乳腺癌免疫治疗的研究进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展
最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。
激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺癌新靶点药物蛋白激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物（ADC）取得重要研究成果。
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合吡咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2 ADC药物再获新突破。
三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。
笔者对2023年度乳腺癌重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。
随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂在激素受体（HR）阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌（TNBC）以及新型抗人表皮生长因子受体2（HER2）抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。
新靶点药物的研发、获益人群的筛选、标准治疗失败后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。
2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得了一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。
一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性（HR+HER2-）早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低复发风险。
Monarch E研究证实，对于淋巴结转移≥4个，或淋巴结转移1~3个伴随肿块≥5 cm、组织学3级、Ki-67≥20%任一危险因素的HR+HER2-早期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低复发风险。
与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存（iDFS）率的绝对获益分别是3.5%和6.4%［1］。
免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展
D01：10.3969/j.issn.l672-9463.2021.01.026免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展孙磊1林雅茹1王桂春1张琳1路中2乳腺癌是女性癌症中最常被诊断出的疾病,其死亡率在女性癌症中排第二叫与其他乳腺癌亚型相比，由于三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)的肿瘤异质性以及局限的治疗手段导致患者通常具有相对较差的结果罠在疾病的早期和晚期，化疗是TNBC患者的主要治疗手段。
由于TNBC患者的预后不良且缺乏靶向疗法，所以众多学者努力研究其分子靶标叫而随着人们对肿瘤微环境的深入研究，乳腺癌标本中肿瘤浸润淋巴细胞的存在被证明是重要的预测和预后因素，而TNBC 作为乳腺癌的一个特殊亚型，有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。
RNA-MEK-ERK通路的激活在癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用，已成为研究抗癌药物的重要通路。
新兴数据还表明了MEK抑制在体内和体外均能上调TNBC细胞表面的(Major histocompatibility complex,MHC)和PD-L1表达，从而使得肿瘤细胞及免疫细胞中均可有较高的PD-L1表达［4］o TNBC具有大量的非同义突变，而通过对ICIs的相关研究发现ICIs可以强化肿瘤特异性新抗原对特异性T细胞的激活,从而发挥抗肿瘤效应［5I o1肿瘤的免疫逃逸1.1肿瘤细胞表面抗原的丧失机体的免疫系统在正常情况下发现肿瘤细胞时，抗原递呈细胞可以识别并加工其释放的特异性肿瘤抗原，从而激活T细胞杀死肿瘤细胞,而肿瘤细胞凋亡后又会释放更多的肿瘤抗原，从而进一步激活更多的T细胞来维持机体有效的免疫监视功能［6］o但肿瘤细胞可以通过丧失特异性的肿瘤抗原而避开抗原递呈细胞的识别，从而避免被T细胞杀死。
针对抗原性丧失的机制，可以通过嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)杀死肿瘤细胞,其原理是运用细胞工程改造免疫细胞,使其识别肿瘤细胞表面其他抗原从而达到杀伤肿瘤细胞的目的［7］o CAR-T疗法对B细胞急性淋巴细胞性白血病的缓解率达到90%。
乳腺癌的免疫治疗研究进展
乳腺癌的免疫治疗研究进展乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，由于其易发性和高发病率，一直是临床研究的热点之一。
传统的乳腺癌治疗方法包括手术切除、放射治疗和化疗等，虽然取得了一定的疗效，但仍存在一些困扰临床医生和患者的问题。
随着免疫学研究的进展，免疫治疗成为了乳腺癌治疗的新方向，取得了一系列的突破性进展。
一、免疫治疗的原理乳腺癌免疫治疗的基本原理是通过激活或增强患者自身免疫系统来对抗恶性肿瘤细胞。
人体的免疫系统在监测和清除肿瘤细胞方面起着重要的作用，但乳腺癌细胞可以通过多种途径来逃避免疫系统的监测和攻击，这也是为什么传统治疗方法对乳腺癌的治疗效果有限的原因之一。
免疫治疗的关键在于激活或增强免疫系统的功能，使其能够更好地识别和攻击癌细胞。
二、乳腺癌免疫治疗的方法目前，乳腺癌免疫治疗的方法主要包括细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂等。
1. 细胞免疫治疗细胞免疫治疗是一种利用患者自身免疫细胞来攻击肿瘤细胞的治疗方法。
常见的细胞免疫治疗方法包括：（1）T细胞治疗：通过收集患者的T细胞，经过体外扩增和激活后再注入患者体内，用于攻击和清除肿瘤细胞。
（2）自然杀伤细胞（NK细胞）治疗：通过收集患者的NK细胞，经过体外扩增和激活后再注入患者体内，用于杀伤肿瘤细胞。
2. 肿瘤疫苗肿瘤疫苗是一种通过刺激患者自身免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞的方法。
常见的肿瘤疫苗包括：（1）蛋白质疫苗：将与乳腺癌相关的抗原蛋白质制成疫苗，注射到患者体内，刺激免疫系统产生针对肿瘤抗原的免疫应答。
（2）基因疫苗：通过将与乳腺癌相关的基因导入到患者自身的细胞中，使其产生与肿瘤抗原相关的蛋白质，从而激活免疫系统对肿瘤细胞进行攻击。
3. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一种通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统清除的机制，来增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力的治疗方法。
常用的免疫检查点抑制剂包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。
三、乳腺癌免疫治疗的研究进展近年来，乳腺癌免疫治疗的研究取得了一系列的突破性进展。
2021CSCO：乳腺癌免疫治疗新进展
2021 CSCO :乳腺癌免疫治疗新进展乳腺癌的治疗现状尽管目前乳腺癌患者的5年生存率可达90%,然而5年生存率工治愈率，晚期乳腺癌几乎不可治愈，患者治疗仍有很大提升空间。
传统的治疗手段如手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗在一定程度上巳很难大幅提高乳腺癌患者的疗效，亟待寻找新的治疗方法。
