免疫抑制治疗的进展.

最早应用于器官移植
目前仍为抗排斥的一线药物
作用机制：
①阻断NF-AT的产生（活化T细胞核因子）
②抑制IL-2与其受体的结合 ③抑制CD28共刺激通路 ④干扰补体参与免疫反应 副作用：柯兴氏容貌、糖尿病、骨质疏松、 感染、白内障、发育迟缓（儿童）等
抗代谢类药物
通过干扰DNA的合成抑制活化的T（或B） 淋巴细胞的增殖
抗 CD25 单抗 （舒莱 Basiliximab、赛尼哌 Zenapax ）
特异性强
安全、无肾毒性
不增加感染的发生率和感染种类 不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率
新型免疫抑制剂
FTY720：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1进行结构改
造而成 作用机理： ①减少外周血淋巴细胞，诱导淋巴细胞凋亡，影响淋巴细胞的迁移 ②抑制T细胞早期活化反应：显著抑制T细胞、CD69和CD25的表达
免疫抑制治疗的进展
概况
免疫抑制是指采用物理、化学或生物的 方法或手段来降低机体对抗原物质的反应性。 临床上用以治疗某些自身免疫性疾病、器官 移植中预防和治疗术后移植物引起的排斥反 应和移植物抗宿主病，免疫抑制剂治疗是器 官移植成功的基础。
免疫抑制治疗发展的四个阶段
第一阶段 采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分
1、嘌呤拮抗剂
硫唑嘌呤（Aza）：通过在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤
核苷酸的合成，主要作用于 T淋巴细胞或B淋巴细胞克隆的 增殖期，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物 上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代 Aza 抑制自身免疫： HVGR 、 GVHR 、 DTH 反应 , 也能抑制自 身抗体生成
减少，维持用量以选用CsA为宜；
4、有肝炎病史或术后药物性肝损害应减少CsA或
FK506用量，避免应用Aza而改用MMF；
5、注意监测CsA、FK506血浓度，防止急排发生或
药物中毒（必要时须活检明确诊断）。
能否撤除激素？－免疫抑制争议的热点
由于激素的副反应骨质疏松、儿童发育迟缓、心血 管疾病、糖尿病、感染、白内障等危险性增加，新 的免疫抑制剂已使急排发生率显著降低，因此，撤
生物制剂
多克隆抗体：抗淋巴细胞球蛋白，免疫抑制 作用可能与消除淋巴细胞有关，由人淋巴细胞 （胸腺细胞）免疫马、羊、兔等动物后制取 单克隆抗体： OKT3 ，杂交瘤技术（鼠抗）， 免疫抑制特异性增强，主要针对T淋巴细胞
生物制剂为强有力的免疫抑制剂，应用于耐激
素的难治性急排，也可应用于免疫诱导 副反应：发热、骨髓抑制、感染、血清病
副反应 ①肝、肾毒性，高血压、高血脂、高血糖、神经毒、 容貌损害等 ②可能导致慢性移植物失功：TGF-β 表达增加
他克莫司（普乐可复、FK506）
放线菌酵解产物中提取
与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性 强10～100倍
抑制T淋巴细胞受抗原刺激后释放多种细胞因子
2、抗排斥治疗
3、维持治疗
（一）诱导免疫治疗
术后1月内是移植术后最关键最危险的阶段
要求有足够剂量的药物达到适当的免疫抑制效果 方法： 术前应用CsA或Aza 术中及术后3天用甲强龙冲击治疗 术中或术后应用ATG或OKT3
术前应用舒莱或赛尼哌
（二）抗排斥治疗
一旦发生急性排斥，应即予积极抗排斥治疗
口服达峰时间1.5-3小时 由P450酶代谢 使急排发生率及严重性下降，可逆转急性排斥反应 副反应：高血糖（29-47%）
mTOR抑制剂
mTOR（mammalian target of rapamycin）
雷帕霉素（西罗莫司 ）
抑制T细胞对IL-2及其他细胞因子的反应 与FK506结构相似，作用不同 与FK506联合应用对IL-2分泌及T细胞增殖反应呈 拮抗作用 与CsA合用有协同作用 无肾毒性 副反应：高血压（一过性）、高血脂、高血糖
术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受
迄今为止唯一具有“免疫调控功能”的抑制剂
其它免疫抑制方法
血浆置换、同期骨髓移植、脾切除、离 子射线等
免疫抑制剂的合理应用
如何合理组合应用免疫抑制剂是关联移植器官存
活的关键问题 全世界多中心80年的临床经验累积，大致分为： 1、诱导免疫治疗
结论
撤除激素可避免或减少许多并发症的发生， 但撤除激素一定要慎重
展 望
进入21世纪后，免疫抑制剂将向低毒高效发展 抗急性排斥
