化,且能保护细胞免受病毒感染,该系统培养出的肝细胞样细胞能代谢吲哚菁绿㊁有更好的氨清除能力,细胞成熟度和功能均优于二维培养㊂B A L的临床应用还受限于缺乏适当的生物反应器㊂近年来,W e n g等[14]使用纤维支架生物反应器对原代猪肝细胞进行高密度㊁三维培养,构建出B A L,将其应用于A L F猪模型中,能增强肝再生,减轻全身炎症反应和肝外器官(肾㊁脑)的损伤,从而延长生存期,可能是A L F患者潜在的治疗方法㊂开发新型生物反应器,需重点关注其细胞培养㊁保持细胞存活和功能的能力,以更好实现细胞与生物反应器之间的相容㊂B A L和混合型人工肝因有体外肝细胞的参与,不仅能清除有毒物质,还可提供合成㊁代谢和生物转化的肝脏功能,如能攻克肝细胞来源㊁生物反应器方面的难题,有望在未来取代N B A L,改善患者预后㊂3肝细胞移植(h e p a t o c y t e t r a n s p l a n t a t i o n,H T)和干细胞移植肝细胞/干细胞移植是将肝细胞/干细胞植入体内,以恢复或重建肝脏功能的治疗方式㊂H T的细胞来源通常是不适合移植的人体肝脏,肝细胞主要通过门静脉内㊁脾内或腹腔内注射的方式植入机体㊂目前,H T的临床安全性和短期疗效已得到广泛证实,然而还需解决诸如分离肝细胞的活力和/或功能降低㊁细胞移植不足和缺乏长期疗效等问题,以使H T能更广泛地应用于临床[15]㊂S h i b u y a等[15]分离小鼠肝细胞并通过悬滴法形成肝细胞球状体(h e p a t o c y t e s p h e r o i d s,H S s),H S s显示出白蛋白㊁鸟氨酸氨甲酰基转移酶㊁葡萄糖-6-磷酸㊁α-1-抗胰蛋白酶㊁低密度脂蛋白受体㊁凝血因子和载脂蛋白E (a p o l i p o p r o t e i nE,A p o E)的信使核糖核酸表达显著高于二维培养的肝细胞㊂H S s(3.6ˑ106个细胞)或单个肝细胞(3.6ˑ106个细胞)通过门静脉移植到A p o E敲除小鼠的肝脏中,H S s移植后小鼠的血清A p o E浓度高于单个H T后小鼠,但差异无统计学意义㊂该研究表明H S s是一个潜在的单个肝细胞替代物,并可应用于H T,但还需更多的研究进一步明确H S s移植和单个H T之间的差异㊂干细胞是一类具有自我复制㊁高度增殖㊁多向分化潜能的细胞,可通过静脉内㊁门静脉内㊁腹腔内注射等途径植入机体,在肝衰竭(尤其是A L F)中的应用是当前重要的研究领域㊂间充质干细胞(m e s e n c h y m a l s t e mc e l l s,M S C s)由于其资源丰富㊁免疫原性低㊁无伦理学限制等优势而被广泛用于研究,其通过分化成肝细胞样细胞㊁调节免疫细胞和分泌治疗因子以发挥有效治疗A L F的作用,但M S C s 在A L F中的应用还需要进一步研究和优化[16]㊂肝细胞核因子4α(h e p a t o c y t e n u c l e a rf a c t o r4α, H N F4α)是核转录因子家族的一员,对于维持肝细胞特性和恢复肝功能至关重要[17]㊂人脐带间充质干细胞(h u m a nu m b i l i c a l c o r d M S C s,h UM S C s)易于获取,具有高度增殖㊁分化潜能,被认为是优良的遗传载体㊂Y u等[17]成功构建了过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,H N F4α-h UM S C s)和无过表达H N F4α的h UM S C s(h UM S C s w i t h o u t o v e r e x p r e s s i o n o f H N F4α,C O N-h UM S C s),用H N F4α-h UM S C s处理的A L F小鼠中丙氨酸转氨酶㊁天冬氨酸转氨酶㊁肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素1β的血清浓度显著低于用C O N-h UM S C s处理者,且H N F4α-h UM S C s 疗法较C O