而免疫治疗的出现为乳腺癌患者带来了曙光。
刘教授指出，免疫系统具有内审诸己、外察诸异的特点，衰退的免疫系统是肿瘤发生的一个重要因素。
既往的治疗手段如手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗均是针对肿瘤细胞，是为“祛邪”，而免疫治疗以不变的自身免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，属于“扶正”，在战略上更胜一筹。
乳腺癌免疫治疗的研究进展既往早期的临床研究发现，在乳腺癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抗体单药治疗效果有限，联合治疗或许是新方向。
另外，免疫治疗越早使用，患者获益越多。
在联合应用中，免疫联合化疗最常见，其次是免疫联合靶向治疗。
其中，化疗可诱导肿瘤微环境发生多种免疫调节的变化，进而影响免疫治疗的效果。
IMpassionl30研究评估了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNEC）的疗效。
结果显示，与白蛋白紫杉醇单药相比，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） o另外，由于免疫治疗有独特的“拖尾效应”，患者OS获益更显菩。
How to do immunotherapy in breast cancers?IMpassionl30 : atezolizumab联合白审白紫杉线治疗mTNBCPFS "於分析：PD41*人OS靖二次分析:PO-Llt人課SOmd 2019ASCO图1 IMp?issionl30研究结果KEYNOTE-355研究评估了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC 的疗效，结果显示，帕博利珠单抗+化疗对比单独化疗可以显著改善患者的PFSoHow to do immunotherapy in breast cancers?K8YNOTE-355 : tStgWm航■⑷一^TmTNBCITT PB-L1 CPS^I C^felO图2 KEYNOTE-355研究结果然而，并非所有的化疗联合免疫治疗均可提高乳腺癌患者的生存。
乳腺癌免疫治疗新进展2024
引言概述：乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。
传统的癌症治疗方法包括手术切除、放射疗法和化学疗法，虽然这些方法能够一定程度上控制乳腺癌的发展，但也存在一些不足之处，如副作用较大、耐药性问题等。
近年来，乳腺癌免疫治疗的研究取得了一系列重大突破，为乳腺癌治疗带来了新的希望。
本文将针对乳腺癌免疫治疗的新进展，进行详细的阐述和总结。
正文内容：1.免疫治疗基本原理1.1免疫监视和免疫逃逸机制1.2免疫检查点抑制剂的作用机制1.3免疫细胞疗法的原理1.4疫苗免疫治疗的作用原理1.5细胞因子的作用及应用2.抗PD1/PDL1免疫治疗2.1PD1/PDL1的生物学功能2.2PD1/PDL1抑制剂的研究进展2.3PD1/PDL1抑制剂在乳腺癌治疗中的应用2.4PD1/PDL1抑制剂的副作用及其管理2.5PD1/PDL1联合其他治疗方法的研究进展3.CART细胞免疫疗法3.1CART细胞的基本原理3.2CART细胞疗法在乳腺癌治疗中的应用3.3CART细胞疗法的副作用及安全性管理3.4CART细胞疗法的研究进展和前景3.5CART细胞疗法与其他治疗方法的联合应用4.疫苗免疫治疗4.1乳腺癌疫苗的类型和制备方法4.2乳腺癌疫苗的免疫效果评估4.3乳腺癌疫苗的临床研究进展4.4乳腺癌疫苗的副作用及安全性管理4.5乳腺癌疫苗与其他治疗方法的联合应用前景5.细胞因子的免疫治疗应用5.1白细胞介素的免疫治疗应用5.2干扰素的免疫治疗应用5.3肿瘤坏死因子的免疫治疗应用5.4肿瘤相关因子的免疫治疗应用5.5细胞因子联合其他治疗方法的研究进展总结：乳腺癌免疫治疗正取得许多重大的研究突破，为乳腺癌患者带来了新的希望。
抗PD1/PDL1免疫治疗、CART细胞免疫疗法、疫苗免疫治疗和细胞因子免疫治疗等新方法逐渐走向临床实践，并显示出良好的疗效。
免疫治疗仍面临着一些挑战，如副作用管理、耐药性问题等，尚需进一步研究和改进。
相信随着科技和研究的不断进步，乳腺癌免疫治疗将为患者带来更好的治疗效果，并为乳腺癌的治愈做出更大贡献。
乳腺癌研究进展
乳腺癌研究进展乳腺癌是女性中最常见的一种恶性肿瘤，也是女性死亡原因中排名较高的一种疾病。
为了提高乳腺癌的治疗效果和预防措施，科学家们一直致力于乳腺癌的研究。
近年来，乳腺癌研究取得了一些重要的进展。
一、基因突变与乳腺癌的关系乳腺癌的发生与基因突变密切相关。
研究人员通过对乳腺癌患者DNA的测序，发现了一些与乳腺癌发生相关的基因突变。
其中，BRCA1和BRCA2基因是最常见的乳腺癌易感基因，其突变与乳腺癌的遗传风险密切相关。
通过对这些基因突变的研究，科学家们能够更好地了解乳腺癌的发病机制，并为乳腺癌的治疗和预防提供更准确的依据。
二、免疫治疗的进展免疫治疗是一种利用人体免疫系统来治疗癌症的方法。
近年来，免疫治疗在乳腺癌治疗领域取得了一些令人鼓舞的进展。
通过研究发现，乳腺癌患者的免疫系统存在一定程度的功能缺陷，而免疫治疗可以通过激活免疫细胞，增强对癌细胞的攻击能力，从而提高治疗效果。
目前，免疫治疗已经成为乳腺癌综合治疗的重要手段之一。
三、靶向治疗的发展靶向治疗是指根据特定的分子标志物选择药物进行治疗的方法。
乳腺癌的研究中，科学家们发现了一些乳腺癌特异性的分子标志物，如HER2、ER和PR等。
在这些特定的标志物基础上，研制了一系列靶向药物。
这些靶向药物能够针对特定的分子标志物发挥作用，从而抑制乳腺癌的生长和转移。
在某些乳腺癌患者中，靶向治疗已经成为一种非常有效的治疗手段，能够显著提高生存率。
四、肿瘤免疫环境的研究肿瘤免疫环境是指肿瘤周围免疫细胞的组成和功能状态。
最近的研究表明，肿瘤免疫环境对于乳腺癌的发展和预后具有重要的影响。
丰富的淋巴细胞浸润和较高的免疫活性能够预示着肿瘤对免疫治疗的较好反应。
通过对肿瘤免疫环境的研究，科学家们得到了一些指导乳腺癌治疗的新思路，为乳腺癌的个体化治疗提供了更多选择。
五、早期诊断技术的创新早期诊断对于乳腺癌的治疗和预后至关重要。
近年来，科学家们积极探索早期诊断技术，取得了一些创新性成果。
乳腺癌临床研究进展
乳腺癌临床研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也可罹患于男性。
多年来，世界各地的科学家一直在努力进行乳腺癌的研究，希望找到更有效的治疗方法和更准确的早期诊断手段。
本文将介绍乳腺癌的临床研究进展，包括治疗方法、早期诊断和预后评估等方面。
一、乳腺癌治疗方法的研究进展1. 手术治疗：手术是乳腺癌最常用的治疗方法之一。
近年来，随着微创手术技术的发展，越来越多的病人倾向于选择保乳手术。
研究显示，保乳手术与乳房切除手术在治疗效果上没有显著差异，但可以减少患者对自身形象的心理冲击，并提高生活质量。
2. 辅助治疗：辅助治疗包括化疗、放疗和靶向治疗等。
化疗是目前治疗乳腺癌的关键手段之一，可以杀死体内的癌细胞，防止其转移和复发。
然而，传统的化疗方案存在副作用大、疗效不一等问题。
近年来，研究人员通过深入了解乳腺癌发生发展的分子机制，成功开发了一系列靶向治疗药物，如HER2抑制剂和内分泌治疗药物，这些药物可以更精确地针对乳腺癌细胞并减少不必要的毒副作用。
3. 免疫治疗：免疫治疗是近年来乳腺癌研究的热点领域之一。
通过激活患者自身的免疫系统，提高识别和杀伤癌细胞的能力，免疫治疗可以达到抗癌的效果。
目前，免疫检查点抑制剂已经被证实在治疗一些乳腺癌患者中具有显著的疗效。
二、乳腺癌早期诊断的研究进展1. 影像学检查：早期诊断是提高乳腺癌治疗效果的关键。
目前，乳腺X线摄影和超声波检查是最常用的乳腺癌早期诊断方法。
然而，这些方法存在不少缺陷，如辐射暴露和误诊率较高等。
为了提高早期诊断的准确性，研究人员不断探索新的影像学检查技术，如磁共振成像和乳腺CT等，这些新技术能够提供更详细的图像信息，有助于医生更早地发现微小的乳腺病变。
2. 微创检测技术：近年来，微创检测技术逐渐受到关注。
其中，液体活检技术是一种能够通过血液或体液样本检测乳腺癌标志物的方法，无需进行组织切片。
该技术的优势在于操作简便、无创伤和可重复性强。
研究发现，液体活检技术在乳腺癌早期诊断中具有较高的灵敏度和特异性，有望成为一种辅助性的早期诊断方法。
