免疫治疗新进展参考幻灯片
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免疫治疗最新进展ppt课件
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
主要终点：OS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
OS: 根据基线PD-L1表达量
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
次要终点：PFS
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Nivolumab安全性优于多西他赛, 与既往研究保持一致 CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多 西他赛的III期临床研究
Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109
Pembrolizumab:第二个获准进 入临床应用的PD-1抑制剂
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
Nivolumab improves PFS compared to Docetaxel in Advanced SquamousCell NSCLC
Nivolumab N Number of events Median PFS， Month（95% Cl） 1-year PFS（95% Cl） 135 105 3.5（2.1,4.0） 21（14-28） Docetaxel 137 122 2.8（2.1,3.5） 6（3-12） 0.62（0.47,0.81） 0.0004 Hazard ratio （95% Cl） P-value
Brahmer et al. N Engl J Med, 2015;373(2):123-135
PD-L1 expression was neither prognostic nor predictive of efficacy in patients with squamous-cell NSCLC
肺癌免疫治疗进展 ppt课件
Comparing CTLA-4 and PD-1
Biological function Expression on Major role
Ligands Mechanism of action
CTLA-4
▪ Inhibitory receptor
▪ T cells at the time of initial response to antigen (activated CD8+ T cells)
Tumor assessment Wks 7, 13, 19, 25
Ipi 10mg/kg Every 12 wks
Placebo Every 12 wks
Tumor assessment Every 12 wks
FollowUP
Every 12 wks For
survival
Exclusion Criteria:
▪ Regulates the early stage of T-cell activation
▪ B7.1 (CD80) ▪ B7.2 (CD86)
After ligand binding: ▪Binding with PI3K, phosphatases SHP-2 and PP2A ▪Blockade of lipid-raft expression ▪Blockade of microcluster formation
○ CTLA-4 attenuates the early activation of naive and memory T cells in the lymph nodes Agents targeting CTLA-4 include ipilimumab and tremelimumab
特异性免疫治疗进展 ppt课件
PPT课件
29
一 根据病人的大动脉搏动，血压（绝对值低于90/60mmHg或 低于基础血压30%）判断患者是否为过敏性休克。 1.判断意识，判断呼吸，判断颈动脉搏动，如出现异常立即启动急 救系统 2.立即呼救，召集本科医生（尤其是高年资医生）和护士，参加组 织抢救 3.必要时即使呼叫急诊科总值班，并立即联系急诊科总住院医师， 通知急诊抢救室，准备除颤器。 4.患者体位：平卧位，抬高下肢，意识丧失的患者头偏向一侧 5.急诊抢救室电话81126（同时通报是否需要插管或气管切开）， 麻醉科 81427，耳鼻喉科 83702 6.准备抢救病人的平车
1. SIT可使肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的炎症介质在引起系统性过
敏反应的阈值内多次少量释放而耗竭，因此开始治疗后短时间
内即可发挥保护效应。 2. SIT可促使变应原特异性Treg细胞和免疫抑制性细胞因子IL-10 和TGF-β的产生，诱导和维持外周免疫耐受。
PPT课件
6
特异性免疫治疗的机制
3.SIT诱导变应原特异性IgG4水平升高，IgG4通过直接竞争抗原的
接受脱敏治疗的鼻炎患者比起没有接受脱敏治 疗的发展成哮喘的机会减低45%。
PPT课件
3
目前研究对它的评价
免疫治疗可以预防新的过敏症发生。
接受脱敏治疗的单一过敏患者比起没有接受脱敏治疗的发展成 多种过敏的机会减低63%
脱敏治疗明显改善过敏症状并且具有长期疗效。
眼部症状 改善91%，鼻部症状 改善66%，肺部症状改善 86%， 持续疗效10年左右
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起始治疗方案是尽快达到维持剂量和保证最大安全性之间的折
中方案，应该根据患者的反应、季节或环境变应原暴露史等进 行调整。亦可选择集群或冲击免疫治疗法。
胃癌免疫治疗研究进展PPT课件
Fuchs CS, Doi T, Jang RW，et al.Safety and Efficacy of Pembrolizumab Mon. otherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and7
Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial.. JAMA Oncol. 2018 May 10;4(5)
➢ 胃癌患者中，PD-L1 阳性表达者较阴性表达者的术后生存时间短，提 示PD-L1 表达是影响患者预后的独立影响因素。而 PD-1 蛋白的表达 与患者术后生存期无显著相关。
➢ Thompson 等研究发现，肿瘤细胞的 PD-L1表达增多以及肿瘤或基质 中 CD8+T 淋巴细胞密度增大的胃癌患者有更差的总生存期( OS) 和无 进展生存期( PFS) 。
chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet, 2017, 390(10111):2461.