N-h UM S C s疗法能显著减少A L F小鼠肝组织的坏死面积㊂总之,H N F4α-h UM S C s对A L F的疗效明显优于C O N-h UM S C s,为A L F的治疗提供了新思路㊂干细胞移植不受肝脏资源稀缺的影响,细胞来源广泛,在肝衰竭的治疗中具有良好的应用前景㊂此外,还有研究将肝细胞和干细胞进行联合移植㊂Y a m a n a等[18]将肝细胞和脂肪干细胞联合移植到同系先天性无白蛋白大鼠的肾包膜下或门静脉内,结果显示这两个移植部位的联合移植组中血清白蛋白水平均显著高于单一H T组(P<0.001),在肾包膜下模型中还发现肝细胞和脂肪干细胞的临近是发挥这种作用必需的条件㊂该研究表明肝细胞和脂肪干细胞联合移植可改善移植肝细胞的植入,这种效应可能是基于脂肪干细胞分泌的关键因子,如㊃581㊃河北医科大学学报第45卷第2期肝细胞生长因子,血管内皮生长因子和白细胞介素6㊂肝细胞和干细胞联合移植可能比单一细胞移植对肝衰竭的治疗更有效,未来需要更多研究以进一步明确㊂4其他治疗方法4.1病因治疗4.1.1 H B V 对于H B V相关肝衰竭患者,应予以核苷(酸)类似物抗病毒治疗,能显著抑制病毒复制㊁具有高耐药基因屏障的恩替卡韦(e n t e c a v i r,E T V)㊁富马酸替诺福韦酯(t e n o f o v i rd i s o p r o x i l f u m a r a t e, T D F)和富马酸丙酚替诺福韦(t e n o f o v i r a l a f e n a m i d e f u m a r a t e,T A F)被推荐为抗H B V的一线治疗药物[19]㊂目前,E T V㊁T D F和T A F三者在H B V-A C L F患者中的疗效比较尚存在争议㊂彭文婷等[20]研究发现T A F与E T V在改善H B V-A C L F 患者肝功能和降低病毒载量方面疗效一致,但T A F 对肾功能的保护更具优势,且可降低肝衰竭前期患者的肝移植率㊁病死率㊂H o s s a i n等[21]一项前瞻性研究发现接受T D F治疗的H B V-A C L F患者3个月生存率显著高于接受E T V治疗的患者,提示T D F治疗H B V-A C L F的近期疗效优于E T V㊂然而,L i等[19]前瞻性研究发现接受T A F㊁T D F和E T V治疗的H B V-A C L F第4周时在病毒学和生化应答方面显示出相似的有效性,且非肝移植患者的48周生存率也相似,表明三者治疗H B V-A C L F 的近期疗效㊁远期疗效和安全性均无明显差异㊂因此,E T V㊁T D F和T A F在H B V相关肝衰竭中的疗效和安全性是否存在差异还需更多的大型多中心前瞻性研究来进行评估,以更好地选择抗病毒药物㊂4.1.2药物怀疑因药物导致的肝衰竭,需追溯近半年内服用的任何处方药㊁非处方药㊁中草药㊁毒品等药物的相关信息,并立即停用所有可疑药物㊂在对乙酰氨基酚(a c e t a m i n o p h e n,A P A P)相关A L F 的治疗中,N-乙酰半胱氨酸(N-a c e t y l c y s t e i n e, N A C)通过补充谷胱甘肽储存㊁增加氧输送和消耗㊁减少炎症细胞因子的产生而延缓肝损伤,已被证明是安全有效的㊂因A P A P相关A L F表现为超急性肝损伤模式,并可能在72h内迅速进展至死亡,故在确诊或疑似A P A P相关A L F患者中应立即予以N A C,美国肝病研究协会认为即使在摄入A P A P后48h或更长时间给药亦有效[22]㊂然而,N A C在非A P A P相关A L F治疗中的生存获益仍存在争议,因N A C有极佳的安全性,可以考虑在非A P A P相关A L F患者中使用N A C[22],但还需更多研究来明确其是否能改善生存率㊂4.1.3酒精当酒精性肝炎(a l c o h o l i ch e p a t i t i s,A H)处理不当,病情进一步进展,可能会导致A C L F㊂A H的首要治疗方法是戒酒,不管病情严重程度如何,都应辅助患者完全戒酒㊂重症A H患者除了戒酒外,其一线治疗药物为糖皮质激素(g