早期乳腺癌新辅助免疫治疗研究进展
早期乳腺癌新辅助免疫治疗研究进展摘要：乳腺癌是危害女性健康排名第一的恶性肿瘤，新辅助化疗在乳腺癌中已在临床成熟应用。
免疫治疗在晚期乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌患者中取得良好疗效。
本文将免疫治疗在乳腺癌新辅助治疗中的研究进行系统收集，各项临床研究表示免疫治疗联合化疗作为新辅助治疗可提高乳腺癌手术pCR率，不良反应可耐受。
关键词：乳腺癌、免疫治疗、新辅助治疗乳腺癌是女性发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，手术是早期乳腺癌的主要治疗手段。
乳腺癌的新辅助治疗可提高手术切除率及保乳率，评估机体对全身治疗的反应。
IMpassion130研究显示，在晚期乳腺癌中免疫治疗联合化疗可使患者获得无进展生存效益和总生存效益。
（1）本文将免疫治疗在早期乳腺癌新辅助治疗相关研究进行综述。
KEYNOTE-173研究是一项IB期临床试验，旨在评估6种化疗方案（药物计量或方案不同）联合帕博利珠单抗作为早期高危型三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）患者的新辅助治疗疗效及计量限制性毒性。
（2）该研究共纳入60例患者，所有患者均接受帕博利珠单抗(200mg，第1周期)，然后8个周期的帕博利珠单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇联合或不联合卡铂），共12周，然后在术前再进行12周的阿霉素和环磷酰胺化疗。
22例患者发生剂量限制毒性反应，最常见的3级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少(73%)。
所有患者的pCR率为60%(范围为49% ~ 71%)。
研究发现治疗前PD-L1联合阳性评分、治疗前和治疗后肿瘤浸润淋巴细胞水平与pCR率呈正相关。
KEYNOTE-522研究是一项III期临床试验，主要评估未经治疗的II期或III期三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗中加入帕博利珠单抗治疗的疗效。
（3）帕博利珠单抗组共784例患者，接受4个周期的帕博利珠单抗(200 mg,q3w)加紫杉醇和卡铂的新辅助治疗。
安慰剂组共390例患者，接受安慰剂及紫杉醇和卡铂新辅助治疗。
乳腺癌的免疫治疗新进展
乳腺癌的免疫治疗新进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对女性健康造成了重大威胁。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，虽然取得了一定的效果，但仍然存在着诸多限制和副作用。
随着免疫学的不断进步和深入研究，乳腺癌的免疫治疗成为了一个备受关注的新领域。
本文将介绍乳腺癌免疫治疗的新进展，并探讨其在临床应用中的意义和前景。
一、免疫治疗原理免疫治疗是利用人体的免疫系统来对抗肿瘤的治疗方法。
在乳腺癌中，免疫治疗主要通过调节和增强免疫系统的功能，使免疫系统能够主动识别、攻击和清除肿瘤细胞。
具体而言，免疫治疗包括刺激免疫应答、提高抗原递呈和增强效应细胞的活性等方面。
二、免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂是一类能够解除肿瘤细胞逃避免疫系统攻击的信号通路的药物。
其中最著名的就是PD-1/PD-L1抑制剂。
这种药物可以阻断肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫细胞表面的PD-1结合，恢复免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
在乳腺癌的免疫治疗中，PD-1/PD-L1抑制剂已经成为了热门的研究方向。
三、CAR-T细胞疗法的进展CAR-T细胞疗法是一种利用改造的T细胞识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法。
研究人员通过基因工程技术将T细胞表面的受体改造成能够识别乳腺癌细胞特异抗原的受体，然后将这些改造后的T细胞重新注入患者体内。
这些改造后的T细胞能够迅速定位和攻击乳腺癌细胞，从而实现肿瘤的治疗。
CAR-T细胞疗法在乳腺癌的免疫治疗中被认为是一种具有巨大潜力的新方法。
四、免疫治疗的优势和前景与传统治疗方法相比，乳腺癌的免疫治疗具有以下几个明显的优势。
首先，免疫治疗能够激活人体自身的免疫系统，具有更好的特异性和安全性。
其次，免疫治疗在一些难治性和转移性乳腺癌中显示出了显著的治疗效果。
最后，免疫治疗在乳腺癌的治疗中可以与其他治疗方法相互配合，提高整体的治疗效果。
展望未来，乳腺癌的免疫治疗仍然存在一些挑战和问题。
首先，免疫治疗的成本较高，限制了其在临床应用中的普及。
乳腺癌的治疗新进展
乳腺癌的治疗新进展乳腺癌作为女性最常见的癌症之一，对于患者来说是一个巨大的挑战。
然而，随着医学科技和研究的不断进步，乳腺癌的治疗也在不断取得新的进展。
本文将介绍一些乳腺癌治疗的新进展。
一、个体化治疗在过去的几十年中，乳腺癌的治疗主要依赖于外科手术、放疗和化疗等传统治疗方法。
然而，这些方法并不能100%适应所有患者的情况。
个体化治疗的概念应运而生，它根据患者的个体基因和肿瘤特征，为患者量身定制最合适的治疗方案。
例如，通过基因测序技术可以检测肿瘤的突变情况，从而为患者选择最有效的靶向治疗药物。
这种个体化治疗的方法，有效提高了治疗的针对性和疗效。
二、靶向治疗靶向治疗是指利用针对肿瘤靶标的特定药物来治疗癌症。
近年来，随着科技和研究的进步，乳腺癌的靶向治疗也取得了重要的突破。
HER2阳性乳腺癌是一种常见的亚型，但过去对其治疗效果并不理想。
然而，引入HER2靶向治疗药物后，患者的存活率明显提高。
此外，对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗也被广泛应用。
这些靶向治疗药物不仅可以提高治疗效果，还能减少患者的不良反应，提高生活质量。
三、免疫治疗免疫治疗是利用自身免疫系统来攻击癌细胞的一种新型治疗方法。
近年来，免疫治疗在多种癌症治疗中取得了重要的突破，乳腺癌也不例外。
乳腺癌免疫治疗主要包括细胞免疫治疗和免疫检查点抑制剂治疗。
细胞免疫治疗利用患者自身的免疫细胞，经过提取、改造和再输注等步骤，来攻击肿瘤细胞。
免疫检查点抑制剂则是通过抑制肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，来增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。
这些免疫治疗方法的应用，为乳腺癌的治疗提供了新的可能性。
四、微创手术传统的乳腺癌手术通常需要切除整个乳房，给患者带来了较大的身心创伤。
然而，随着微创技术的进步，乳腺癌的手术方式也在不断改进。
现在，局部切除手术成为一种较常见的选择，可以保留患者的乳房的完整性，减轻其身心负担。
此外，随着微创手术器械和技术的发展，乳腺癌的微创手术方案也变得更加安全和准确。
晚期三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展
晚期三阴性乳腺癌免疫治疗研究进展
邵丽华;宋海侠;祁月潇;祁海燕;魏世鸿;董玉梅;张学良
【期刊名称】《甘肃医药》
【年(卷),期】2024(43)5
【摘要】三阴性乳腺癌(TNBC)以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2缺失为特征,是乳腺癌中最具侵袭性的亚型,约占乳腺癌的10%~20%,与其他亚型相比,TNBC总体预后较差,尤其是复发和转移性TNBC,通常侵袭性更强,全身化疗是其主要的治疗手段,但疗效欠佳,中位生存期在2年以内,需要新的治疗方法改善晚期TNBC患者的预后。
免疫检查点抑制剂(ICIs)已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用,在晚期TNBC中,PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合其他治疗方法均开展了一系列临床研究,有关研究的结果得到了国际指南的引用和推荐,本文对晚期TNBC免疫治疗领域的临床研究现状及进展进行综述。
【总页数】8页(P402-409)