预防慢性排斥
减轻缺血-再灌注损伤
具有免疫调节、免疫修饰、诱导移植耐受
器官克隆为人类器官移植完全脱离免疫抑制
剂带来希望
抗细胞因子对淋巴细胞的激活作用。
2、嘧啶拮抗剂
来氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋 巴细胞的增生 布列奎钠（Brequinar,BQR）：抑制线粒体内酶 系统，阻碍该体内嘧啶合成
毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃肠反应、感染
神经钙调素抑制剂
通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子 基因转录核因子，主要抑制IL-2合成
除激素或避免应用激素是移植临床研究的热点，至
今存在不少争议。
焦点：
1、皮质激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制
剂替代吗？
皮质激素的作用是多环节的，而抑制NF-kB的作用可能是独特
作用，这些独特作用对某些病人的预防排斥反应可能是必须的,在 这些病人中,撤除皮质激素有增加排斥的危险性。
2、撤除皮质激素更安全吗？
美国一项多中心随机对照试验显示： 肾移植第1年内，撤除激素使急排高达30％，对照组仅为 9.8％ 欧洲多中心研究： 肾移植12月，撤除激素急排发生达25％，对照组为15％
3、不同的移植器官予组织对撤除激素的反应不一 肝脏作为“特殊的免疫器官”对撤除激素有较好 的
耐受 4、撤除激素的适宜时间
早期：低排斥反应危险人群、亲属供肾、首次移植、 糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨质疏松 晚期：普通移植人群（除外高危因素者）
CsA+西罗莫司+MP（P）
西罗莫司 2mg/d
CsA（FK506）+Aza+MP（P） Aza 1～2mg/Kg· d
注意事项：
1、了解免疫抑制剂的毒副反应，合理搭配，使副
反应减至最小，而排斥反应发生率也为最小； 2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移 植等），应选用四联疗法； 3、糖尿病肾病患者或移植术后的糖尿病患者尿量
霉酚酸酯（骁悉、MMF）：非竞争性抑制
单磷酸次黄嘌呤脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸
合成，对淋巴细胞增殖的抑制作用，免疫抑
制作用较Aza强，肝毒性小，几乎取代Aza
咪唑立宾：抑制5’-磷酸化次黄嘌呤脱氢酶 (Lnsinemonophosphate dahydrgenase，IMPDH)， 活性阻止鸟苷酸的合成，从而阻断淋巴细胞增殖 周期S期中的DNA合成。抑制机体的细胞免疫和体 液免疫反应。同时能干扰细胞因子受体表达，拮
1、大剂量甲强龙冲击：目前最广泛采用的治疗， 一般剂量为250～1000mg×3天 2、生物制剂： ATG：10～15ug/Kg· d×（7～14）天 静滴 OKT3：5～10ug/d×（7～14）天 静滴 FK506也可逆转已发生的急性排斥
（三）维持治疗
免疫抑制治疗方案(肾移植)
CsA （ FK506 ） +MMF+MP （ P ）为目前最常用的三 联疗法 剂量： CsA 6mg/Kg· d 、 MMF 1.0 Bid 、 MP 12 ～ 16mg/d、FK506 0.1～0.15mg/Kg· d
化的细胞
Leabharlann Baidu
第二阶段 主要着重对 T 细胞的抑制研究 : 多克隆抗体 （抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体
第三阶段 研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素 的问世 第四阶段 期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异 抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆
分类
激素类药物
肾上腺皮质激素（泼尼松或甲基强的松龙）
环孢素A（CsA）
CsA的问世开创了现代器官移植的新纪元 由真菌发酵产物中提取的化合物
分子结构为由11个氨基酸组成的环状多肽
口服是静脉给药的1/3 ，2-4小时达峰 肝细胞内质网及细胞色素P450酶代谢 新剂型微乳化CsA、药物动力学稳定，至今仍在器官移植中起主 导地位
作用机理 ①对T淋巴细胞有高度特异性抑制作用 ②抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2 ③对B淋巴细胞有一定影响