l u c o c o r t i c o i d s,G C s),首选泼尼松龙,且应注意以下几点:①患者食欲可,肾功能良好,无激素使用禁忌症;②选择冲击疗法(M a d d r e y判别函数ȡ32分,起始剂量ȡ80m g/d泼尼松龙);③及时进行疗效评估;④预防激素不良反应[23]㊂此外,抗氧化治疗在A H的治疗中具有理论意义㊂N A C能限制氧化应激,被用于重症A H的研究,虽然N A C较标准药物并没有明显改善重症A H患者生存率,但法国一项多中心研究发现N A C联合泼尼松龙能显著降低患者病死率和感染㊁H R S的发病率[24]㊂因此,抗氧化的N A C与G C s联合使用可能是治疗A H的良好方案㊂4.1.4自身免疫性肝病自身免疫性肝病是指由自身免疫系统的异常激活所致的一类肝脏疾病,主要包括自身免疫性肝炎(a u t o i mm u n eh e p a t i t i s, A I H)㊁原发性胆汁性胆管炎(p r i m a r y b i l i a r y c h o l a n g i t i s,P B C)和原发性硬化性胆管炎(p r i m a r y s c l e r o s i n g c h o l a n g i t i s,P S C)[25]㊂在急性或慢性A I H中,可使用G C s单药或G C s联合硫唑嘌呤(a z a t h i o p r i n e,A Z A)治疗,如果诱导缓解完成,G C s 应逐渐减少至有效的最低剂量或停药,继续A Z A 联合低剂量G C s或A Z A单药维持治疗㊂对于急性重度A I H,由于A Z A有潜在的肝毒性,应选择大剂量G C s单药治疗[26]㊂P B C的一线治疗药物为熊去氧胆酸(u r s o d e o x y c h o l i c a c i d,U D C A),其不仅能改善患者的生化指标,还能延缓组织学进展㊁提高非肝移植生存率[25]㊂在U D C A不完全应答患者中,奥贝胆酸显示出约50%的治疗应答,此外,在U D C A 的基础上加用苯扎贝特可显著延缓P B C的自然病程,改善非肝移植生存率[26]㊂目前尚无药物治疗可以延缓P S C的病情进展,且高剂量的U D C A有增加P S C患者不良结局的风险[26-27]㊂4.2一般支持治疗肝衰竭患者病情严重,应加强监护,动态评估,予以支持治疗㊂患者因肝功能严重受损,常易引起凝血功能障碍㊁低蛋白血症㊁电解质紊乱等,需根据具体病情予以不同类型的护肝药物,以减轻肝组织损害,促进肝细胞修复及再生㊂此外,㊃681㊃河北医科大学学报第45卷第2期输注冰冻血浆㊁冷沉淀以改善凝血功能,纠正低蛋白血症和维持水电解质平衡也是重要的治疗措施㊂营养不良的问题在肝衰竭患者中较常见,高达80%的重度肝衰竭患者会发生营养不良,其与患者生活质量下降㊁病死率增加相关[28]㊂因此,对于营养不良的肝衰竭患者需进行营养支持,推荐热量摄入至少为30k c a l㊃k g-1㊃d-1,蛋白质或氨基酸摄入量维持在1.2~1.5g㊃k g-1㊃d-1,还应预防低血糖发生,并补充维生素㊁微量元素锌㊂此外,为保证营养消耗与供应平衡,可在夜间进食碳水化合物或支链氨基酸以缩短禁食时长[29]㊂4.3并发症的治疗4.3.1 H E H E在A C L F患者中是常见的,且与全身炎症㊁多器官功能衰竭㊁肝功能差和高病死率独立相关[30]㊂对于隐性H E患者可考虑使用乳果糖治疗,这能改善认知和生活质量评分,且需在6个月内监测患者是否会发生显性H E㊂乳果糖和乳糖醇被推荐作为治疗显性H E的一线药物,也能预防显性H E复发[31]㊂F u等[32]一项纳入了7项随机对照试验数据的荟萃分析显示,与单用乳果糖相比,乳果糖联合利福昔明治疗H E患者可增加有效率,并降低死亡风险㊂L-鸟氨酸L-门冬氨酸不仅能降低血清氨,还可使显性H E患者更快恢复并缩短住院时间㊂由于锌是氮代谢的辅助因子,锌制剂可能有益于H E合并缺锌的患者,但不应作为单药治疗[31]㊂此外,补充支链氨基酸能降低脑血氨水平,并改善H E患者的精神状态及预后[29]㊂聚乙二醇3350有快速导泻的作用,A