【作者】邵丽华;宋海侠;祁月潇;祁海燕;魏世鸿;董玉梅;张学良
【作者单位】甘肃省肿瘤医院
【正文语种】中文
【中图分类】R737.9
【相关文献】
1.细胞免疫治疗联合节拍化疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效观察
2.肿瘤微环境在三阴性乳腺癌免疫治疗中的研究进展
3.三阴性乳腺癌免疫治疗耐药机制的研究进展
4.槐耳颗粒联合免疫治疗用于晚期三阴性乳腺癌解救治疗的临床分析
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三阴性乳腺癌研究进展
三阴性乳腺癌研究进展一、综述乳腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（Triplenegative breast cancer，TNBC）作为其中的一个亚型，因其特殊的生物学特性和缺乏靶向治疗方法，一直以来都是乳腺癌研究和治疗领域的难点和热点。
随着基础医学和临床医学的深入研究，三阴性乳腺癌的研究取得了一定的进展。
三阴性乳腺癌的特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER的表达，这使得其治疗选择相对局限，传统的内分泌治疗和抗HER2治疗对其效果不佳。
三阴性乳腺癌通常具有较高的侵袭性和较差的预后，对病人的生存产生严重影响。
深入探讨其发病机制、研究新的治疗策略和提高早期识别率显得尤为重要。
针对三阴性乳腺癌的研究已经从单纯的病理学研究转向基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多层次、全方位的研究。
通过高通量测序技术，科学家们已经发现了许多与三阴性乳腺癌发生和发展相关的基因变异和信号通路异常。
这些研究成果为我们理解三阴性乳腺癌的复杂性提供了重要的线索，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。
三阴性乳腺癌的研究虽然面临挑战，但在全球科研人员的努力下，我们已经取得了一些重要的进展。
要想真正改善三阴性乳腺癌患者的预后和生存状况，我们还需要更深入的研究和更多的临床试验。
我们期待在发病机制、早期诊断、治疗策略等方面取得更多的突破。
1. 乳腺癌的概述及发病率。
乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐年上升，成为威胁女性健康的重要疾病之一。
乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织中的恶性肿瘤，其发病机制与多种因素相关，包括遗传、生活方式、环境等。
在乳腺癌的分类中，三阴性乳腺癌是其中较为特殊的一种类型，由于其特定的生物学特性和治疗方式，一直备受关注。
乳腺癌的发病率在全球范围内呈现出不断上升的趋势。
随着现代社会的发展和生活方式的改变，如晚婚晚育、长期压力过大、饮食结构不合理等因素的影响，乳腺癌的发病率逐渐增高。
乳腺癌的免疫治疗进展和临床应用
论文标题：乳腺癌的免疫治疗进展和临床应用摘要：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，传统的治疗手段包括手术、化疗和放疗等，然而，部分患者对传统治疗方法存在抵抗或耐药情况。
免疫治疗作为一种新的治疗手段，通过激活患者自身的免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散，近年来受到越来越多的关注。
本文将系统综述乳腺癌的免疫治疗进展和临床应用，包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等方面的最新研究成果和临床实践，为临床医生和患者提供更深入的了解和指导。
1. 引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，传统治疗方法如手术、化疗和放疗等在一定程度上可以控制疾病，但存在一定的局限性。
因此，寻找新的治疗策略显得尤为重要。
2. 免疫治疗的基本原理免疫治疗利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，主要包括激活T细胞、调节免疫细胞活性、抑制免疫抑制因子等。
3. 免疫治疗进展 3.1 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂的应用已在乳腺癌治疗中取得一定的进展，改善了患者的生存期和生存质量。
3.2 CAR-T细胞疗法：通过改造T细胞，使其能够识别和攻击乳腺癌细胞，已成为乳腺癌免疫治疗的新方向。
4. 免疫治疗的临床应用 4.1 一线治疗：免疫检查点抑制剂已被纳入乳腺癌的一线治疗方案，提高了治疗的有效率和生存率。
4.2 转移乳腺癌的治疗：免疫治疗在转移乳腺癌的治疗中也显示出了潜在的优势，为晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
5. 免疫治疗的挑战与展望 5.1 治疗耐受性：部分患者对免疫治疗存在耐受性或耐药性，需要进一步研究找出解决方案。
5.2 个体化治疗：未来免疫治疗的发展方向是实现个体化治疗，根据患者的疾病特点和基因组学信息制定个性化的治疗方案。
6. 结论乳腺癌的免疫治疗作为一种新的治疗手段，正在逐步走向临床应用。
免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等已经取得了一定的临床效果，为乳腺癌患者带来了新的治疗希望。
然而，免疫治疗仍面临着一些挑战，需要进一步的研究和探索。
乳腺癌治疗的新进展
乳腺癌治疗的新进展近年来，乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势，成为困扰女性健康的一大问题。
乳腺癌的治疗一直是医学领域的研究热点之一。
随着科技的不断进步和医疗技术的不断提高，乳腺癌的治疗也在不断地取得新的进展。
一、微波消融术的新应用微波消融术是一种消融肿瘤的新技术，近年来也被广泛应用在乳腺癌的治疗中。
相较于传统的手术治疗，微波消融术具有创伤小、恢复快、疼痛程度低等优点。
微波消融术通过将微波能量传导到人体内部，造成肿瘤细胞的不可逆性热损伤，使得癌细胞被杀死。
并且，该技术的治疗效果与传统手术方式相差不大。
目前，在选择乳腺癌治疗方式时，微波消融术已成为不少医生和患者的首选。
二、免疫治疗的新突破免疫治疗，是指通过改变患者免疫系统的功能，使其自身抵御恶性肿瘤的治疗方法。
相比较于传统的放化疗，免疫治疗有着比较明显的优势——减少不必要的创伤。
近年来，乳腺癌的免疫治疗也取得了很大的进展。
在乳腺癌免疫治疗中，一项名为PD-L1的抗体治疗已经被广泛使用。
这种抗体能够通过控制肿瘤细胞体内的PD-L1蛋白，提高癌细胞的免疫逃逸能力。
目前，该抗体的效果已经得到了很好的验证，对于患有乳腺癌的患者来说，PD-L1治疗是一项很好的选择。
三、细胞切片技术的创新传统的病理诊断，通常需要采集病变部位的组织样本。
但是这种方式有时存在诸多痛苦和创伤，同时样本数量不够、诊断精度并不高等问题。
而细胞切片技术的出现，则解决了这一问题。
目前，细胞切片技术已经被广泛用于乳腺癌的诊断和治疗中。
细胞切片技术通过收集肿瘤细胞的代表性细胞切片，并在其上进行必要的诊断和药物试验。
这使得医生们能够对肿瘤的性质、处理其特性、治疗策略等信息作出更为科学的指导和决策。
相比较于传统的病理学方法，细胞切片技术减少了不少的病人伤痛，同时也提高了诊断准确性和治疗效果。
四、激光治疗的创新应用激光治疗作为一种新型的治疗方式，也逐渐被应用于乳腺癌的治疗中。
激光治疗的过程，相对于传统的手术方式，更为安全、简便、快捷。
乳腺癌的免疫治疗研究进展
乳腺癌的免疫治疗研究进展引言:乳腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，对女性来说是一个巨大的威胁。
尽管传统的化疗和放疗等治疗方法在乳腺癌治疗中取得了显著的进展，但新的免疫治疗策略已经成为战胜这种癌症的希望。
免疫治疗利用激活或增强机体免疫系统的方法来对抗肿瘤，已经在其他类型的癌症中取得了显著的成功。
本文将就乳腺癌的免疫治疗研究进展进行论述。
一、什么是免疫治疗？免疫治疗是一种新兴的治疗方法，通过激活或增强机体免疫系统来杀灭肿瘤细胞。
它可以通过多种方式实现，其中包括使用免疫检查点抑制剂、肿瘤病毒治疗以及细胞免疫治疗等。