Nivolumab安全性
Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gast.ro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two p9revious
Pembrolizumab-KEYNOTE-059
Gastroesophageal Junction Cancer: Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial.. JAMA Oncol. 2018 May 10;4(5)
➢ 胃癌患者中，PD-L1 阳性表达者较阴性表达者的术后生存时间短，提 示PD-L1 表达是影响患者预后的独立影响因素。而 PD-1 蛋白的表达 与患者术后生存期无显著相关。
➢ Thompson 等研究发现，肿瘤细胞的 PD-L1表达增多以及肿瘤或基质 中 CD8+T 淋巴细胞密度增大的胃癌患者有更差的总生存期( OS) 和无 进展生存期( PFS) 。
chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet, 2017, 390(10111):2461.
Nivolumab安全性
Kang Y K, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gast.ro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two p9revious
Pembrolizumab-KEYNOTE-059
ASCO会后-肺癌免疫治疗进展幻灯片课件
- OS HR=0.77 ITT人群
- 中期数据随访小于10个月 • 用SP142的IHC在TC和IC上检测PD-L1 敏感性和特异性高，是atezolizumab治疗NSCLC 的预测分子标志 • atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 • 未来研发 - 一项atezolizumab二、三线治疗的随机III期研究正在进行中（OAK,NCT01846416）
- 1年生存率 42% v 24%
- OS 9.2 v 6.0月 • Nivolumab显著提高ORR （P=0.0083） 、PFS（P=0.0004） • Nivolumab疗效与PD-L1表达无关 • 安全性比多西他赛好 • 2015.3.4 FDA批准Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症
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抗PD-1/DP-L1免疫治疗——囊括所有肿瘤？
• PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（common denominator） — Suzanne L. Toplian • 多数肿瘤有效： - 黑瘤（17-40%） 肺癌（10-30%）肾癌（12-29%）膀胱癌（25%） 卵巢癌（6-23%）头颈
lungcancersymptomscale24主要终点25262728293031nivolumab是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的pd1抑制剂死亡风险下降41hr059p000025os92nivolumab显著提高orrp00083pfsp00004201534fda批准nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应症32333435二三线治疗晚期nsclc80103637383940414243poplarii随机研究表明生存期改善与pdl1表达有关oshr046tc3或ic3患者高pdl1表达oshr112tc0或ic0患者低pdl1表达与多西他赛比较无获益oshr077itt人群用sp142的ihc在tc和ic上检测pdl1敏感性和特异性高是atezolizumab治疗nsclc的预测分子标志ib期atezolizumab化疗orr67未经选择患者且耐受良好化疗联合atezolizumab多中心iii期临床研究4445keynote021chhort8011ibpembrolizumabipilimumabn18腺癌10鳞癌pembro2mgkgipili1mgkg无dlt17g34aes1crorr39扩展至32例46sclc47keynote0287502ibpembrolizumabsclc标准治疗失败pdl1阳性pembro10mgkgivq2w筛选157例pdl1阳性42例286入组20例ecogps01sd脑转移sclc19例necorr35pr7例sd1例pd正在进行研究
NSCLC免疫治疗进展ppt课件
Acknowledgement: Dr. Scott J. Antonia of H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute is the lead author for this study; Dr. Paz-Ares is presenting on his behalf
PACIFIC 研究是第一个在III期局部进展不可切除的患者人群中采用免疫检查点抑制剂治疗并进行疗效评 估的三期随机对照研究
cCRT, concurrent chemoradiation therapy; PFS, progression-free survival; NSCLC, non-small cell lung cancer; SOC, standard of care.