h m e d等[33]研究发现,该药可使H E早期持续消退,并改善28d生存率,对A C L F 并发急性H E的患者安全且合适㊂4.3.2感染感染以自发性细菌性腹膜炎㊁尿路感染和肺部感染较常见,病原体以细菌为主,真菌很少见㊂细菌感染(b a c t e r i a l i n f e c t i o n s,B I s)作为A C L F 的诱因和常见并发症,会使A C L F患者的临床病程恶化,导致不良预后㊂L i u等[34]通过对H B V-A C L F 患者进行回顾性研究,发现B I s的发生率与A C L F 分级(P=0.003)和临床病程(P=0.003)呈正相关,存在B I s患者的90d无移植生存率低于无B I s 患者(P<0.001)㊂与未预防性使用抗生素的患者相比,预防性使用抗生素的患者B I s发生率更低,无移植生存率更高(P=0.046)㊂第三代头孢菌素与其他抗生素之间的疗效差异无统计学意义(P= 0.108),因此被确认可用作预防性抗生素㊂I g n a 等[35]研究发现,可溶性白细胞分化抗原14亚型ȡ2300n g/L和降钙素原ȡ0.9μg/L可作为早期诊断肝硬化合并A C L F患者感染发生的无创工具,以降低住院期间的病死率㊂评估所有入院的肝硬化合并A C L F患者感染发生情况及早期抗感染是治疗成功和逆转A C L F的关键㊂4.3.3出血门静脉高压性出血者,治疗首选生长抑素类似物或特利加压素以降低门静脉压力,加用质子泵抑制剂抑制胃酸分泌㊂对食管胃底静脉曲张出血者,治疗方法除药物外,还包括三腔管压迫㊁内镜下止血㊁经颈静脉肝内门体分流术㊂T r e b i c k a 等[36]研究发现,A C L F是急性静脉曲张出血患者再出血和死亡的独立预测因素,预先(早期)行经颈静脉肝内门体分流术可以提高A C L F伴急性静脉曲张出血患者的生存率㊂4.3.4H R S-急性肾损伤(H R S-a c u t e k i d n e yi n j u r y,H R S-A K I) H R S-A K I常见于A C L F,血管收缩剂(尤其是特利加压素)和白蛋白是H R S-A K I 的推荐治疗药物㊂K u l k a r n i等[37]前瞻性入组了116例接受特利加压素治疗的A C L F并发H R S-A K I患者,65%的患者对特利加压素有反应,整个队列患者的90d无移植生存率为57.8%(67/116)㊂21%的患者出现特利加压素相关的不良反应,这些患者的90d无移植生存率仅为1/3㊂该研究发现存在特利加压素相关不良事件的A C L F患者预后不良,特利加压素无应答可预测A C L F并发H R S-A K I患者的病死率㊂W o n g等[38]一项双盲安慰剂对照试验将A C L F并发H R S-A K I患者随机分配至特利加压素组或安慰剂组(2组均含白蛋白),通过C L I F-CA C L F评分系统进行A C L F分级,发现特利加压素组A C L F1~2级患者呼吸衰竭(r e s p i r a t o r y f a i l u r e,R F)的发生率为9.4%,A C L F3级患者R F的发生率为30%(P<0.001)㊂在安慰剂组中没有观察到这种差异㊂在A C L F3级患者中,特利加压素组与安慰剂组的R F发生率差异有统计学意义(P=0.01)㊂特利加压素组和安慰剂组A C L F1~2级患者的90d生存率相似(分别为55.5%和56.6%),但A C L F3级患者的90d生存率较低(27.55%v s.50.0%,P=0.122),主要与R F相关㊂因此,A C L F3级并发H R S-A K I患者应慎用特利加压素㊂4.4肠道微生态治疗肝脏和肠道的生理和解剖关系密切,大多数肝损伤会破坏肠道屏障和肠-肝轴的稳态,肠道屏障的破坏反过来又会使微生物及其代谢产物进入肝门静脉循环,加重肝损伤,最终引㊃781㊃河北医科大学学报第45卷第2期起内毒素血症和全身炎症㊂肠道菌群失调的程度与肝损害的严重程度有关㊂益生菌可以抑制病原菌生长,减少细菌移位,增加微生物多样性,并改善肝功能和宿主的免疫及代谢功能㊂近年来,很多研究将益生菌应用于A