1. 免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是最为常见的免疫治疗方法之一，它通过抑制免疫系统中的负调节信号来增强T细胞的抗肿瘤活性。
PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂是目前最常用的免疫检查点抑制剂。
这些药物已经获得了肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等多种肿瘤类型的批准，对乳腺癌的治疗也展现出潜力。
2. 肿瘤病毒治疗肿瘤病毒治疗是一种利用经过改造的病毒来攻击肿瘤细胞的治疗方法。
这些病毒可以选择性地感染和杀死癌细胞，而对正常细胞的损害相对较小。
针对乳腺癌的肿瘤病毒治疗正在研究中，尚未获得大规模应用的批准。
3. 细胞免疫治疗细胞免疫治疗是一种将患者体内的免疫细胞进行抽取、培养和改造后再注入患者体内以对抗肿瘤的治疗方法。
CAR-T细胞疗法是细胞免疫治疗的一种重要手段，它通过将患者的T细胞改造成能够识别和杀灭癌细胞的CAR-T细胞，从而实现治疗效果。
乳腺癌的细胞免疫治疗仍处于早期研究阶段，但已经显示出一定的潜力。
二、乳腺癌的免疫治疗研究现状乳腺癌的免疫治疗研究已经取得了一些进展，但相比于其他类型的癌症，乳腺癌的免疫治疗研究相对滞后。
目前，乳腺癌的免疫治疗主要集中在免疫检查点抑制剂和细胞免疫治疗两个方向。
1. 免疫检查点抑制剂在乳腺癌治疗中的应用免疫检查点抑制剂已经在许多肿瘤类型中取得了重大突破，对于乳腺癌的治疗也显示出了一定的潜力。
乳腺癌的免疫治疗新进展
乳腺癌的免疫治疗新进展乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率逐渐增加，给女性健康带来了巨大的威胁。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗、化疗等，虽然在提高患者生存率方面取得了一定的成果，但同时也带来了很多副作用和并发症。
随着免疫治疗技术的不断发展，对乳腺癌的治疗也出现了一些新的进展。
免疫治疗是指通过调节和增强机体免疫系统的功能，使其发挥抗肿瘤作用，达到治疗肿瘤的目的。
近年来，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等免疫治疗技术得到了广泛的关注和应用。
免疫检查点抑制剂是目前乳腺癌免疫治疗的一个热点研究方向。
该类药物通过抑制肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白，使免疫细胞能够重新识别和杀灭肿瘤细胞。
PD-1和PD-L1抑制剂是其中最为常用的药物。
临床研究表明，PD-L1阳性的乳腺癌患者对免疫检查点抑制剂有较好的疗效。
这类药物不仅能够提高患者的生存率，还能够减轻手术和化疗的副作用，改善患者的生活质量。
CAR-T细胞疗法是一种基因工程技术，通过改造患者自身的T细胞，使其具备识别和杀灭肿瘤细胞的能力。
CAR-T细胞疗法在治疗其他恶性肿瘤中已经取得了很大的成功，如在治疗淋巴瘤方面取得了较好的疗效。
最近的研究表明，CAR-T细胞疗法在乳腺癌的治疗中也显示出了一定的潜力。
通过将CAR-T细胞直接注入患者体内，可以针对肿瘤细胞进行特异性攻击和杀灭，达到治疗的目的。
此外，疫苗疗法也是一种新兴的乳腺癌免疫治疗方法。
疫苗疗法通过注射肿瘤抗原或抗原肽片段，来刺激机体产生特异性免疫反应，从而达到识别和杀灭肿瘤细胞的目的。
近年来，不少乳腺癌疫苗疗法进入了临床试验阶段，初步结果显示疫苗疗法能够提高患者的生存率和预后。
总的来说，乳腺癌的免疫治疗在新技术的推动下取得了一些进展，给患者带来了新的希望。
然而，目前的免疫治疗技术还存在一些问题，如治疗效果的不稳定性、副作用的出现等，需要进一步的研究和改进。
相信随着科学技术的不断进步，乳腺癌的免疫治疗将会取得更加显著的效果，为患者带来更好的生活质量和预后。
乳腺癌的新药研发进展
乳腺癌的新药研发进展乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康。
随着科技的发展，越来越多的新药被研发出来，为乳腺癌患者带来了新的希望。
本文将介绍乳腺癌新药的研发进展，包括靶向治疗药物、免疫治疗药物和基因治疗药物等方面的内容。
一、靶向治疗药物靶向治疗药物是指通过作用于肿瘤特定的分子靶标，阻断癌细胞的生长和扩散。
在乳腺癌的研发中，已经有一些靶向治疗药物获得了临床应用。
其中，最为常见的是赫赛汀（Herceptin）。
赫赛汀是乳腺癌HER2位点突变的患者的首选药物。
它通过抑制HER2受体，阻断癌细胞的增殖和扩散，从而达到治疗的效果。
近年来，赫赛汀的研发也取得了一些新的进展。
例如，研究人员正在尝试将赫赛汀与其他化疗药物联合应用，以提高疗效，并减少药物对患者的毒副作用。
除赫赛汀外，还有一些新的靶向治疗药物正在研发中。
例如，CDK4/6抑制剂在乳腺癌的治疗中显示出了很大的潜力。
这类药物通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）的活性，阻断癌细胞的增殖，从而发挥治疗作用。
目前，CDK4/6抑制剂已经进入了临床试验阶段，初步结果显示其在乳腺癌治疗中的疗效良好。
二、免疫治疗药物免疫治疗药物通过激活患者自身免疫系统，增强对癌细胞的识别和杀伤能力。
在乳腺癌治疗中，免疫治疗药物也在逐渐应用。
PD-1抑制剂是乳腺癌免疫治疗领域的重要进展之一。
该药物可阻断癌细胞通过与PD-1受体结合来逃避免疫系统攻击的机制，从而增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用。
临床试验结果显示，PD-1抑制剂在一些乳腺癌患者中具有显著的疗效，并且毒副作用相对较小。
此外，CAR-T细胞疗法也在乳腺癌治疗中展现出了巨大的潜力。
这种治疗方法通过提取患者自身的T细胞，经过基因修饰后再注入患者体内，使T细胞具有更强的杀伤癌细胞能力。
研究显示，CAR-T细胞疗法在治疗难治性乳腺癌中取得了一定的效果，并带来了长期的生存率提高。
三、基因治疗药物基因治疗药物是指通过干预癌细胞的基因表达、修饰或修复，来恢复正常细胞功能，抑制或杀死癌细胞。
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㊃综述㊃乳腺癌免疫治疗的研究进展薛静 王浩DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2018.01.009基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(81602713)作者单位:750004银川,宁夏医科大学基础医学院病原生物学与医学免疫学系 【摘要】 免疫治疗是继手术㊁放射治疗㊁化疗㊁内分泌治疗等之后的乳腺癌重要治疗手段㊂近年来,随着免疫学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗取得了很大的进步,并日益受到临床医师的重视㊂笔者简述了针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗,如免疫检查点相关疫苗㊁特异性抗原疫苗㊁细胞疫苗㊁病毒载体疫苗和双特异性抗体疫苗等,同时,还介绍了近年来针对乳腺癌的预防性疫苗,这将有利于临床医师进一步了解乳腺癌免疫治疗的现状与进展㊂【关键词】 乳腺肿瘤; 免疫疗法; 疫苗【中图法分类号】 R737.9 【文献标志码】 A 乳腺癌是威胁女性生命健康的主要原因之一,当前发病率和病死率分别占女性恶性肿瘤的25%和15%[1]㊂随着免疫学与分子生物学的不断发展,免疫治疗成为了继传统放射治疗㊁化疗㊁手术等治疗之后的又一重要的乳腺癌治疗方法㊂笔者针对乳腺癌治疗相关靶点的治疗性疫苗和预防性疫苗的研究现状和进展作一综述㊂一㊁治疗性乳腺癌疫苗治疗性乳腺癌疫苗是一类通过消除患者体内免疫耐受,重建或增强免疫应答,起着治疗作用的新型疫苗㊂它是在使用常规手术㊁放射治疗㊁化疗以及新型生物治疗如单克隆抗体药物等的基础上,通过调动机体特异性抗肿瘤免疫,清除残存的零星癌细胞,防止肿瘤的复发,以便延长患者的生存期㊂笔者总结的相关治疗性乳腺癌疫苗临床试验见表1[2⁃29]㊂(一)免疫检查点相关疫苗在肿瘤微环境中,肿瘤抗原激活T 淋巴细胞的过程受多个受体㊁配体的相互作用,因此,这些受体或配体在肿瘤的发生㊁发展中扮演着重要的角色㊂目前,乳腺癌的研究主要针对的是淋巴细胞激活基因⁃3(lymphocyte