2017 ESMO 肺癌免疫治疗进展
.
主要内容
惊天海啸：PACIFIC研究 又现曙光：血液肿瘤突变负荷（bTMB）研究 王者依旧：Checkmate017和Checkmate057三年
随访分析
.
PACIFIC研究: DURVALUMAB对照安慰剂在III期局部进展期不可切除的非小
细胞肺同步放化疗后巩固治疗的一项双盲三期临床研究
5. Belderbos J, et al. Eur J Cancer 2007;43:114–21; 6. Clamon G, et al. J Clin Oncol 1999;17:4–11; 7. NCCN guidelines for NSCLC V4.2017. Available at: https:///professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Updated 18 January 2017 (accessed June 2017); 8. Vansteenkiste, J., et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):vi89-98; 9. Tsujino K, et al. J Thorac Oncol 2013;8:1181–9
PACIFIC 研究是第一个在III期局部进展不可切除的患者人群中采用免疫检查点抑制剂治疗并进行疗效评 估的三期随机对照研究
cCRT, concurrent chemoradiation therapy; PFS, progression-free survival; NSCLC, non-small cell lung cancer; SOC, standard of care.
2017 ESMO 肺癌免疫治疗进展
.
主要内容
惊天海啸：PACIFIC研究 又现曙光：血液肿瘤突变负荷（bTMB）研究 王者依旧：Checkmate017和Checkmate057三年
随访分析
.
PACIFIC研究: DURVALUMAB对照安慰剂在III期局部进展期不可切除的非小
细胞肺同步放化疗后巩固治疗的一项双盲三期临床研究
5. Belderbos J, et al. Eur J Cancer 2007;43:114–21; 6. Clamon G, et al. J Clin Oncol 1999;17:4–11; 7. NCCN guidelines for NSCLC V4.2017. Available at: https:///professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Updated 18 January 2017 (accessed June 2017); 8. Vansteenkiste, J., et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):vi89-98; 9. Tsujino K, et al. J Thorac Oncol 2013;8:1181–9
免疫治疗的进展 ppt课件
年份：
死亡人数：
1945
1984
1989
2001
2007
2011
24
17
41
6
0
ppt课件
Kannan JA, Epstein TG. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:381-388 17
波兰SCIT的药物经济学研究
• 79例花粉过敏者（17-59岁）接受SCIT治疗达3年 • 从社会角度观察使用SCIT治疗过敏性鼻炎及伴发的过敏性疾病之 前和之后的直接年费用（包括药物治疗和医生门诊的费用）
过敏性疾病患病率逐年增加，社会经济负担增高
％
成都市哮喘儿童约7万 1年直接经济损失高达 3.5亿元
％～29％，我国1990年儿童哮喘患病率 0.91％，2000年增长至1.5
ppt课件
李兰等，成都市城区儿童哮喘流行病学调查的社会卫生经济学分析。四川医学2011年9月第32卷(第9期)
4
SIT的疗效已被大量研究证实
疗程：3-5年，症状减轻或消失后1-2年停药
复发再次治疗：延长 维持治疗1年无效：停药
ppt课件
19
19
免疫治疗方案（阿罗格初始治疗）
常规方案 高敏方案
普通敏感患者治疗从1级的最低剂量开始， 高度敏感患者治疗从0级的最低剂量开始，剂 初始治疗最快需要4个月 ppt课件 量递增更加谨慎，初始治疗最快需要6个月 20
ppt课件
10
结论
• 国内外研究表明，SIT疗效优于药物治疗 • 药物经济学研究均证实SIT（无论SLIT还是SCIT）的成本高效益 • 目前有关SCIT和SLIT对比的药物经济学研究尚少，有待更多数据证实
肝癌免疫治疗研究进展PPT
LCP1和ADPGK预测模型
LCP1和ADPGK预测模型的发现
研究者通过全面筛查各类RNA和蛋 白质表达以及非沉默基因突变，最 终确定了LCP1和ADPGK的组合预测 模型。
LCP1和ADPGK预测模型的准确性
对28名接受免疫治疗患者进行验证 ，LCP1和ADPGK的组合预测irAE的 AUC值达到0.80。
随着生物学技术、人工智能大数 据技术的发展，未来将向多种分 子标志物组合、动态检测的方向 发展。
CAR-T细胞治疗效果
CAR-T细胞治疗肝癌的临床试验
全球首个靶向GPC3的CAR-T细胞治疗 肝癌的临床试验已取得初步结果，部 分受试者获得部分缓解。