L F,发现青春双歧杆菌C GM C C 15058㊁瑞士乳杆菌R0052㊁罗伊氏乳杆菌D S M17938㊁长双歧杆菌R0175均能在A L F大鼠模型中起到减轻肝损伤的作用,都是具有治疗A L F前景的益生菌[39]㊂Z h u g e等[40]认为直接口服益生菌具有一定缺陷,比如胃肠道中的消化液㊁酶和胆盐会使益生菌的活力降低,因此他们使用藻酸盐-果胶微凝胶来封装唾液乳杆菌L I01㊂结果发现,微凝胶封装的L I01通过减轻炎症反应㊁保护肠道屏障功能以有效减轻肝损伤,并显著提高A L F大鼠的生存率㊂此外,与游离L I01相比,微凝胶封装的L I01能免受胃肠道恶劣环境的影响,并在抗炎细胞因子的上调和黏液保护方面表现更优㊂目前益生菌种类很多,疗效各异,仍存在一些局限性,未能应用于临床中A L F的治疗,随科学研究的不断发展,未来可能是A L F治疗的新方法㊂4.5免疫调节治疗系统性免疫反应的激活和系统性炎症被广泛认为是肝衰竭发病的关键,这使得免疫调节药物的应用具有一定的理论基础[41]㊂G C s能迅速抑制过度的免疫和炎症反应,被应用于肝衰竭治疗已有多年,其可行性仍未达成一致㊂J i a 等[42]一项前瞻性多中心试验表明,对于H B V-A C L F患者,在标准治疗基础上加用甲泼尼龙[1.5m g㊃k g-1㊃d-1(第1~3天)㊁1m g㊃k g-1㊃d-1(第4~5天)和0.5m g㊃k g-1㊃d-1(第6~7天)]静脉滴注7d的方案可提高患者6个月生存率,且H B V脱氧核糖核酸的复制水平未见明显差异㊂G C s理论上能在A C L F的早期阶段控制过度的系统性炎症,在晚期阶段加重免疫瘫痪,虽有研究发现G C s未改善H B V-A C L F患者生存率,但总的来说,在核苷(酸)类似物作为H B V-A C L F的基础治疗上,加用低剂量㊁短期G C s对早期H B V-A C L F 患者是安全有效的[41]㊂胸腺肽α1是一种免疫调节多肽,能发挥免疫增强作用,并降低感染发生的风险,大多研究表明将其应用于肝衰竭患者的治疗可改善预后㊂C h e n等[43]一项随机对照临床试验显示,对于H B V-A C L F患者,在标准药物治疗基础上加用胸腺肽α1,能显著提高90d无肝移植生存率,且H E和感染的发生率明显降低,提示胸腺肽α1治疗H B V-A C L F患者是安全而有效的㊂粒细胞集落刺激因子也具有免疫调节作用,但相关研究对其应用于A C L F的生存获益方面存在争议㊂T o n g等[44]一项大型随机对照试验表明粒细胞集落刺激因子治疗为H B V-A C L F患者提供了生存获益,且能促进单核细胞的抗炎/促修复表型(M2样)转变,可能有助于A C L F的恢复㊂然而,E n g e l m a n n等[45]一项多中心对照试验显示,粒细胞集落刺激因子对A C L F 患者没有重要的有益影响,不应作为A C L F的标准治疗㊂这两项临床试验的结论完全相反,粒细胞集落刺激因子在A C L F中的治疗作用尚未明确,仍需进一步研究㊂5结语肝衰竭患者病情危重,病死率极高,及时进行综合治疗有利于改善患者预后㊂目前,对于肝衰竭患者最有效的治疗方法仍为肝移植,但其应用因供肝资源匮乏等因素受到一定的限制㊂近年来,人工肝㊁肝细胞移植和干细胞移植等新型治疗方式已成为当前研究的热点,如能解决应用安全性㊁生物工程技术㊁医学伦理等方面的问题,有望未来在临床中实现广泛应用,以提高患者生存率,改善生存质量㊂[参考文献][1] L iX,Z h a n g L,P uC,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i nA c u t e-o n-C h r o n i c l i v e r f a i l u r e:T i m i n g o f t r a n s p l a n t a t i o na n ds e l e c t i o no f p a t i e n t p o p u l a t i o n[J].F r o n t M e d(L a u s a n n e),2022,9:1030336.