activation gene⁃3,LAG⁃3)㊁细胞毒T 淋巴细胞相关抗原⁃4(cytotoxic T⁃lymphocyte antigen⁃4,CTLA⁃4)和程序性死亡受体⁃1(programmed cell death⁃1,PD⁃1)等相关免疫靶点㊂G⁃3LAG⁃3是免疫球蛋白超家族成员之一,其分子质量为70000,位于12号染色体上[30]㊂它主要表达于活化的NK 细胞㊁T 淋巴细胞和树突状细胞(dendritic cell,DC)的表面,能够抑制T 细胞的增殖和活化,并在调节性T 细胞(regulatory T cells,Tregs)发挥抑制作用的过程中起着重要的作用[28]㊂重组可溶性LAG⁃3免疫球蛋白融合蛋白(recombinantsoluble LAG⁃3immunoglobulin fusion protein,IMP321)与主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)⁃Ⅱ分子有很高的亲和力,能够引起抗原提呈细胞(antigen⁃presenting cells,APC)和记忆性T 细胞活化㊂已有研究在30例转移性乳腺癌患者中评估了IMP321的疗效,患者接受每2周1次IMP321,每周1次80mg/m 2紫杉醇皮下注射,连续治疗6个疗程㊂结果表明:患者6个月无进展生存(progression⁃free survival,PFS)率达90%,并且,APC 数量㊁自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加,且未见与IMP321相关的不良反应[2]㊂而之前已有实验证明,抗LAG⁃3联合抗PD⁃1治疗具有协同效应,并且能够防止T 细胞耗竭和无能[31]㊂2.CTLA⁃4CTLA⁃4是一种免疫检查点受体,它既能在活化的CD8+效应T 细胞中表达,也能在肿瘤细胞中表达㊂并且,其能与T 细胞共刺激受体CD28竞争结合其配体CD80或CD86,抑制T 淋巴细胞活化,进而阻断CTLA⁃4,消除免疫系统对自身组织的外周免疫耐受和解除对T 淋巴细胞活化的抑制,从而发挥抗肿瘤活性[32]㊂目前,临床上有2种用于抑制CTLA⁃4的单克隆抗体㊂一种是ipilimumab,多项多中心3期临床试验已经证明其能延长患者存活时间,故美国FDA 已批准ipilimumab 用于未经治疗和难治性转移性黑色素瘤患者[33⁃34],而另外一种单克隆抗体tremelimumab 已经用于多种肿瘤的临床试验中[35]㊂研究者在26例转移性激素敏感型乳腺癌中评估了tremelimumab 的临床疗效㊂这些患者每28d或90d,接受3~10mg /kg 的tremelimumab 治疗,同时每天给予25mg 依西美坦治疗,其主要不良反应为腹泻(46%)㊁瘙痒(42%)㊁便秘(23%)和疲劳(23%)㊂其中5例患者中,有4例出现剂量限制性毒性腹泻,还有1例患者出现短暂性转氨酶升高,并且,患者接受tremelimumab 联合依西美坦治疗,每90d 的最大耐受量(maximum tolerated dose,MTD)为6mg /kg㊂在接受MTD 治疗的13例患者中,无一例出现3㊁4级治疗相关性腹泻,其最佳客观反应率(objective response表1摇治疗性乳腺癌疫苗的临床试验疫苗及联合药物乳腺癌类型例数临床试验生物标志物或效应临床疗效参考文献免疫检查点相关疫苗及联合用药 IMP321+紫杉醇转移性乳腺癌301期/2期APC㊁自然杀伤细胞与CD8+效应T 细胞的比例呈持续性增加PFS 率:90%[2] tremelimumab+依西美坦转移性激素敏感型乳腺癌261期外周血中ICOS +T 细胞/FoxP3+调节性T 细胞的比率显著增加ORR:42%[3] ipilimumab㊁冷冻消融或两者联合治疗浸润性乳腺癌191期外周血中Th1㊁激活的ICOS +T 细胞及CD4+T㊁CD8+T 细胞升高NR[4] pembrolizumab PD⁃L1阳性晚期三阴性乳腺癌321b 期NR6个月PFS 率:23.3%[5] MPDL3280A PD⁃L1阳性或PD⁃L1阴性乳腺癌541a 期CD8+T 细胞增殖和IL⁃18水平增加ORR:19%,其中2例CR,2例PR [6] atezolizumab转移性三阴性乳腺癌1151期TIL 和CD8+T 细胞水平增加提高生存率[7]特异性抗原疫苗及联合用药 HER⁃2肽+GM⁃CSF 佐剂Ⅲ㊁Ⅵ期HER⁃2阳性乳腺癌,卵巢癌和肺癌641期HER⁃2特异性DTH㊁T 细胞㊁Ab NR [8⁃12] HER⁃2ICD 蛋白+GM⁃CSF 佐剂Ⅱ~Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌和卵巢癌291期HER⁃2特异性Ab 和T 细胞NR [13] HER⁃2肽+GM⁃CSF 佐剂和曲妥珠单克隆抗体Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌221期/2期HER⁃2特异性T 细胞,血浆TGF⁃β减少NR [14] HER⁃2蛋白+AS15佐剂和拉帕替尼Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌121期HER⁃2特异性Ab 和T 细胞免疫应答NR [15] HER⁃2肽+GM⁃CSF 佐剂Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌和卵巢癌141期HER⁃2特异性DTH,能分泌IFN⁃γ和溶解肿瘤细胞的CD8+T 细胞NR [16] GP2+GM⁃CSF +曲妥珠单克隆抗体HER⁃2阳性乳腺癌17Ib 期IFN⁃γ分泌增加NR [17] STn⁃KLH +CY 和KLH +CY 相对照Ⅳ期乳腺癌10283期新特异性疫苗Ab 无差异[18] MUC1Ⅱ期乳腺癌313期NR对OS 有益[19⁃20] 肿瘤相关糖抗原Lewis Y 与神经节苷脂GD2Ⅳ期乳腺癌61期提高特异性抗体水平潜在临床应用价值[21] 生存素肽±IFN 晚期/复发乳腺癌141期生存素特异性T 细胞SD 率:14%[21] 乳球蛋白cDNAⅣ期乳腺癌141期乳球蛋白特异性T 细胞可能获益[22]乳腺癌细胞疫苗及联合用药 HER⁃2⁃DC (lapuleucel⁃T)Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌181期HER⁃2特异性T 细胞增殖SD 率:16.7%[23] p53⁃DCⅣ期乳腺癌262期p53特异性T 细胞:38%,Ab:42%SD 率:42%[24] 异源性分泌型GM⁃CSF 乳腺肿瘤细胞+低剂量CY 和DOX Ⅳ期乳腺癌281期HER⁃2特异DTH 和Ab;最佳化疗剂量CY 为200mg /m 2,DOX 为35mg /m 2NR[25] 异源性分泌型GM⁃CSF 乳腺肿瘤细胞+低剂量CY 和曲妥珠单克隆抗体Ⅳ期HER⁃2阳性乳腺癌201期HER⁃2特异DTH 和CD8+T 细胞,Tregs 和MDSCs 减少6个月CB 率:55%;PFS:7个月;OS:42个月[26] CY㊁噻替派㊁卡铂联合DC⁃CIK 转移性三阴性乳腺癌231期NRPR 率:13%,SD 率:56.6%[27]病毒载体疫苗及联合用药 PANVAC TM转移性乳腺癌121期特异性CD4+T 细胞应答,并产生高水平的CEA 特异性T 细胞SD 率:33%CR 率:8%[28]双特异性抗体及联合用药 连有活化T 细胞的抗HER⁃2/CD3双特异性抗体转移性乳腺癌231期诱导固有免疫应答SD 率:59.1%[29] 注:Ab 为抗体;APC 为抗原提呈细胞;CB 为临床受益;CEA 为癌胚抗原;CY 为环磷酰胺;CIK 为细胞因子诱导的杀伤细胞;CR 为完全缓解;DC 为树突状细胞;DOX 为多柔比星;DTH 为迟发型变态反应;GM⁃CSF 为粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子;HER⁃2为人表皮生长因子受体2;ICOS 为可诱导共刺激分子;ICD 为胞内结构域;IFN 为干扰素;IMP321为重组可溶性LAG⁃3免疫球蛋白融合蛋白;KLH 为钥孔血蓝蛋白;MDSCs 为髓源性抑制细胞;MUC1为黏蛋白1;NR 为未报道;ORR 为客观反应率;OS 为总生存;PFS 为无进展生存;PR 为部分缓解;PD⁃L1为程序性死亡受体⁃1;SD 为病情稳定;STn 为唾液酸Tn;TGF⁃β为转化生长因子⁃β;TIL 为肿瘤浸润淋巴细胞;Tregs 为调节性T 