-免疫治疗

第二十一章呼吸系统疾病的免疫治疗

许多呼吸系统疾病以及与肺相关的其他系统疾病,在其发病机制中都涉及免疫功能的异常。这些病理状态下机体的免疫异常都有共同的基础，如免疫识别、免疫细胞之间的信息传递和协调或免疫调节等方面的功能异常。因此，呼吸系统疾病的免疫治疗也与基本的免疫治疗相同，是指应用免疫抑制剂、免疫调节药物或其他措施来调整机体的免疫功能，对疾病进行治疗。本章主要讨论呼吸系统疾病免疫治疗的一般原则和方法，涉及呼吸系统的超敏反应、自身免疫病和肿瘤等免疫治疗及对策。

第一节免疫治疗的一般原则和方法

由于抗生素的广泛有效的使用，免疫治疗主要用于一些非感染性的疾病。主要方式有免疫抑制治疗，根据治疗不同疾病的需要，还有采用增强免疫和调节免疫治疗，这可以是特异性免疫也可以是非特异性免疫治疗法。

一、免疫抑制疗法

免疫抑制疗法是应用人工措施使机体的免疫应答能力减弱或消失。此疗法的适应症主要是超敏反应、自身免疫病和肺移植排斥反应等。常用的方法有使用免疫抑制剂、抗淋巴细胞抗体、血浆交换疗法和免疫吸附法以及对淋巴系统、骨髓、移植物进行放射线照射，胸导管引流，脾摘除等方法。

（一）免疫抑制剂

使用免疫抑制剂仍然是目前免疫抑制疗法的主要手段。常用的免疫抑制剂有肾上腺皮质激素、细胞毒药物和环孢菌素等，一般而言具有以下特点：①大多数免疫抑制剂缺乏选择性和特异性，因此使用时常同时影响机体的正常免疫应答，全面抑制机体的免疫功能。②抑制初次免疫应答比抑制再次免疫应答的效果好。其原因可能是由于发生再次应答的淋巴细胞是已经分化成熟的细胞，浆细胞是终末细胞，故对药物不甚敏感。③用药与抗原刺激的时间关系对药物疗效有明显影响，例如皮质激素和抗淋巴细胞抗体等通常在抗原刺激前24～48ｈ给药免疫抑制作用较强。6-巯基嘌呤，氨甲喋呤等在抗原刺激48ｈ内给药较强。环磷酰胺等在抗原刺激前后均有效。这主要与药物对不同时间的免疫应答干扰有关。④许多免疫抑制剂在接近毒性剂量时才产生免疫抑制作用。因此，在使用免疫抑制剂时倾向于联合用药。即将不同作用机制和毒性的药物联合使用，以提高疗效和减低毒性。

持续给药对细胞免疫的抑制作用较强，而对体液免疫的影响相对较小，因此，在预防肺移植后排斥反应时，常采用连续给药法。间歇给药可明显抑制抗体的生成，而对细胞免疫影响较小，因此，对体液免疫异常的疾病可采用间歇给药法。临床上常用的免疫抑制剂介绍如下：

1.肾上腺皮质激素

临床上应用肾上腺皮质激素（简称皮质激素）作为免疫抑制治疗剂主要在于发挥抗炎作用和免疫抑制作用。由于炎症与免疫超敏反应密切相关，互为因果，故其抗炎作用和免疫抑制作用有时难以区分。皮质激素在抑制免疫效应的发挥和抑制免疫应答的诱导两个方面发挥作用。在抑制免疫效应的发挥方面，皮质激素对补体系统、肥大细胞、淋巴细胞，单核巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等的功能及趋化效应有广泛的抑制作用。抑制T细胞淋巴因了的释放；抑制各种炎性介质，溶酶体酶及纤维蛋白溶解酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫损伤。在抑制免疫应答的诱导方面，皮质激素抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原的处理能力，抑制其产生白介素-1（IL-1），故可抑制免疫应答的诱导。皮质激素在一定程度上抑制B细胞的抗体合成，

但在Ⅰ型超敏反应早期，对IgE水平几乎无影响，故在有些抗体介导或免疫复合物介导的疾病的治疗效果有限。

皮质激素常用于治疗支气管哮喘、肺结缔组织疾病，如累及肺的干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、进行性系统硬化症、皮肌炎等，支气管肺曲菌病，肺间质病如胸内结节病、特发性肺纤维化、组织细胞增多症X、W egener肉芽肿、肺出血肾炎综合征(Goodpasture syndrome)及变应性肺泡炎等。

2．细胞毒药物

作为免疫抑制剂的细胞毒药物主要有：①烷化剂具有活泼的烷化基因，使细胞内DNA、RNA、蛋白质和酶等烷基化而变性或功能改变，导致细胞分裂停止，甚至死亡。因此对生长发育较快的细织如免疫细胞及其前体细胞有较强的抑制作用。②抗代谢类药物其结构与天然代谢物相似，如叶酸拮抗剂，氨甲喋呤通过对叶酸还原酶竞争性抑制而发生作用；嘧啶拮抗剂影响DNA的生物合成；嘌呤拮抗剂阻止天然嘌呤掺入DNA等，

损害S期细胞，对增殖旺盛的细胞产生毒性。③细胞毒抗生素大多数是与DNA分子结合，抑制由DNA控制的RNA多聚酶反应。④生物碱阻碍M期细胞纺锤丝的形成，阻止细胞在M期分裂。几种主要的细胞毒药物的免疫抑制作用见表达表23-11表23-1几种主要的细胞毒药物的免疫抑制作用

功能硫唑嘌呤氨甲喋呤环磷酰胺长春新碱放线菌素D

淋巴细胞减少±±＋＋－＋

抑制细胞免疫+可抑制已发生的反应++++

抑制抗体生成++++++

抑制回忆反应大剂量中毒剂量小剂量促进

抑制初次应答++++++++

抑制再次应答±+++++

3.环孢菌素

其有效成分环孢素是一种含八个氨基酸残基的环状多肽，能有效地抑制细胞增殖，

细胞，选择性阻碍T 作用于细胞增殖周期的G0期和G1期的休止细胞。主要靶细胞是T

ｈ

细胞的分化及减少TL-2和其它淋巴因子的生成及释放。对细胞介导的免疫反应有较强ｈ

的抑制作用，对红细胞和吞噬细胞的功能影响较小。环孢素主要应用于肺移植防止对其产生排斥反应,也用于常规治疗无效或不能耐受治疗的自身免疫疾病。

（二）抗淋巴细胞抗体

将人的淋巴细胞免疫动物，分离的血清即为抗淋巴细胞血清，经层析提纯的球蛋白

即为抗淋巴细胞抗体。主要用于抑制T淋巴细胞，防止移植排斥反应和移植物抗宿主反应。主要缺点是：①抗淋巴细血清的特异性较低，对其它淋巴细胞以及其它血细胞也可发生反应；②效价较低并且不稳定；③长期使用可引起血清病和血清超敏反应。

1.泛T细胞单克隆抗体

该类抗体主要有CD3抗体。CD3分子分布于成熟T细胞表面，与T细胞抗原识别受体（T cell receptor,TCR）非共价键连接构成T细胞抗原受体复合物（TCR/T3），当

受到激发时，TCR/T

减少，继之从细胞表面消失，称为调变。与此同时在T细胞表面

3

诱导出针对IL-2的受体，继之又分泌IL-2。IL-2与受体结合，产生T细胞增殖信号，使T细胞活化、增殖。CD3抗体在体内发挥免疫抑制效应，可能有以下三种机制：①CD3