[2] L i n g S,J i a n g G,Q u eQ,e t a l.L i v e r t r a n s p l a n t a t i o n i n p a t i e n t sw i t h l i v e r f a i l u r e:T w e n t yy e a r s o f e x p e r i e n c e f r o m C h i n a[J].L i v e r I n t,2022,42(9):2110-2116.[3] Z h a n g S,S u e n S C,G o n g C L,e ta l.E a r l y t r a n s p l a n t a t i o nm a x i m i z e ss u r v i v a l i ns e v e r ea c u t e-o n-c h r o n i cl i v e rf a i l u r e:R e s u l t s o f a M a r k o vd e c i s i o n p r o c e s sm o d e l[J].J H E P R e p,2021,3(6):100367.[4] Z h a n g X,Y i n g Y,Z h o u P,e ta l.A s t e p w i s ee v a l u a t i o no fh e p a t i t i s B v i r u s-r e l a t e d a c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e t oo p t i m i z e t h ei n d i c a t i o nf o ru r g e n tl i v e rt r a n s p l a n t a t i o n[J].D i g D i s S c i,2021,66(1):284-295.[5] W a c k e n t h a l e rA,M o l ièr eS,A r t z n e r T,e ta l.P r e-o p e r a t i v eC Ts c a nh e l p s p r e d i c t o u t c o m ea f t e r l i v e r t r a n s p l a n t a t i o nf o ra c u t e-o n-c h r o n i c g r a d e3l i v e r f a i l u r e[J].E u rR a d i o l,2022,32(1):12-21.[6] P i c a r dB,S i g a u tS,R o u x O,e ta l.E v a l u a t i o no f t r a n s c r a n i a lD o p p l e ru s ei n p a t i e n t s w i t h a c u t el i v e rf a i l u r el i s t e df o re m e r g e n c y l i v e r t r a n s p l a n t a t i o n[J].C l i nT r a n s p l a n t,2023,37(6):e14975.[7] M a i w a l l R,B a j p a i M,C h o u d h u r y A K,e ta l.T h e r a p e u t i cp l a s m a-e x c h a n g e i m p r o v e s s y s t e m i c i n f l a mm a t i o n a n d㊃881㊃河北医科大学学报第45卷第2期。
干细胞治疗肝硬化的研究进展 徐莹