细胞rate,ORR)为42%(在26例患者中,有11例能够稳定病情12周或更长的时间)[3]㊂在大多数患者中,tremelimumab能够使外周血CD4+和CD8+T细胞水平增加,而CD4+和CD8+T 细胞能够诱导可诱导共刺激分子(inducible costimulator, ICOS)的产生,并且,ICOS是抑制CTLA⁃4的潜在生物标志物㊂在给予tremelimumab治疗的患者中,可以观察到外周血中ICOS+T淋巴细胞/FoxP3+调节性T细胞的比率显著增加[3]㊂而在另一项试验中,研究者对19例拟行乳腺切除的浸润性乳腺癌患者使用了ipilimumab,并对其疗效进行了评估,患者被分成3组,分别接受术前肿瘤冷冻消融㊁单剂量ipilimumab和ipilimumab联合肿瘤冷冻消融治疗,其结果表明,术前冷冻消融和应用ipilimumab是安全的㊁可耐受的[4]㊂3.PD⁃1/PD⁃L1(programmed cell death⁃ligand1,PD⁃L1) PD⁃1属于CD28家族成员,首次在2B4.11和LyD92个细胞系的程序性死亡过程中被发现,因此命名为程序性死亡受体1[36]㊂它广泛表达于活化的B细胞㊁T细胞㊁单核细胞和调节性T细胞等㊂PD⁃1与其配体(PD⁃L1和PD⁃L2)相互结合后能诱导T细胞失能,从而导致肿瘤免疫逃逸[32]㊂目前,PD⁃1抑制剂已经用于多种晚期恶性肿瘤,并已证明有持久的临床活性[37]㊂美国FDA已经批准2种PD⁃1拮抗剂pembrolizumab和nivolumab用于晚期黑色素瘤的治疗[38],并且其中nivolumab不仅对进展期黑色素瘤有效,还能延长转移性非小细胞肺癌患者的生命㊂现存的动物模型[39⁃41]和临床试验表明,PD⁃L/PD⁃L1也能用于乳腺癌的治疗㊂在一项研究中,研究者在32例PD⁃L1+晚期三阴性乳腺癌中对pembrolizumab的疗效进行了评估[5]㊂患者每2周静脉注射10mg/kg剂量的pembrolizumab,并且46.9%患者已经接受了至少3种优化化疗方案治疗,25%患者已经接受了5种或更多的化疗方案治疗㊂研究结果显示,在27例可评估的患者中ORR为18.5%,包括1例完全缓解(complete response, CR),4例部分缓解(partial response,PR)和7例病情稳定(stable disease,SD)的患者,患者6个月PFS率为23.3%,并且与治疗相关的不良反应一般可以控制㊂PD⁃L1是PD⁃1的2个配体中最具有特征性的,它不仅能在T细胞㊁B细胞㊁巨噬细胞和DC中表达,还能在肿瘤细胞中表达[32]㊂MPDL3280A是一种抗PD⁃L1单克隆抗体,研究者在临床1a期试验中对MPDL3280A的疗效进行了评估,结果表明:54例用于评估该药物安全性的PD⁃L1阳性或PD⁃L1阴性乳腺癌患者对该药物的耐受性很好,其ORR为19%,包括2例CR和2例PR;在试验过程中,63%患者出现了轻度不良反应,包括乏力㊁恶心㊁发热和厌食,而只有11%患者出现了3级治疗相关的不良反应,并且该药物能使CD8+T细胞增殖和IL⁃18水平增加[6]㊂2017年美国癌症研究协会年会发布了另一种抗PD⁃L1单克隆抗体atezolizumab㊂研究者在115例转移性三阴性乳腺癌患者中评估了单剂量atezolizumab的疗效,并且这些患者中大多数已接受过治疗㊂研究结果表明:10%的转移性三阴性乳腺癌患者产生了持久的免疫应答,并且,以atezolizumab作为一线治疗和那些之前接受过治疗的患者ORR分别为26%和7%,此试验证明了atezolizumab是安全的,能够提高转移性三阴性乳腺癌的生存率[7]㊂(二)特异性抗原疫苗1.HER⁃2疫苗HER⁃2是表皮生长因子受体家族的成员之一,其单体基本无活性,必须形成二聚体后才能产生活化信号㊂华盛顿大学肿瘤疫苗研究团队对HER⁃2阳性转移性乳腺癌患者进行了初步研究,他们测试了HER⁃2多肽或HER⁃2蛋白添加佐剂粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte⁃macrophage colony⁃stimulating factor,GM⁃CSF)疫苗的疗效[8⁃13,42]㊂实验结果表明,HER⁃2表位肽仅能引起短暂的CD8+T细胞应答[9],而HER⁃2多肽不仅可以激发CD4+和CD8+T细胞增殖,还可以诱发迟发型超敏反应(delayed⁃type hypersensitivity, DTH)和持久的CD8+T细胞免疫应答[10⁃12,42],并且还发现接种胞内结构域蛋白HER⁃2联合佐剂GM⁃CSF有着相似的作用㊂肿瘤疫苗研究团队对22例HER⁃2阳性转移性乳腺癌患者,在给予标准曲妥珠单克隆抗体治疗的基础上联合接种HER⁃2肽疫苗,结果表明,通过此疗法促进了HER⁃2特异性T淋巴细胞应答和抗原表位扩散,以及TGF⁃β的血浆水平下降[14]㊂在另一项试验中,研究团队对HER⁃2蛋白疫苗联合拉帕替尼的疗效进行了试验㊂这项试验主要在12例对曲妥珠单克隆抗体治疗无效的HER⁃2阳性转移性乳腺癌患者中进行㊂实验结果表明,所有患者均成功诱导出HER⁃2特异性抗体,而仅有8%的患者诱导出HER⁃2特异性T淋巴细胞[15]㊂目前,针对HER⁃2/neu蛋白的GP2㊁E75㊁AE373种疫苗已经被广泛试验,并且在乳腺癌的2期临床试验中证实了这些疫苗的疗效[43]㊂在最近的一项试验中,研究者在17例HER⁃2阳性乳腺患者中对GP2+GM⁃CSF联合曲妥珠单克隆抗体的疗效进行了评估,其结果显示:在治疗过程中患者IFN⁃γ分泌增加,未见剂量限制性或3~5级局部㊁全身不良反应,证实了GP2+GM⁃CSF疫苗是安全的,并且联合曲妥珠单克隆抗体治疗能增强免疫应答[17]㊂2.黏蛋白1(mucin1,MUC1)疫苗MUC1是由英国学者Swallow等[44]于1986年自尿中分离出来的,是一种高分子质量Ι型跨膜糖蛋白㊂目前针对MUC1和糖类抗原的乳腺癌疫苗也已经被广泛用于治疗转移性乳腺癌的临床试验中[45]㊂一项针对乳腺癌患者的研究表明,由MUC1表位肽和蛋白载体钥孔血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)组成的肿瘤疫苗能激发产生特异性MUC1抗体,但不能产生T细胞[46]㊂患者在接种疫苗之前被给予3d低剂量的环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)可提高疫苗的活性,能使抗体生成水平增高,且能提高其中位生存期[47]㊂然而,在一项3期临床试验中,KLH+CY共轭乙酰氨基半乳糖抗原与单用KLH+CY相比,结果却不能证明此观点[18]㊂而另一项研究分析了MUC1特异性抗原疫苗L⁃BLP25对乳腺癌的疗效,发现在表达MUC1的乳腺癌小鼠模型中,联合来曲唑治疗的L⁃BLP25疫苗能诱导抗原特异性免疫应答,明显提高小鼠的生存率[48]㊂在一项关于氧化型甘露聚糖MUC1融合蛋白(oxidized mannan⁃MUC1fusion protein,M⁃FP)的3期临床试验中,研究者进行了长达12~15年的随访,结果显示:对照组患者复发率为60%(15例患者中有9例出现复发),其复发的平均时间为65.8个月,而接受疫苗M⁃FP的患者复发率则为12.5%(16例患者中有2例复发),其复发的平均时间为118个月,并且,在随访过程中未见与M⁃FP相关的不良反应和自身免疫性疾病迹象[19]㊂还有研究表明,以聚乙二醇黄金纳米颗粒(gold nanoparticles,AuNP)为基础的疫苗能使嵌合肽固定;这种嵌合肽由起源于MUC1的糖肽序列和T细胞表位p30序列组成,该疫苗能够显著诱导小鼠MHC⁃II介导的免疫应答,而且,用AuNP治疗的小鼠血清能识别人乳腺癌MCF⁃7细胞[49]㊂3.针对端粒酶的疫苗端粒酶是由RNA和相关蛋白质组成的核糖核蛋白体复合物,它属于专一依赖RNA的逆转录酶㊂当其被激活时,能利用自身的RNA为模板合成端粒DNA,维持端粒的长度,从而使细胞永生化并发展成为肿瘤㊂端粒酶的活性决定于人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT),因而hTERT的过度表达与肿瘤的发生㊁发展有着重要的关系㊂在一项试验中,研究者在19例转移性乳腺癌中观察了在添加佐剂GM⁃CSF的情况下hTERT肽的疗效,结果显示,接种疫苗后产生了新的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor⁃infiltrating lymphocytes,TIL),并且诱导了hTERT特异性CD8+T细胞应答,表明hTERT肽有可能提高患者生存率[45]㊂4.