CAR-T细胞治疗肝癌的疗效
根据全球首个临床试验报道，13例受 试者中2例获得部分缓解，3年、1年 、6个月生存率分别为10.5%、42.0%和 50.3%。
肝癌CAR-T疗效提升
Glypican-3（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，在肝癌中高表达， 而在正常肝组织中不表达或低表达。靶向GPC3 CAR-T细胞治疗肝癌的全球首 个临床试验报道，13例受试者中2例获得部分缓解（PR），3年、1年、6个月 生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%，中位总生存期为278天。
CAR-T细胞治疗肝癌的改进方向
未来可能通过联合治疗改善疗效，如 改善局部代谢、抑制炎症因子或免疫 抑制剂细胞、阻断免疫检查点等。
改善肿瘤微环境策略
01 02 03
联合治疗改善疗效
通过改善局部代谢、抑制炎症因子或免疫抑制剂细胞、阻断免疫检查点、 CAR-T细胞与抗肿瘤药物或免疫调节剂联合应用，改善肿瘤微环境。
感谢观看
多组学预测肝癌免疫治组学研究
变应原免疫治疗进展ppt课件
8/30/2019
10
Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol. 1998;102(4 Pt
2006
2011
8/30/2019
201 2
11
欧美AIT现状
8/30/2019
12
Burks AW, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(5):12
-Allergen immunotherapy: a practice parameter third update
• 单一变应原效果肯定
It is not know whether multi-allergen therapy results in better outcomes than
single-allergen therapy. Althrough some older studies suggest a benefit of multi-
Decreased numbers of tissue mast cells and eosinophils and release of their mediators in nasal mucosal biopsies of allergic rhinitis patients Decreased skin late-phase response in parallel to decreased lymphocyte and eosinophil infiltration
allergen immunotherapy, most trails showing the efficacy of immunotherapy
involve a signle allergen.
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抗肿瘤免疫作用 肿瘤清除
Korang2y0F2, 0et/2a/l2. 8Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.
肿瘤诱导的免疫抑制 肿瘤进展
8
目录
1 肿瘤免疫学理论动态 2 肿瘤免疫治疗方法新进展 3 ASCO 2015 肿瘤免疫治疗前沿报道
T细胞迁移至肿瘤 （细胞毒性T细胞）
T细胞动员和激活 （抗原呈递细胞 & T细胞）
淋巴结
血管
T细胞浸润肿瘤 （细胞毒性T细胞，内皮细胞）
肿瘤抗原呈递 （树突状细胞、抗原呈递细胞）
肿瘤
识别肿瘤细胞 （细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）
肿瘤细胞抗原释放
2020/2/28
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.
肿瘤免疫治疗进展
1
目录
1 肿瘤免疫学理论动态 2 肿瘤免疫治疗方法新进展 3 ASCO 2015 肿瘤免疫治疗前沿报道
2020/2/28
2
机体抗肿瘤免疫反应概况
? 免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤 CD8+ 细胞毒性 T细胞 （CTL）和CD4+ 辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。
2020/2/28
传统疗法
? 手术切除 ? 化疗 ? 放射治疗
靶向疗法
? 小分子靶向药 ? 肿瘤靶向单抗
免疫疗法
? 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞
发 展 趋 势
12
肿瘤免疫治疗： 2011年诺贝尔生理学或医学奖
2011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖
10
肿瘤免疫治疗：新兴治疗方式
肿瘤免疫治疗
? 能否有 新的治疗方式 ，在减少相关毒性 的 同时治疗 更大比例的患者 ，尤其是进展期
不能手术的患者？
2020/2/28
11
Seetharamu N. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2014;26(1):26-35.
肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点
细胞能量异常
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
逃避 免疫清除
抵抗 细胞死亡
无限复制
基因组不稳 定性和突变
持续 血管生成
2020/2/28
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
侵袭 & 转移
促肿瘤 炎症
2011年《Cell》杂 志上的一篇经典综 述，总结了肿瘤细 胞的十大基本特征。
腺苷, 代谢干扰， 细胞裂解
2020/2/28
7
Motz GT, Coukos G. Immunity. 2013;39(1):61-73.
免疫平衡影响肿瘤结局
? 肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括 Treg、肿瘤相关巨噬细胞（ TAM）、MDSC 和 各种细胞因子，例如 IL-6和TGF-β等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤 清除或是进展的结局。
T细胞迁移至肿瘤
淋巴结
血管
T细胞浸润肿瘤 Anti-VEGF
肿瘤抗原呈递 肿瘤疫苗 IFN-α GM-CSF Anti-CD40 TLR 拮抗剂
肿瘤细胞抗原释放 化疗、放疗、小分子靶向疗法
2020/2/28
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.
肿瘤
2020/2/28
6
Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53.
肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用
抑制T细胞 激活
杀死T细胞
肿瘤微环境（肿瘤细胞、成 纤维细胞、周细胞）产生的 血管生成或免疫抑制因子
抑制性 DC
识别肿瘤细胞 过继免疫细胞
杀伤肿瘤细胞 Anti-PD-L1/PD-1
15
肿瘤免疫治疗方式概况
过继细胞疗法 承载肿瘤抗原的DC
CIK 肿瘤浸润淋巴细胞
肿瘤疫苗 肿瘤相关抗原
免疫检查点阻断剂
抗肿瘤T细胞
单抗
非特异性免疫刺激剂
胸腺肽α 细胞因子 干扰素
肿瘤
2020/2/28
Matsueda S, Graham DY. World J Gastroenterol. 2014;20(7):1657-66.
受体和先天性 免疫激活方面
的发现
发现树突状 细胞及其在 获得性免疫
中的应用
2020/2/28
13
肿瘤免疫治疗： 2013年十大科学突破之首
肿瘤免疫治疗被Science 杂志评为2013年度科学突破
2020/2/28
14
肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点
T细胞动员和激活
Anti-CTLA4 Anti-CD137 Anti-OX40 Anti
传统肿瘤疗法的局限性
手术切除的方式常因为癌细胞
入侵蔓延到邻近组织或远端转移 而效果有限
化疗受限于对体内其他正常组
织的毒性
放疗辐射也同样会对正常组织
造成伤害
2020/2/28
Vinay DS, et al. Semin Cancer Biol. 2015.
传统疗法对身体有较
大负担，并且在发生 恶性转移后，无论是 何种方式都难以治愈
杀伤肿瘤细胞
3
肿瘤免疫循环受到正向 /负向调节
T细胞动员 和激活
T细胞迁移 至肿瘤
肿瘤免疫循环
肿瘤抗原 呈递
淋巴结
血管
肿瘤
T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞
肿瘤细胞 抗原释放
2020/2/28
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.
杀伤肿瘤细胞
4
逃避免疫清除是肿瘤的基本特征
单抗
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肿瘤疫苗
? 肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的 T细胞并诱导慢性活化的非保护性 CD8+T 细胞向健康 CD8+T 细胞转变，进而产生具有抗肿瘤效应的 CTL ，以及长寿记忆 性CD8+T 细胞，以便快速产生新的效应 T细胞，防止肿瘤复发。
DNA
多种形式的肿瘤疫苗
RNA
重组蛋白
抗肿瘤免疫反应
5
肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁
? 肿瘤可通过多种细胞 因子影响 HSCs 产生髓 源抑制细胞 MDSC ， MDSC可直接损伤 T和 NK细胞或诱导抑制免 疫应答的 Treg产生。
肿瘤
协同刺激 能力受损
造血干细胞 HSC
树突状细胞 DC
? 对树突状细胞协同刺 激功能的损害是另一 种肿瘤调节的免疫逃 逸机制。
类病毒颗粒
肽段 抗原呈递
病毒载体