A b s t r a c t : L i v e r c i r r h o s i s i s t h e f i n a l o u t c o m e o f v a r i o u s c h r o n i c l i v e r d i s e a s e s .I nr e c e n t y e a r s , a l o n g w i t ht h e r a p i dd e v e l o p m e n t o f m o l e c u
1 ] 间体外增殖以及持续培养等实际问题 [ 。干细胞是一类具有
f e t a l l i v e r s t e m/ p r o g e n i t o r c e l l , F L S P C ) ( 又称为肝脏母细 细胞( 胞, 来源于前肠内胚层, 后来衍生成为胆管细胞和肝细胞) 。 非肝源性肝干细胞主要来源于骨髓干细胞、 胚胎干细胞( e m b r y o n i cs t e mc e l l , E S C ) 和脐带血间充质干细胞( u m b i l i c a l c o r d b l o o dm e s e n c h y m a l s t e mc e l l , U C B- M S C ) 等。 1 ㊀肝源性肝干细胞 1 . 1 ㊀肝卵圆细胞( H O C ) ㊀ 卵圆细胞胞体小, 核质比高, 细胞 表面高度 表 达 O V 6 、 白蛋白( A l b ) 、 细胞角蛋白( c y t o k e r a t i n , C K ) 1 9及 C K 7等标志。骨髓干细胞和卵圆细胞存在诸多共同
MARS治疗肝衰竭的最新进展
MARS治疗肝衰竭的最新进展发表时间:2015-07-24T16:30:16.110Z 来源:《医药前沿》2015年第11期供稿作者:王晓巍[导读] 终末期肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
世界卫生组织预计西方国家到2015年肝硬化将成为第九位死因。
王晓巍(浙江大学医学院附属第四医院急诊重症医学科浙江金华 322000)【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2015)11-0013-02 肝衰竭是一种严重的以肝性脑病,凝血病和黄疸为特征的疾病,在肝移植出现之前其死亡率可达70~90%。
肝衰竭可分为急性肝衰竭和肝硬化相关的肝衰竭,急性肝衰竭较少见,在西方国家每年每百万发生率1~6。
肝硬化相关的肝衰竭包括两种类型:终末期肝衰竭和慢加急性肝衰竭。
世界卫生组织预计西方国家到2015年肝硬化将成为第九位死因。
分子吸附再循环系统(Molecular Absorbent Recirculating System,MARS)是一种体外肝脏支持系统,以白蛋白透析为原理,白蛋白是人体内重要的抗氧化剂、药物载体及内生性和生理性阴离子转运介质,包括胆红素,胆酸盐,长链脂肪酸,芳香族氨基酸,一氧化氮和细胞因子。
MARS最早由德国罗斯托克大学的Mitzner和Stange在1993年发明。
Stange在1999年首先用于临床治疗慢性肝病急性加重的患者[1]。
其主要目标为增加患者存活时间,用于存在潜在恢复能力且对药物治疗反应差的肝衰竭患者,以及做为肝移植等待供体时期的桥梁。
适应征包括ALF,ACLF,清除特殊的外源性毒素及胆汁淤积引起的药物难以控制的瘙痒。
1.MARS透析机制MARS为改良的血液透析系统,结合了白蛋白透析和传统透析来清除水溶性及与白蛋白结合的毒素,包含一个高流量渗透聚砜膜,孔径约50-60KDa,允许疏水的与白蛋白结合的物质通过,但白蛋白和载体蛋白不能通过。
系统包含血液循环,白蛋白循环及透析液循环三部分。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
干细胞移植治疗急慢性肝衰竭的最新进展【摘要】逐步替代或重建受损的肝组织结构是肝细胞移植治疗肝病的最终目的。
骨髓干细胞可以演变成为与其组织发育或再生来源无关的细胞类型,即骨髓干细胞的可塑性(plasticity)。
骨髓干细胞分化为肝实质细胞的发现提示它可能参与了体内肝组织细胞的再生及损伤的修复与替代,而这一进程与肝细胞移植的作用机制类似,本文就近年来的有关研究进行综述。
【关键词】肝细胞移植;骨髓干细胞
1 肝细胞移植的优势与缺陷