针对生存素的疫苗生存素是1997年Ambrosini等[50]用效应细胞蛋白酶受体⁃1cDNA克隆出的细胞凋亡抑制蛋白家族的又一新成员㊂它是目前发现的最强的凋亡抑制因子[51⁃52]㊂研究表明,生存素在60种肿瘤细胞系中普遍高表达,并且肺癌和乳腺肿瘤细胞系表达最高[53]㊂在最近报道的一项试验中,研究者将携带有生存素抗原基因的重组腺相关病毒感染DC,然后观察DC激活的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)对乳腺癌细胞的杀伤作用㊂结果表明,经过此方法感染的DC可有效的激活特异性CTL杀伤乳腺肿瘤细胞[54]㊂5.针对其他的肿瘤抗原疫苗在乳腺癌细胞表面还存在着多种抗原表位,比如p53㊁乳球蛋白和其他糖类抗原,这些肿瘤靶向抗原很少被研究㊂(三)细胞疫苗细胞疫苗可直接或间接依赖DC提呈肿瘤抗原,激活肿瘤免疫㊂而lapuleucel⁃T就是一种细胞疫苗,它由自体来源的外周血中的单个核细胞构成,并且,还负载了HER⁃2和GM⁃CSF的聚合蛋白㊂在一项针对该细胞疫苗的研究中,研究者对18例HER⁃2阳性转移性乳腺癌患者进行了试验㊂研究结果显示:接种该疫苗能活化T淋巴细胞,促进其增殖和分泌IFN⁃γ,并且,其中1例患者部分缓解持续>6个月, 3例患者SD持续>12个月[23]㊂而另一项针对26例转移性乳腺癌患者的研究,对负载p53抗原的DC疫苗也进行了分析,发现其中38%患者出现新的特异性p53细胞应答,42%患者SD[24]㊂已有研究评估了异源性乳腺肿瘤细胞通过基因修饰分泌GM⁃CSF的疗效[55]㊂在疫苗接种部位,GM⁃CSF的旁分泌作用促进了大量DC聚集,并提呈乳腺肿瘤抗原,从而激活CD4+和CD8+T细胞[56]㊂有研究者按特定的时间顺序为28例转移性乳腺癌患者接种了该疫苗,同时给予一系例低剂量的CY或多柔比星㊂该研究结果显示,低剂量的CY可以选择性诱导调节性T细胞凋亡,从而增强疫苗免疫应答的活性[25]㊂而另一项研究对20例HER⁃2阳性转移性乳腺癌患者,按顺序给予小剂量CY或每周1次曲妥珠单克隆抗体,结果显示,35%患者发生DTH,并且,通过4个周期的治疗,患者免疫系统的多功能特异性HER⁃2CD8+T细胞水平增加[26]㊂有研究者对23例经蒽环类及紫杉类药物预处理的转移性三阴性乳腺癌患者进行了研究,以CY作初始化疗,随后全部患者给予CY㊁噻替派㊁卡铂化疗2个周期,并且,在化疗间期输注3次DC⁃细胞因子诱导的杀伤细胞,然后再口服CY维持治疗㊂研究结果显示:患者PR率为13%,SD率为56.6%,疾病进展率为30.4%,在治疗过程中最常见的严重不良反应为中性粒细胞减少症(100%)和贫血(69.7%),但未出现治疗相关死亡事件[27]㊂(四)病毒载体疫苗病毒载体疫苗可根据病毒的基因转导功能和免疫原性制备㊂它是将肿瘤抗原基因重组到病毒基因组中,然后筛选出能够表达肿瘤抗原基因的病毒,将其重组制成疫苗,因而病毒载体疫苗既能表达肿瘤抗原又能表达病毒抗原,从而激活CD4+㊁CD8+辅助性T细胞,产生特异性细胞和体液免疫应答㊂在一项关于病毒载体疫苗的研究中,研究者在12例转移性乳腺癌患者中评估了PANVAC疫苗(一种以痘病毒为基础的病毒载体疫苗)的疗效,该疫苗包含了MUC1㊁CEA和3个T细胞共刺激因子,试验结果表明,PANVAC能引起特异性CD4+T细胞应答,并产生高水平的CEA特异性T细胞,其中患者SD率为33%,CR率为8%,并且,只出现了与治疗相关的轻度不良反应[28]㊂(五)双特异性抗体双特异性抗体,又称双价抗体或双功能抗体,可以同时特异性结合2个不同的抗原,具有特异性和双功能性,因而在肿瘤免疫治疗中扮演着越来越重要的角色㊂2014年12月,美国FAD批准安进公司研发的治疗费城染色体阴性难治性或复发性B细胞急性淋巴细胞白血病的双特异性T细胞CD3结合CD19靶向抗体药物blinatumomab用于临床[57]㊂表2摇关于预防乳腺癌复发疫苗的临床试验疫苗乳腺癌类型样本量临床试验生物标志物临床疗效参考文献HER⁃2E75肽疫苗+GM⁃CSF佐剂辅助疗法后没有疾病征兆的早期HER⁃2阳性乳腺癌试验组:108例;对照组:79例1期/2期HER⁃2特异性记忆性T细胞;Tregs和TGF⁃β增加5年DFS率:87.7%[58]HER⁃2DC内接种DCIS27例1期HER⁃2特异性T细胞;50%外科手术残留的DCIS中HER⁃2表达低下手术后NED者占18.5%[59] 注:DC为树突状细胞;DICS为导管原位癌;DFS为无疾病生存;GM⁃CSF为粒细胞⁃巨噬细胞集落刺激因子;HER⁃2为人类表皮生长因子受体2;NED 为无疾病征象;TGF⁃β为转化生长因子⁃β;Tregs为调节性T细胞 ertumaxomab是一种靶向HER⁃2/CD3的双特异性抗体,目前已经进入乳腺癌的临床研究阶段㊂有研究者评价了抗HER⁃2/CD3双特异性抗体同时联合低剂量的IL⁃2和GM⁃CSF在23例转移性乳腺癌患者中的疗效,研究结果表明:59.1%患者SD,并且能诱导外周血单核细胞特异性抗⁃SK⁃BR⁃3和固有免疫应答,在整个过程中没有发现任何剂量限制性不良反应[29]㊂二㊁乳腺癌的预防性疫苗机体的免疫系统有一个独特而强大的特征,即能够通过免疫记忆预防疾病㊂如果能通过这种机制对乳腺癌患者接种疫苗,让机体自身形成抑制癌细胞生长的微环境,这样疫苗便有可能实现乳腺癌免疫预防的目的,其预防过程包括一级预防和二级预防㊂本综述涉及的乳腺癌预防性疫苗的临床试验如表2[58⁃59]㊂(一)一级预防乳腺癌的一级预防相对于二级预防更受学者们关注㊂乳腺癌的特征表明了一级预防的可实施性㊂首先,可以鉴别高风险乳腺癌个体;其次,应用他莫昔芬㊁雷洛昔芬和芳香酶抑制剂等激素药物已经能够预防部分乳腺癌;最后,乳腺癌的发生㊁发展是一个缓慢的过程,可以在发病的窗口期接种疫苗,建立主动免疫来预防疾病㊂最近一项研究对他莫昔芬在乳腺癌一级预防中的效果进行了评估,发现他莫昔芬能够降低罹患乳腺癌的风险[60]㊂这为乳腺癌预防性疫苗的成功研制提供了前进的动力㊂(二)二级预防二级预防又称为临床前期预防,是指在疾病的临床前期做好早期发现㊁早期诊断㊁早期治疗的 三早”预防措施㊂一项在乳腺DCIS患者中进行的研究发现,以HER⁃2为靶点的DC疫苗可以诱导大量的HER⁃2特异性T细胞产生,并且发现经手术治疗后的27例HER⁃2过表达的DCIS患者接种疫苗后,有5例(18.5%)患者疾病症状消失,22例术中残留病灶的患者接种疫苗后有11例(50%)HER⁃2表达转为阴性[59]㊂E75是一种人白细胞抗原A2/A3限制的HER⁃2/neu多肽[58]㊂当它联合GM⁃CSF时能充分诱导出抗HER⁃2免疫应答[61]㊂研究者对应用标准化治疗后无肿瘤且淋巴结阳性(一个剂量递增的研究)或淋巴结阴性(一个剂量优化的研究)的195例乳腺癌患者,进行了HER⁃2表位肽E75联合佐剂GM⁃CSF的疗效评估㊂然而,195例患者中只有187例患者得到了有效评估,其中108例患者接种了疫苗,79例未接种疫苗㊂研究结果显示:接种疫苗组和对照组5年DFS分别为89.7%和80.2%,而给予最佳剂量和小剂量的患者,其5年DFS分别为94.6%和87.1%,并且,该疫苗毒性低,能诱导抗原表位扩散,以及外周血调节性T细胞和TGF⁃β水平下降,记忆性T细胞增加[58]㊂三㊁结语随着免疫学与分子生物学的不断发展,乳腺癌的免疫治疗越来越受到学者们关注㊂但是,在乳腺癌的免疫治疗中,免疫系统在疾病的发生㊁发展过程中扮演着双重角色,它不但能够消灭疾病,亦能促进肿瘤的生长㊂虽然多项临床试验证明乳腺癌免疫治疗相关靶点及乳腺癌的疫苗可以调节机体的免疫系统从而改善患者的预后,但是,乳腺癌的免疫治疗仍存在着许多问题,乳腺癌与免疫系统之间的关系亟待学者们进一步研究与探索㊂参 考 文 献[1] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87⁃108.[2] Bridnone C,Gutierrez M,Mefti F,et al.First⁃line chemoimmunotherapyin metastatic breast carcinoma:combination of paclitaxel and IMP321 (LAG⁃3Ig)enhances immune responses and antitumor activity[J].J 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