对于各种终末期肝病,原位肝移植(OLT)理论上应是最为理想的治疗选择,但是供体的紧缺以及OLT后随之带来免疫排斥反应与高额的治疗费用等又成了一个新的社会问题。
因此,寻求一种简便的、安全有效的OLT的替代治疗方案是临床迫切需要解决的问题。
肝细胞移植是20世纪70年代发展起来的一项细胞工程技术。
它与原位肝移植比较,具有操作简单、可重复进行、一肝可以多用、供肝细胞免疫原性低且可冻存、移植失败或产生免疫排斥对受体影响小等优点,此外,肝细胞在体外还可以进行基因修饰,是一个良好的基因治疗载体。
近年来,骨髓干细胞移植在理论与技术方面均取得了很大进展,在许多方面都呈现出成为OLT替代治疗方案的潜力。
研究证实[1~3]:少量移植的肝细胞通过体内增殖可达以下目的:(1)先天肝脏代谢缺陷的纠正;(2)暂时的肝功能支持;(3)受损肝实质的替代。
然而,由于免疫排斥或凋亡等因素的存在,移植肝细胞很难得到满意的增殖,除
某些先天肝脏代谢缺陷可通过肝细胞移植得到满意的纠正外,肝功能支持的时间及受损肝实质的替代的程度不甚理想,因此,肝细胞移植的应用多被局限于通往原位肝移植桥梁作用的发挥。
另一方面,供体肝细胞来源受限也需要一系列行之有效的肝细胞体外增殖方法。
2 骨髓干细胞的可塑性的存在及其意义
造血干细胞(hemtopoieticstemcell,HSC)、间充质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)是骨髓干细胞的主要组成部分。
研究证实[4,5],骨髓细胞能在一定条件下转化为神经细胞、肌肉细胞、骨组织细胞、肝实质细胞等其他组织细胞,胚胎发育学上神经细胞、肝实质细胞源于外胚层,属上皮组织,而骨髓源于中胚层,属间叶组织,所以这种转化被称为横向分化,即骨髓细胞的可塑性。
体外培养人骨髓细胞中的MSC,在不同的条件下与正常的形态与结构相似的肌肉细胞、骨组织细胞、脂肪细胞等[6],而体外培养大鼠骨髓细胞,在肝细胞生长因子的诱导下向肝细胞的方向分化,在转录和翻译水平都检测到了白蛋白及甲胎蛋白的表达[7]。
HSC和MSC都是处于不同的发育阶段及不同发育方向、且可以来源于成年动物的骨髓的干细胞。
目前依靠表面标志来鉴别两种细胞很难反映出干细胞的生物学特性,现有技术也不可能做到完全分离两种细胞。
因此,尽管许多相关研究做了大量前期工作,在体内外骨髓细胞横向分化前尽可能地分离纯化HSC 或MSC。
但严格意义上研究中的HSC或MSC的可塑性应被描述主要为骨髓干细胞的可塑性。
体外诱导骨髓干细胞的横向分化明确了其可塑性的存在。
但有关资料中体内的这种转化发生在病理条件下,比如梗
死心肌中骨髓细胞分化成心肌细胞,正常生理情况下体内是否存在骨髓干细胞横向分化还没有得到证实[8]。
再者,骨髓干细胞横向分化作为一种现象存在,是否具有实际应用价值取决于细胞的转化量[9],而真正意义上转化是完全功能上的转化(fullfunctionalconver-sion),完全功能上的转化的基础是完全组织结构上的转化,只靠现有的几个细胞的表面标志或基因的表达尚不足以说明骨髓干细胞真正意义上转化。
成熟个体干细胞参与组织损伤的修复可能存在两种方式:(1)相应组织内固有的干细胞参与修复;(2)组织损伤动员骨髓释放造血干细胞。
后者通过血液循环到达该组织,在特定的环境下增殖、分化,最终转化成为该组织细胞,以完成结构与功能的重建,而后者在某些条件下有可能起主导作用。
由于克隆人体以及应用人类胚胎的研究受到限制,而骨髓干细胞可直接来源于成人的骨髓或外周血,采集方便,不存在伦理上的争议,作为专能干细胞的生物学特性及优势,使其有可能成为胚胎干细胞的理想替代[10]。
3 骨髓干细胞的可塑性与肝细胞移植的关系
移植肝细胞的增殖与肝再生微环境关系密切,骨髓干细胞可以在体内横向分化为肝细胞。
同样这种转化也需要肝再生微环境的存在。
肝炎、肝硬化及肝癌等肝脏疾病的治疗一直是一个全球性难题,肝细胞移植为以上难治性肝病开拓了新的治疗途径。
骨髓干细胞移植治疗血液系统疾病已积累了几十年的临床经验,而其作为肝基因治疗的细胞载体具有肝细胞不可替代的优势。
骨髓干细胞的可塑性使其有可能。